Le but de cette thèse était d'étudier l'organisation anatomo-fonctionnelle du système sensorimoteur humain et la façon dont les mouvements volontaires sont produits et contrôlés. Avec le développement de l’imagerie cérébrale, des méthodes de corrélation anatomo-clinique et de stimulation électrique directe cérébrale, de nombreuses avancées scientifiques ont pu être réalisée. Ces trois approches complémentaires ont été utilisé dans cette thèse afin d’améliorer la compréhension de l’organisation sensorimotrice cérébrale. Dans la première étude (soumise à publication), nous avons montré que la chirurgie cérébrale éveillée utilisant la stimulation électrique directe est une procédure sûre et efficace chez les enfants afin de réduire le déficit neurologique postopératoire. L'approche améliore la précision de la détection des zones éloquentes, avec une bonne tolérance neuropsychologique et psychologique. Une évaluation psychologique et neuropsychologique est essentielle. Dans une deuxième série de deux études, nous avons montré que la partie dorso-postérieure dorsal du cortex pariétal (DPPr) est une structure clé dans l'organisation complexe du mouvement manuel fin chez l'homme à travers la mise en oeuvre d'une boucle sensori-parieto-motrice.La première étude (publiée, Current Biology 2018) montre que la stimulation électrique directe d’une region corticale focale dans la partie dorso-postérieure du cortex pariétal entraine l’inhibition de la production du mouvement manuel, c’est-à-dire bloque l'initiation et la réalisation de ce dernier, sans produire de contraction musculaire ni de sensation consciente de mouvement. Dans la seconde étude (en cours de soumission), nous avions pour objectif d'identifier précisément les bases anatomiques du circuit parietal inhibiteur précédemment décrit. Grâce à la tractographie de diffusion (DTI), nous avons réussi à isoler des projections ipsilatérales spécifiques reliant les sites d’inhibition du DPPr, retrouvés dans la première étude, avec la zones dévolues au contrôle distal fin dans les cortex primaires moteur (M1) et sensoriel (S1). Ces données montrent que la boucle pariétale inhibitrice est directe depuis S1 vers DPPr vers M1 (même s'il n'est pas possible d'exclure l'existence d'échanges bidirectionnels entre ces aires). Dans la dernière étude (en cours de soumission), nous nous sommes intéressé à une structure motrice fondamentale, qui supporte 50 % des invasions tumorales chez l'enfant : le cervelet. Il s'agissait de déterminer si les lésions précoces étaient oui ou non prédictives d'une récupération déficitaire à long terme après prise en compte des covariables les plus critiques. Nous avons mesuré la récupération fonctionnelle à long terme chez 3 groupes survivants de lésion de la fosse postérieure. Les 3 groupes étaient comparables en ce qui concerne leurs caractéristiques tumorales mais opérés à différents âges : jeune (≤ 7 ans), moyen (> 7 ans et ≤ 13 ans) et tardif (> 13 ans). La qualité de vie (échelles cliniques : Health-related Quality of Life -hrQol- et Performance Status -PS-), les performances motrices (ataxie -ICARS- et motricité fine -Pegboard-) et cognitif (quotient intellectuel -FSIQ-) furent mesurés. L'âge précoce lors de la chirurgie, une lésion des noyaux profonds cérébelleux et la nécessité d'une radiothérapie postopératoire révélèrent une influence significativement négative et indépendante sur la récupération à long terme des participants. Ces résultats confirment l'existence d'une période critique de développement au cours de laquelle la "machine à apprendre" cérébelleuse revêt une importance cruciale / The aim of the thesis was to investigate the mapping of the anatomofunctional organization of the human sensorimotor system and how volutional movements of human are produced and controlled. Neuroimaging and especially DTI, fine anatomo-functional observation in patient and direct electrical stimulation were considered. This multi-modal approach permitted to improve our understanding of sensorimotor organization in humans. In the first study, we showed that awake brain surgery with the use of direct electrical stimulation is a safe and efficient procedure in children in order to decrease post-operative neurological deficit. It improves the accuracy of detecting eloquent area, with a good tolerance from a neuropsychological and psychological aspect. Age-adapted neuropsychologic preparation may enable offering ABS even to younger children on an individual basis. In a second series of two studies, we showed that the dorso-posterior part of the parietal cortex is a key structure in the complex organization of movement in human with a S1-DPPr-M1 loop. In the first study, direct electrical stimulation of focal cortical site in the dorso-posterior part of the parietal cortex triggered inhibition of movement production and