Thesis advisor: Larry W. McLaughlin / Hydration in the minor groove of B-form DNA influences the stability and conformation of duplex DNA. An analogue nucleoside that attempts to mimic the N3-hydrated adenine was designed and synthesized. Obtaining the modified adenine was a significant synthetic effort. The attempted incorporation of the new analogue in a DNA strand yielded inconclusive results, and further tests are ongoing. The incorporation of the new modified purine in a DNA duplex may be useful for a better understanding of the hydration of B-form DNA. / Thesis (MS) — Boston College, 2012. / Submitted to: Boston College. Graduate School of Arts and Sciences. / Discipline: Chemistry.

Résumé Les tétraponérines 1 à 8 sont des alcaloïdes biosynthétisés à des fins défensives par la fourmi Tetraponera sp., originaire de Papouasie Nouvelle-Guinée. Ces alcaloïdes sont dotés de nombreuses propriétés biologiques : insecticides, cytotoxiques, neurotoxiques et antimicrobiennes. Récemment, le laboratoire de chimie organique s’est intéressé à l’étude de l’influence du squelette tricyclique de ces molécules sur leur activité biologique. A cet effet, la synthèse d’analogues « 666 » des tétraponérines (5-alkyldécahydro-2H,6H-dipyrido[1,2-a:1’,2’-c] pyrimidine) avait été entamée.22 Au cours de cette étude préliminaire, les intermédiaires [76] (squelette « 666 ») et [77] (squelette « iso 666 ») avaient été synthétisés avec des rendements moyens à faibles. Dans le cadre de notre thèse, nous avons mis au point des schémas de synthèse conduisant avec de meilleurs rendements aux dérivés [76] et [77]. Les paramètres de la réaction conduisant à [76] par condensation de la ∆1-pipéridéine, générée à partir du trimère de la ∆1-pipéridéine (a-tripipéridéine), avec le malonate de diéthyle ont été étudiés. Dans les meilleures conditions (pH 11.3, tampon aqueux, 17h, 20°C), le rendement en [76] obtenu est de 34% (précédemment 4%). Dans des solvants organiques, la formation du dérivé [76] n’a jamais été observée. Bien qu’amélioré ce rendement reste faible et une autre voie de synthèse a été envisagée. Cette nouvelle approche consiste en la condensation de la ∆1-pipéridéine avec la 2-(2,2diéthoxyéthyl)pipéridine qui peut être préparée à partir du 2-(2-pipéridyl)éthanol commercial. Le dérivé [112] est obtenu avec un rendement de 80% pour l’étape de condensation. Les dérivés alkylés [78] ont ensuite été synthétisés en traitant l’a-aminonitrile [112] par les bromures de propyl et dodécylmagnésium. Nous avons ensuite étudié le mécanisme de formation du composé [77] et nous avons pu mettre en évidence que la tétrahydroanabasine [121] était un intermédiaire clé dans la formation du dérivé [77] à partir d’a-tripipéridéine. Ceci nous a permis d’améliorer le rendement de la synthèse du composé [77] à partir d’a-tripipéridéine [120] en se mettant dans des conditions favorables à la formation de la tétrahydroanabasine. Le dérivé [77] est ainsi obtenu avec un rendement de 76%. Les dérivés alkylés [79] correspondants ont été ensuite synthétisés. Lors de la synthèse des analogues « 666 » des tétraponérines, le composé [93] avait été isolé au cours d’essais de condensation du malonate de diéthyle sur la ∆1-pipéridéine générée par décarboxylation oxydative de la lysine par la N-bromosuccinimide. La structure de ce composé avait été proposée sur base d’une partie de ses propriétés spectroscopiques.22 Dans le cadre de notre thèse nous avons montré que cette hypothèse de structure était incorrecte suite à une analyse complète et détaillée des spectres RMN 2D et d’une dégradation chimique. Une nouvelle hypothèse de structure ([159], squelette « 556 ») a été avancée. De plus nous avons pu mettre en évidence que la 3-bromo-1-pipéridéine [152] est un intermédiaire dans la formation de [159]. Sur cette base, nous avons mis au point un nouveau schéma de synthèse totale de [159] au départ du 5-amino-1-pentanol (rendement global 42%) qui confirme la nouvelle structure proposée. En vue de synthétiser les analogues alkylés « 556 » des tétraponérines, nous avons synthétisé la 2-acétonyl-3-bromo-1-carbométhoxypipéridine [201] et la 3-bromo-1-carbométhoxy-2-(2-oxo-1-dodécyl)pipéridine [208]. Après déprotection, réarrangement via un ion aziridinium et condensation avec la ∆1-pipéridéine, nous avons obtenu les dérivés acétonyle « 556 » [204] et 2-oxododécyle « 556 » [209]. Faute de temps, nous n’avons pas pu mettre au point la réduction de leurs fonctions cétones en méthylènes. Enfin, pour compléter les résultats des tests biologiques de notre étude structure-activité, nous avons synthétisé la cis- et trans-2-méthyl-6-n-pentylpipéridine (dérivés à courte chaîne des cis- et trans-solénopsines B) et la tétraponérine-5 (T-5). Les différents composés synthétisés au cours de ce travail ont été évalués pour leur activité cytotoxique sur une souche de cellules cancéreuses humaines du colon (HT.29).

No description available.

No description available.

No description available.

No description available.

No description available.

No description available.

No description available.

No description available.