A antinocicepção é descrita como redução na capacidade de perceber a dor, sendo importante componente para o organismo, quando este está envolvido em situações de emergência. Muitos neurotransmissores e seus receptores estão envolvidos nas diversas formas de analgesia, como por exemplo, monoaminas, acetilcolina e opióides endógenos. A analgesia pós-ictal é uma das muitas formas de antinocicepção em que o recrutamento de cada um desses neurotransmissores é descrito. Algumas evidências mostram o envolvimento de estruturas mesencefálicas em processos antinociceptivos (GEBHART & TOLEIKIS, 1978; COIMBRA e col., 1992; COIMBRA & BRANDÃO, 1997; CASTILHO e col., 1999) O colículo inferior é a estrutura mesencefálica responsável pela origem e expressão de crises audiogênicas (MCCOWN e col, 1987). Estruturas como a substância cinzenta periaquedutal, camadas profundas do colículo superior e núcleo central do colículo inferior, têm sido implicadas em processos convulsivos (DE PAULIS e col., 1990; CARDOSO e col., 1994, MCCOWN e col., 1984). Recentes relatos demonstraram que a estimulação dessas estruturas, em cujo substrato neural há neurônios positivos para beta-endorfina e leu-encefalina (EICHENBERGER e col., 2002; OSAKI e col., 2003) pode gerar processos antinociceptivos (CASTILHO e col., 1999; GEBHART & TOLEIKIS, 1978), seja de natureza opióide (NICHOLS e col., 1989), seja de natureza monoaminérgica (COIMBRA e col., 1992; COIMBRA & BRANDÃO, 1997). Neste trabalho, foi realizado o estudo periférico para investigar o envolvimento, mais especificamente, dos receptores opióides µ1 na analgesia que segue as crises convulsivas evocadas pela administração de um antagonista de canais de Cl- ligados ao GABA, como é o caso do pentilenotetrazol, administrado por via intraperitoneal, após o pré-tratamento com o bloqueador opióide específico, o naloxonazine, administrado em diferentes doses. Assim também, estudou-se a participação do colículo inferior nesse processo de inibição de dor, mensurado pelo teste de retirada de cauda. O pré-tratamento com naloxonazine, administrado por via intraperitoneal por tempo prolongado (24h), mas não agudamente (10 min), antagonizou a antinocicepção evocada por convulsões tônico-clônicas. Microinjeções de naloxonazine realizadas nos núcleos central, cortical externo e cortical dorsal do colículo inferior antagonizaram a analgesia induzida por crises convulsivas tônico-clônicas, efeito que segue uma curva dose-resposta, bem como, causaram a redução do tempo do processo convulsivo induzido pelo bloqueio ionóforo de canais de cloro ligados ao GABA. Em vista disso, podemos sugerir o envolvimento de receptores µ1-opióides e das redes neurais do colículo inferior na elaboração da analgesia pós-ictal, e na modulação de crises convulsivas tônico-clônicas. / The post-ictal analgesia is an impressive kind of antinociception, in wich the involvement of many neural systems has been demonstrated. The inferior colliculus is a brainstem structure responsible for the origin and elaboration of convulsive responses (MCCOWN e col, 1987) in the presence of audiogenic stimulus or during the treatment of supralimiar administration of GABAergic antagonists. Mesencephalic structures such as the periaqueductal gray matter, the deep layers of the superior colliculus and the central nucleus of the inferior colliculus have been implicated in convulsive processes (DE PAULIS e col., 1990; CARDOSO e col., 1994, MCCOWN e col., 1984). The stimulation of these areas, in whose neural substrates there are beta-endorphin- and leu-enkephalin-positive neurons (EICHENBERGER e col., 2002; OSAKI e col., 2003) evokes antinociceptive processes (CASTILHO e col., 1999; GEBHART & TOLEIKIS, 1978), of either opioid (NICHOLS e col., 1989) or monoaminergic COIMBRA e col., 1992; COIMBRA & BRANDÃO, 1997) nature. The aim of the present work is to investigate the involvement of the µ1-opioid receptor-mediated system in the post-ictal analgesia. The antinociceptive responses were recorded by the tail-flick test, after the pre-treatment with the specific opioid antagonist naloxonazine, administrated either by peripheral (intraperitoneally) or central (into the inferior colliculus neural network) way, in different doses. The peripheral lon-lasting (24h) but not acute (10 min) pre-treatment with naloxonazine antagonized the analgesia evoked by tonic-clonic convulsions. Microinjections of naloxonazine in the central, dorsal cortical and external cortical nuclei of inferior colliculus antagonized the analgesia induced by tonic-clonic reactions, whose effect followed a dose-response curve. Also, microinjections of naloxonazine into the inferior colliculus decrease the time of convulsions reactions. These findings suggest the involvement of µ1-opiate receptors and the neural networks of the inferior colliculus in this antinociceptive phenomenon, and, in addition, the involvement of these receptors in the modulation of tonic-clonic convulsive reactions has been suggested. In conclusion, the endogenous opioid peptides-mediated system of the neural networks of the inferior colliculus is clearly implicated in the elaboration of the post-ictal antinociception and in the modulation of tonic-clonic convulsions. In theses processes, µ1-opioid receptors of the central nucleus, as well as of the cortical dorsal and cortical external nuclei of the inferior colliculus are crucially involved.