blocked ongoing movement without producing muscle contraction or conscious movement sensation. In the second study, we aimed to find a direct projection from the PRR, defined in the first study (Desmurget et al., 2018), to the primary motor cortex and the primary somatosensory cortex. Thanks to the DTI state-of-the-art tractography, we succeeded in finding such major ipsilateral streamlines projecting in the well-known hand knob region giving new insights of the white matter structures involved in the inhibition of volitional hand movements. These observations confirm clinical per-operative data showing that stimulating the counterpart of PRR in humans can disrupt hand movements ipsilaterally, irrespective of the hemisphere. Moreover, our results shed light on the implication of the PRR for the volitional hand sensorimotor operating behavior. In the last study, we investigate the impact of early cerebellar damage on long-term functional recovery in 3 groups of posterior fossa survivors, comparable with respect to their tumoural characteristics but operated at different ages: young (≤ 7 years), middle (> 7 years and ≤ 13 years) and old (> 13 years). Daily (Health-related Quality of Life -hrQol-, Performance Status -PS-), motor (International Cooperative Ataxia Rating Scale -ICARS-, Pegboard Purdue Test -PegBoard-) and cognitive (Full Scale Intelligence Quotient -FSIQ-) functioning were measured. Early age at surgery, lesion of deep cerebellar nuclei and post-operative radiotherapy had a significant, independent negative influence on long term recovery. These results support the existence of an early critical period of development during which the cerebellar "learning machine" is of critical importance

Para avaliar o benefício da utilização parenteral das vitaminas C e/ou E associadas ao quelante de cobre, tetratiomolibdato de amônio (TTM), na recuperação de ovinos com intoxicação cumulativa por cobre (ICC), foram analisados os parâmetros vitais; o metabolismo oxidativo, através das concentrações séricas de ácido úrico e malondialdeído, atividade sanguínea da glutationa reduzida, habilidade de redução férrica plasmática, atividade urinária de N-acetil-β-D-glucosamidase; peso vivo, hematócrito, concentração sérica de cobre, uréia, creatinina e as alterações anatomo-patológicas de 26 ovinos da raça Santa Inês, machos, com peso médio de 25 kg e distribuídos em quatro tratamentos: apenas com TTM, TTM + vitamina C (TTM+VC), TTM + vitamina E (TTM+VE) e TTM + vitaminas C e E (TTM+VCE). A associação das duas vitaminas aumentou o tempo de recuperação renal, porém reduziu a concentração sérica de cobre. A vitamina E mostrou efeito adverso ao esperado em relação à glutationa reduzida e ao malondialdeído séricos. Em algumas variáveis, como concentração sérica de creatinina e glutationa reduzida a utilização da vitamina C proporcionou tendência para melhores resultados em relação aos demais grupos, principalmente ao que possuíam vitamina E no tratamento, coincidentemente os animais deste grupo (TTM+VC) apresentaram a maior taxa de sobrevivência. Os estudos histopatológios e histoquímicos revelaram que a principal lesão hepática encontrada foi infiltrado inflamatório. Nos rins foram freqüentes o infiltrado inflamatório, glomérulonefrite e pigmentos. Constatou-se que, embora tenham ocorrido algumas variações pontuais entre os grupos, o tratamento com TTM associado às vitaminas C e/ou E não surtiu benefícios na recuperação física dos animais nem na redução do estresse oxidativo. / The efficiency of intra muscular vitamin C (VC) and/or E (VE) associated with the classical copper chelate tetrathiomolybdate (TTM) in cumulative copper poisoning treatment was evaluated. Twenty six Santa Inês male lambs weighting 25 kg were distributed in four treatment groups (TTM; TTM+VC; TTM+VE; TTM+VCE). The oxidative metabolism was analyzed through measurement of: serum concentrations of uric acid, malondialdehyde (MDA), blood reduced glutathione, ferric reducing ability of plasma and urinary activity of N-acetyl-β-D-glucosamidase. Live weight, hematocrit; copper, urea and creatinine serum concentrations and histopathological changes were determinated. Vitamins C and E association increased the time of renal recuperation, but reduced copper serum concentration. Serum MDA raised and blood reduced glutathione concentrations diminished in animals of TTM+VE group. Serum creatinine and blood reduced glutathione concentrations had tendency of better results in TTM+VC than TTM+VE and TTM+VCE. Survival index was greater in TTM+VC. Histopathology and histochemistry showed inflammatory infiltrate in liver as well as Glomerulonephritis, inflammatory infiltrate and pigments in the kidneys, in almost all animals. The association of TTM with vitamins C and/or E didnt reduce oxidative stress and had no positive effect on treatment.

L'objectif de ce travail de recherche est d'évaluer la capacité des spectroscopies optiques d'autofluorescence et de réflectance diffuse à caractériser les différents stades de la transformation néoplasique de la peau et ainsi d'aider au diagnostic des deux lésions de peau les plus létales : le mélanome malin et le carcinome épidermoïde. Dans l'étude portant sur le mélanome, un objet-test (« fantôme ») a été développé pour modéliser différentes épaisseurs de mélanome (indice de Breslow). La spectroscopie de réflectance diffuse résolue spatialement (grâce à l'utilisation de cinq fibres optiques réceptrices situées à cinq distances différentes de la fibre optique excitatrice) a montré sa capacité à discriminer (p<0,05) des indices de Breslow simulés grâce à des fantômes d'épaisseur variant par pas d'1 mm. D'autre part, des mesures de spectroscopie bimodale (combinant autofluorescence en multi-excitation et réflectance diffuse) ont été réalisées sur peau murine tout au long des sept mois de photocarcinogenèse. Des prélèvements cutanés ont permis d'établir trois classes histologiques (en plus de la classe saine du groupe contrôle) : hyperplasie compensatoire, hyperplasie atypique et dysplasie. Puis la précision diagnostique a été évaluée par analyse statistique multivariée. Nos principaux résultats montrent que la bimodalité associant autofluorescence (excitation à 410 nm) et réflectance diffuse permet une amélioration de la spécificité de 9 points de pourcentage comparées aux performances de chacune des modalités utilisée seule lors de la discrimination des trois types d'hyperplasie. Des études cliniques doivent maintenant confirmer l'intérêt de ces résultats.

Para avaliar o benefício da utilização parenteral das vitaminas C e/ou E associadas ao quelante de cobre, tetratiomolibdato de amônio (TTM), na recuperação de ovinos com intoxicação cumulativa por cobre (ICC), foram analisados os parâmetros vitais; o metabolismo oxidativo, através das concentrações séricas de ácido úrico e malondialdeído, atividade sanguínea da glutationa reduzida, habilidade de redução férrica plasmática, atividade urinária de N-acetil-&beta;-D-glucosamidase; peso vivo, hematócrito, concentração sérica de cobre, uréia, creatinina e as alterações anatomo-patológicas de 26 ovinos da raça Santa Inês, machos, com peso médio de 25 kg e distribuídos em quatro tratamentos: apenas com TTM, TTM + vitamina C (TTM+VC), TTM + vitamina E (TTM+VE) e TTM + vitaminas C e E (TTM+VCE). A associação das duas vitaminas aumentou o tempo de recuperação renal, porém reduziu a concentração sérica de cobre. A vitamina E mostrou efeito adverso ao esperado em relação à glutationa reduzida e ao malondialdeído séricos. Em algumas variáveis, como concentração sérica de creatinina e glutationa reduzida a utilização da vitamina C proporcionou tendência para melhores resultados em relação aos demais grupos, principalmente ao que possuíam vitamina E no tratamento, coincidentemente os animais deste grupo (TTM+VC) apresentaram a maior taxa de sobrevivência. Os estudos histopatológios e histoquímicos revelaram que a principal lesão hepática encontrada foi infiltrado inflamatório. Nos rins foram freqüentes o infiltrado inflamatório, glomérulonefrite e pigmentos. Constatou-se que, embora tenham ocorrido algumas variações pontuais entre os grupos, o tratamento com TTM associado às vitaminas C e/ou E não surtiu benefícios na recuperação física dos animais nem na redução do estresse oxidativo. / The efficiency of intra muscular vitamin C (VC) and/or E (VE) associated with the classical copper chelate tetrathiomolybdate (TTM) in cumulative copper poisoning treatment was evaluated. Twenty six Santa Inês male lambs weighting 25 kg were distributed in four treatment groups (TTM; TTM+VC; TTM+VE; TTM+VCE). The oxidative metabolism was analyzed through measurement of: serum concentrations of uric acid, malondialdehyde (MDA), blood reduced glutathione, ferric reducing ability of plasma and urinary activity of N-acetyl-&beta;-D-glucosamidase. Live weight, hematocrit; copper, urea and creatinine serum concentrations and histopathological changes were determinated. Vitamins C and E association increased the time of renal recuperation, but reduced copper serum concentration. Serum MDA raised and blood reduced glutathione concentrations diminished in animals of TTM+VE group. Serum creatinine and blood reduced glutathione concentrations had tendency of better results in TTM+VC than TTM+VE and TTM+VCE. Survival index was greater in TTM+VC. Histopathology and histochemistry showed inflammatory infiltrate in liver as well as Glomerulonephritis, inflammatory infiltrate and pigments in the kidneys, in almost all animals. The association of TTM with vitamins C and/or E didnt reduce oxidative stress and had no positive effect on treatment.