A antinocicepção é descrita como redução na capacidade de perceber a dor, sendo importante componente para o organismo, quando este está envolvido em situações de emergência. Muitos neurotransmissores e seus receptores estão envolvidos nas diversas formas de analgesia, como por exemplo, monoaminas, acetilcolina e opióides endógenos. A analgesia pós-ictal é uma das muitas formas de antinocicepção em que o recrutamento de cada um desses neurotransmissores é descrito. Algumas evidências mostram o envolvimento de estruturas mesencefálicas em processos antinociceptivos (GEBHART & TOLEIKIS, 1978; COIMBRA e col., 1992; COIMBRA & BRANDÃO, 1997; CASTILHO e col., 1999) O colículo inferior é a estrutura mesencefálica responsável pela origem e expressão de crises audiogênicas (MCCOWN e col, 1987). Estruturas como a substância cinzenta periaquedutal, camadas profundas do colículo superior e núcleo central do colículo inferior, têm sido implicadas em processos convulsivos (DE PAULIS e col., 1990; CARDOSO e col., 1994, MCCOWN e col., 1984). Recentes relatos demonstraram que a estimulação dessas estruturas, em cujo substrato neural há neurônios positivos para beta-endorfina e leu-encefalina (EICHENBERGER e col., 2002; OSAKI e col., 2003) pode gerar processos antinociceptivos (CASTILHO e col., 1999; GEBHART & TOLEIKIS, 1978), seja de natureza opióide (NICHOLS e col., 1989), seja de natureza monoaminérgica (COIMBRA e col., 1992; COIMBRA & BRANDÃO, 1997). Neste trabalho, foi realizado o estudo periférico para investigar o envolvimento, mais especificamente, dos receptores opióides µ1 na analgesia que segue as crises convulsivas evocadas pela administração de um antagonista de canais de Cl- ligados ao GABA, como é o caso do pentilenotetrazol, administrado por via intraperitoneal, após o pré-tratamento com o bloqueador opióide específico, o naloxonazine, administrado em diferentes doses. Assim também, estudou-se a participação do colículo inferior nesse processo de inibição de dor, mensurado pelo teste de retirada de cauda. O pré-tratamento com naloxonazine, administrado por via intraperitoneal por tempo prolongado (24h), mas não agudamente (10 min), antagonizou a antinocicepção evocada por convulsões tônico-clônicas. Microinjeções de naloxonazine realizadas nos núcleos central, cortical externo e cortical dorsal do colículo inferior antagonizaram a analgesia induzida por crises convulsivas tônico-clônicas, efeito que segue uma curva dose-resposta, bem como, causaram a redução do tempo do processo convulsivo induzido pelo bloqueio ionóforo de canais de cloro ligados ao GABA. Em vista disso, podemos sugerir o envolvimento de receptores µ1-opióides e das redes neurais do colículo inferior na elaboração da analgesia pós-ictal, e na modulação de crises convulsivas tônico-clônicas. / The post-ictal analgesia is an impressive kind of antinociception, in wich the involvement of many neural systems has been demonstrated. The inferior colliculus is a brainstem structure responsible for the origin and elaboration of convulsive responses (MCCOWN e col, 1987) in the presence of audiogenic stimulus or during the treatment of supralimiar administration of GABAergic antagonists. Mesencephalic structures such as the periaqueductal gray matter, the deep layers of the superior colliculus and the central nucleus of the inferior colliculus have been implicated in convulsive processes (DE PAULIS e col., 1990; CARDOSO e col., 1994, MCCOWN e col., 1984). The stimulation of these areas, in whose neural substrates there are beta-endorphin- and leu-enkephalin-positive neurons (EICHENBERGER e col., 2002; OSAKI e col., 2003) evokes antinociceptive processes (CASTILHO e col., 1999; GEBHART & TOLEIKIS, 1978), of either opioid (NICHOLS e col., 1989) or monoaminergic COIMBRA e col., 1992; COIMBRA & BRANDÃO, 1997) nature. The aim of the present work is to investigate the involvement of the µ1-opioid receptor-mediated system in the post-ictal analgesia. The antinociceptive responses were recorded by the tail-flick test, after the pre-treatment with the specific opioid antagonist naloxonazine, administrated either by peripheral (intraperitoneally) or central (into the inferior colliculus neural network) way, in different doses. The peripheral lon-lasting (24h) but not acute (10 min) pre-treatment with naloxonazine antagonized the analgesia evoked by tonic-clonic convulsions. Microinjections of naloxonazine in the central, dorsal cortical and external cortical nuclei of inferior colliculus antagonized the analgesia induced by tonic-clonic reactions, whose effect followed a dose-response curve. Also, microinjections of naloxonazine into the inferior colliculus decrease the time of convulsions reactions. These findings suggest the involvement of µ1-opiate receptors and the neural networks of the inferior colliculus in this antinociceptive phenomenon, and, in addition, the involvement of these receptors in the modulation of tonic-clonic convulsive reactions has been suggested. In conclusion, the endogenous opioid peptides-mediated system of the neural networks of the inferior colliculus is clearly implicated in the elaboration of the post-ictal antinociception and in the modulation of tonic-clonic convulsions. In theses processes, µ1-opioid receptors of the central nucleus, as well as of the cortical dorsal and cortical external nuclei of the inferior colliculus are crucially involved.