Contexte: La grande majorité des mutations délétères identifiées sur le gène BRCA1 sont des mutations « privées ». Cependant, certaines d’entre elles proviennent d’un ancêtre commun, à l’origine d’un effet fondateur. Ainsi, la mutation BRCA1-3600del11 (c.3481_3491del11, p.Glu1161Phefs*3) est localisée en France pour 82% des familles porteuses et 85% d’entre elles sont originaires du quart Nord-Est. En 2006, cette mutation représentait respectivement 51,5% et 42,0% de toutes les mutations du gène BRCA1 identifiées dans les familles lorraines et alsaciennes atteintes d’un cancer du sein et/ou de l’ovaire. En 2004, parmi les 27 cas-index ayant consulté en Alsace et présentant une mutation de BRCA1, 37% sont porteurs de cette mutation, tous issus de familles originaires des Vosges, suggérant l’existence d’un effet fondateur. L’identification d’un haplotype commun est venue confirmer l’existence de cette hypothèse. Une équipe alsacienne a mentionné dans deux publications en 2000 et 2004 sur la mise en évidence de la mutation 3600del11 que les caractéristiques des cancers associés à cette mutation, ne plaidaient pas en faveur d’une relation génotype-phénotype. Or, les caractéristiques anatomo-pathologiques des cancers associés à cette mutation n’ont pas été abordées par ces deux publications. Nous nous sommes alors posés la question de caractéristiques anatomo-pathologiques particulières des cancers du sein et des cancers de l’ovaire diagnostiqués chez les femmes porteuses de cette mutation dans notre région. Nous nous sommes également posés la question de l’existence d’un phénomène d’anticipation génétique dans ces familles. L’anticipation génétique est la survenue plus précoce d’une pathologie et/ou l’aggravation de ses signes cliniques lors de la transmission d’une mutation d’une génération à la suivante au sein d’une même famille. Très peu d’études ont cherché à mettre en évidence ce phénomène d’anticipation dans des cohortes issues de familles de syndrome sein-ovaire associées à une mutation de BRCA1 ou BRCA2. Les études publiées présentaient des biais de sélection du fait de l’inclusion de patients non testés dans leur analyse. Les études publiées sur des cohortes issues de familles présentant une mutation sur le gène BRCA1/2 suggéraient que le dépistage ciblé et l’excès de surveillance pourraient avoir une influence sur l’âge au diagnostic d’un cancer du sein chez les jeunes femmes incluses.Les améliorations majeures au niveau de la mammographie et du traitement du cancer du sein, de même que le programme de dépistage organisé pour les femmes de 50 ans et plus sont apparues en France, après 1980. A notre connaissance, à ce jour, aucune étude n’a été réalisée en France visant à identifier un phénomène d’anticipation génétique dans les familles associées à une mutation sur BRCA1ou BRCA2 et à analyser ce phénomène.Objectif: Notre premier objectif est de constituer une première cohorte lorraine de patientes porteuses de la mutation 3600del11 et d’analyser les caractéristiques anatomo-pathologiques des cancers du sein et de l’ovaire liés à cette mutation. Notre deuxième objectif rechercher l’existence d’une anticipation génétique dans des familles présentant la mutation fondatrice BRCA1-3600del11.Patientes: Quatre cent quatre patientes sont porteuses d’une mutation BRCA1 à l’Institut de Cancérologie de Lorraine (ICL) sur la période s’étendant de 1994 à 2012, parmi elles, nous avons identifié les patientes porteuses de la mutation BRCA1-3600del11. Nous avons identifié à l’Institut de Cancérologie de Lorraine, 38 paires mères-filles atteintes d’un cancer du sein ou de l’ovaire issues de 37 familles présentant le syndrome sein-ovaire associé à cette mutation dont 25 paires mères-filles atteintes d’un cancer du sein et 13 paires mères-filles atteintes d’un cancer de l’ovaire [...] / Introduction: Over 1000 alterations in the BRCA1 gene have been documented. Most of these are frameshifts and ~10% are missense mutations that generate stop codons leading to a truncated and therefore inactive BRCA1 protein. In the French population, prevalence of BRCA1 mutations has been reported in few studies; In a preliminary study of 14 breast and/or ovarian cancer families, a frequent BRCA1 mutation was detected in five unrelated families; the c.3481_3491del11 mutation (BIC: 3600del11), an 11 base-pair deletion in exon 11 leading to a premature stop codon at 1165. In a second study carried out in 2004 involving 27 index cases, the c.3481_3491del11 mutation accounted for 37%. The haplotype analysis of the families carrying the mutation c.3481_3491del11, all originating from Alsace-Lorraine (North-East of France), revealed the presence of a common allele, indicating a founder effect. Purpose: To an attempt to better define the clinical and pathologic characteristics of breast and ovarian cancer related with the 3600del11 BRCA1 mutation, we report our experience with breast and ovarian cancer patients carrying the 3600del11 mutation at the Lorraine Oncology Institute in France. The aim of the current analysis is also to evaluate any differences of breast or ovarian cancer age at diagnosis between mothers and daughters carrying the c.3481_3491del11 mutation in the BRCA1 gene.Patients: Within the population who were referred between 1994 and 2012 to our oncogenetic clinic at the Lorraine oncology institute and who underwent genetic testing for BRCA1 and BRCA2, we identified 404 women carrying a BRCA1 mutation. Interestingly, 45% (180 of 404) of women with detected BRCA1 mutation had the germline 3600del11 mutation. These women were members of 89 different families with breast and or ovarian cancer cases. A study cohort of 38 women carrying the c.3481_3491del11 mutation and affected by first breast or ovarian cancer who reported a first breast or ovarian cancer in their mother carrying the c.3481_3491del11 mutation, was identified in 37 different families including members with breast and/or ovarian cancer at the Oncology Institute of Lorraine. Twelve mothers underwent genetic testing. Twenty five pairs of the 38 mothers-daughters pairs with c.3481_3491del11 mutation were affected by breast cancer and 13 pairs by ovarian cancer.Methods: Clinical and genetic data were collected from medical files and family pedigrees. Analyses were conducted for each cancer type. We investigated an early breast cancer detection effect due to early screening programs and also an increased breast tumor aggression. Since major improvements in breast cancer clinical management and imaging techniques appeared after 1980, we compared the age at breast cancer diagnosis and the age at death in mothers and daughters before and after 1980, first, in the group of women including mothers and daughters taken together and then in mothers and daughters separately. Genetic data were retrieved from familial files and clinical and pathological data from medical files. Descriptive statistics for the study population were calculated using the SPSS software (version 20.0). Results: Ninety one patients (71, 7%) were affected by first breast cancer and 31 (24,4%) by ovarian cancer. Breast tumors were identified in 37.4% of cases aged <40 years. Estrogen receptor status and progesterone receptor status were reported to 67 patients. Hormonal receptors status was positive in 31.4% of breast tumors. A triple-negative subtype was found in 21 cases, which accounts for 65.6% of the 32 patients with 3600del11 mutation for whom HER2 status was available. Ovarian tumors of the serous type, which constitute about 71 percent of all epithelial ovarian carcinomas, predominate among patients with 3600del11 mutation. Eighty six per cent of carriers were diagnosed at advanced stages III/IV [...]

THEME: Kinesitherapy means effectiveness determination for ill with juvenile spinal column osteochondropathy. THE WORK CARRIED OUT: Ausra Aleksandroviene. THE WORK SUPERVISOR: ass. prof. Dr. P.Zachovajevas THE AIM OF THE WORK: to determine the most effective kinesitherapy means out of those which were applied PC Silainiai polyclinic kinesiotherapy consulting-room visiting patients ill with juvenile spinal column osteochondropathy. TASKS: 1. To determine kinesitherapy means impact on children's general balance. 2. To determine kinesitherapy means impact on children's flexibility. 3. To determine kinesitherapy means impact on the abdomen, back, waist muscles endurance power. 4. To determine kinesitherapy means impact on aerobic working capacity . SUMMARY: Many people have back pains. The reasons of these pains are different, they are caused by various diseases. One of the most met diagnosis of late - juvenile spinal column osteochondropathy which has several names - they are juvenile ciphosis or Schojerman - Mau disease. This disease has a property to become chronic, to cause various complications, lasts more than one year. Due to early diagnostics the first symptoms of the disease are found out though many have no complaints. The inveteracy of the disease has impact on human self-feeling, cause muscles and nerves pain, decrease working capacity. The spinal column injuries and diseases determination complexity is related to this that up till now practically there is no healthy... [to full text]