Tem sido estabelecido que microinjeções intraperitoneais (i.p) de Pentilenotetrazol, um antagonista não competitivo dos receptores GABAA, induzem crises convulsivas do tipo tônico-clônicas em animais de laboratório. Esse efeito convulsivante do PTZ ocorre devido ao bloqueio do fluxo de íons cloreto mediado pelo GABA. Adicionalmente, as crises convulsivas evocadas por PTZ em roedores são seguidas por antinocicepção. Tem sido sugerido que a estimulação elétrica do nervo vago pode reduzir as crises convulsivas e muitas das aferências do nervo vago ao núcleo do trato solitário (NTS) usam o glutamato como neurotransmissor. Há trabalhos mostrando que o NTS conectase ao núcleo reticular paragigantocelular (PGi), uma estrutura também responsável pela elaboração de pelo menos parte da antinocicepção pós-ictal, que o PGi projeta-se ao locus coeruleus, cuja estimulação também produz efeito anticonvulsivante e antinociceptivo.. Com intuito de investigar a participação do NTS nas crises convulsivas e na antinocicepção pós-ictal mediado por receptores glutamatérgicos locais do tipo NMDA e neurônios noradrenérgicos (NE) do LC, microinjeções de agonistas e antagonistas NMDA foram feitas no NTS, seguida da administração de PTZ por via i.p. Em adição foi investigado os efeitos da lesão neurotóxica do LC com administrações por via intratecal de DSP-4 , seguidas por microinjeções de NMDA no NTS sobre as crises convulsivas e antinocicepção pós-ictal induzidas por injeções de PTZ por via i.p. O bloqueio ionóforo de canais de cloreto ligado ao GABA causou crises convulsivas19 tônico-clônicas seguidas antinocicepção pós-ictal em todos os animais submetidos ao presente trabalho. Tanto as convulsões como a antinocicepção pós-ictal mostraram-se parcialmente dependentes da atividade de vias mediadas por aminoácidos excitatórios no núcleo do trato solitário, como da integridade do sistema noradrenérgico, pois o bloqueio de receptores de aminoácidos excitatórios do tipo NMDA no NTS e a administração intratecal de uma neurotoxina seletiva para neurônios noradrenérgicos alteraram a gravidade das crises tônico-clônicas e a intensidade da analgesia pós-ictal. Esses dados sugerem que o sistema glutamatérgico aferente ao NTS e tanto as vias noradrenérgicas ascendentes como descendentes do locus coeruleus são relevantes para o controle das atividades convulsivas e da antinocicepção pós-ictal. / Intraperitoneal injections of the non-competitive GABAA receptor antagonista pentylenetetrazole (PTZ) induce tonic-clonic seizures in laboratory animals. Tha convulsive effect of PTZ is due to GABA-mediated Cl- influx blockade. In addition, seizures caused by PTz in rodents are follwed by significant antinociception. The electrical stimulation of the vagus nerve is known to reduce seizures and several inputs from nervus vagus do the nucleus of the tractus solitarius (NTS) use glutamate as neurotransmitter. There are reports showing that the NTS is connected to the nucleus reticularis paragigantocellularis (PGi), a ventromedial medula oblongata structure also related to the elaboration of at least part of the post-ictal antinociception, and the PGi sends outputs to the locus coeruleus, whose stimulation also cause both anticonvulsant and antinociceptive effects. The goal of the present work was to investigate the involvement of the NTS in both seizures and post-ictal antinociception control mediated by NMDA receptors as well as the role played by noradrenergic neurons from locus coeruleus (LC). Either NMDA agonists or antagonists were microinjected in the NTS, followed by i.p. PTZ injections. In addition, it was investigated the effects of LC neurotoxic lesions with intrathecal injections of DSP-4, followed by NMDA receptor agonists microinjections in the NTS, on both tonic-clonic seizures and post-ictal antinociception elicited by peripheral administrations of PTZ. The ionophore blockade of GABA-mediated Cl- influx caused tonic-clonic seizures follwed by significant post21 ictal antinociception in all animals submitted to the present work. Both tonic-clonic seizures and the post-ictal antinociception were percially dependent of the neural activity of excitatory aminoacid-mediated neurotransmission in the NTS of seizing Wistar rats in addition to the integrity of noradrenergic system, since the NMDA receptors blockade in the NTS and the intra-thecal administration of DSP-4 . The neurotoxin selective to LC noradrenergic neurons modified the severity of tonic-clonic seizures and the intensity of post-ictal antinociception. These findings suggest that the glutamatergic inputs to the NTS, in addition to ascending and descending noradrenergic pathways from LC are critical to the control of both seizures and post-ictal antinociception.