AS-Patienten leiden häufig unter schlechten Mundgesundheitsverhältnissen, die sich möglicherweise auch in einer beeinträchtigten mundgesundheitsbezogenen Lebensqualität (MLQ) widerspiegeln. In der aktuell verfügbaren Literatur werden Zusammenhänge bezüglich der MLQ bei Patienten mit AS und krankheitsrelevanten AS-Parametern bislang nicht beschrieben. Mögliche Interaktionen in diesem Kontext sind unklar. Zudem steht das subjektive Wohlbefinden zur Beurteilung eines Behandlungserfolges nicht immer in unmittelbarem Zusammenhang mit der Verbesserung des klinischen Krankheitsbildes der AS. Ziel dieser Studie war es, die MLQ bei Patienten mit AS und einer gesunden Kontrollgruppe zu eruieren. Zusätzlich sollten Assoziationen zwischen MLQ und dem Mundgesundheitszustand (dental/parodontal) sowie bedeutsamen AS-spezifischen Parametern bewertet werden. Zudem sollte die MLQ in Bezug auf den oralen Gesundheitszustand innerhalb der AS-Gruppe und innerhalb der gesunden Kontrollgruppe getrennt verglichen werden. In die Untersuchung wurden 50 diagnostizierte und therapierte AS-Patienten eingeschlossen. Das durchschnittliche Alter dieser Patienten lag bei 47,18 ± 15,67 Jahren. Von den 50 AS-Patienten waren 24 Studienteilnehmer weiblich. Entsprechend Alter und Geschlecht wurde eine Kontrollgruppe (K) aus 50 allgemein Gesunden zusammengestellt. Hier lag das durchschnittliche Alter bei 55,82 ± 10,56 Jahren; 27 der 50 Probanden waren weiblich. Die zahnärztliche Untersuchung umfasste einen zahnärztlichen Befund (DMF-T) sowie die Bewertung der parodontalen Situation. Zur Beurteilung des parodontalen Zustandes wurden die parodontale Sondierungstiefe (ST) und der klinische Attachmentverlust (AV) mit einer millimeterskalierten Parodontalsonde erhoben. Mithilfe von ST und/oder AV erfolgte die Einteilung der Parodontalerkrankung in gesund/milde, moderate oder schwere Parodontitis. Des Weiteren wurde zur Beurteilung der MLQ die deutsche Kurzform des Oral Health Impact Profiles (OHIP-G14) verwendet. Neben der statistischen Signifikanz wurde nach dem Prinzip des minimalen signifikanten Unterschieds auch die klinische Relevanz betrachtet. Alle statistischen Analysen, wie der t-Test, der Mann-Whitney-U-Test, der Chi-Quadrat-Test und der exakte Fisher-Test, wurden mit der Software SPSS Statistics (Version 22, IBM) durchgeführt. Unterschiede zwischen den Gruppen wurden als signifikant für p-Werte <0,05 (zweiseitig) angesehen. Während die gesunde Kontrollgruppe ein signifikant höheres mittleres Alter aufwies (AS= 47,18 ± 15,67; K= 55,82 ± 10,56; p<0,01), fielen Geschlecht und Rauchgewohnheiten vergleichbar aus (p>0,05). Bei den AS-Patienten wurde ein höherer D-T (AS= 2,68 ± 3,42; K= 0,02 ± 0,14; p<0,01) und F-T (p=0,02) sowie ein schlechterer Parodontalzustand (p=0,01) im Vergleich zu K festgestellt. Der OHIP-G14-Summenscore fiel in der AS-Gruppe statistisch signifikant höher aus als in der K-Gruppe (AS= 6,2 [2; 0-10,75]; K= 1,7 [0; 0-2,0]; p<0,01). Zudem wurden die Aspekte der einzelnen Fragen bewertet: „verschlechterter Geschmack“ (p=0,05), „weniger zufriedenstellendes Leben“ (p=0,01), „schwer zu entspannen“ (p=0,01), „Spannungsgefühl“ (p=0,01), „unangenehm zu essen“ (p<0,01), „kurzatmig“ (p<0,01), „Schwierigkeiten beim Ausüben von Arbeiten“ (p<0,01), „Funktionsunfähigkeit“ (p=0,01), „Mundschmerzen“ (p=0,01) und „Gefühl der Unsicherheit“ (p=0,02), wobei diese bei AS signifikant höher als bei den K-Probanden eingeschätzt wurden. Die Ergebnisse bezüglich der Assoziation von OHIP-G14 und den oralen Befunden zeigten, dass in der AS-Gruppe DMF-T, DT, MT und Schweregrad der Parodontalerkrankung keinen signifikanten Zusammenhang mit den OHIP-G14-Werten aufwiesen (p>0,05). Dagegen wurde ein signifikanter und nahezu klinisch relevanter Zusammenhang zwischen DMF-T (p=0,01) und MT (p=0,01) zu den OHIP-G14-Werten in der K-Gruppe identifiziert. Innerhalb der AS-Gruppe waren die AS-spezifischen Parameter BASDAI (p<0,01), BASFI (p=0,04) und BAS-G (p=0,03) statistisch signifikant und klinisch relevant mit den OHIP-G14-Werten assoziiert. Darüber hinaus standen das Vorhandensein von „geschwollenen Gelenken“ (p=0,04), „schmerzhaften Gelenken“ (p<0,01), „Morgensteifigkeit“ (p=0,01), „Einschränkung der Bewegungsfähigkeit des Alltags“ (p=0,04), „Probleme bei Alltagsdingen“ (p=0,01), „physischer Schmerz“ (p=0,04) und „Probleme, sich selbst zu pflegen“ (p<0,01) ebenfalls statistisch signifikant und klinisch relevant mit den OHIP-G14-Werten im Zusammenhang. Schlussfolgernd ist festzustellen, dass die untersuchten AS-Patienten im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe einen schlechteren oralen Zustand und eine schlechtere subjektiv wahrgenommene MLQ zeigten. Dabei standen die Parameter für die Mundgesundheit bei der AS-Gruppe nicht mit den OHIP-G14-Werten in Verbindung. Im Gegensatz dazu zeigte die Mehrheit der AS-spezifischen Parameter einen signifikanten Zusammenhang mit den Ergebnissen der subjektiv wahrgenommenen MLQ. Somit weisen Patienten mit AS im Vergleich zu K-Probanden eine schlechtere subjektiv wahrgenommene MLQ auf, die nicht mit ihrem oralen Status zusammenhängt. Die hohe Belastung aufgrund der allgemeinen Erkrankung scheint einen wichtigen psychosozialen Effekt auszuüben, der sich auf die MLQ betroffener AS-Patienten auswirken könnte.:1 Einleitung …..….….…………………………………….…………………………………………1 1.1 Einführung ……………………………………………………………………………….1 1.2 Erkrankungen der Mundhöhle ......…………………………………………………….2 1.2.1 Karies .………………………...………………………………………………………….2 1.2.2 Parodontitis ...……………………………………………………………………………3 1.3 Ankylosierende Spondylitis ………………………………………………………….…6 1.4 Assoziation zwischen Ankylosierender Spondylitis und Lebensqualität ………......8 1.5 Mundgesundheitszustand und Bedeutung der mundgesundheitsbezogenen Lebensqualität bei Patienten mit Ankylosierender Spondylitis .……………………9 1.6 Zielsetzung und Fragestellung der vorliegenden Studie ..……...………………...12 2 Publikationsmanuskript ………………………………………………………………………...13 3 Zusammenfassung der Arbeit .………………………………………………………………...22 4 Ausblick …….……………………….…………………………………………………………..25 5 Literatur …....…………………………………………………………………………………….26 6 Darstellung des eigenen Beitrags ...…………………………………………………………..33 7 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit ..…………………………………35 8 Lebenslauf ………………………………………………………………………………………36 9 Danksagung …………………………………………………………………………………….37

Die axiale Spondyloarthritis (axSpA) ist eine chronische entzündlich-rheumatische Erkrankung unbekannter Ursache, die durch Entzündungen in den Sakroiliakalgelenken (SIG) und an den Gelenken der Wirbelsäule gekennzeichnet ist. Darüber hinaus kann es im Krankheitsverlauf zu einer Ankylose in den SIG und zur Entwicklung von Syndesmophyten an den Wirbelkörpern kommen. Da ein Großteil der axSpA-Patienten auch sub-klinische mukosale Entzündungen aufweist, werden mukosale Antigene als Trigger der Entzündung diskutiert. Für die Diagnose und Prognose der axSpA existieren bisher wenige serologische Marker mit hoher Sensitivität. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Serumkonzentrationen von CTX-II, BMP-2 und LBP ein hohes diagnostisches Potenzial für die axSpA aufweisen, während die Serumkonzentrationen von BMP-2, PINP und VEGF als Marker für die Vorhersage röntgenolgischer Progression geeignet sein könnten. Weiterhin konnten erhöhte LPS-, LBP- und IL-6-Serum-Konzentrationen bei axSpA-Patienten nachgewiesen werden, die auf eine Translokation bakterieller Antigene hinweisen. Die Charakterisierung der Monoyzten zeigte erhöhte Frequenzen der CD14++CD16- und einen verminderten Anteil an CD14++CD16+ Monozyten in Patienten mit axSpA. Funktionell wiesen die Monozyten von axSpA-Patienten eine in vivo Präaktivierung mit erhöhter spontaner und durch suboptimale bakterielle Stimuli induzierter Freisetzung proinflammatorischer Zytokine bei gleichzeitig verminderter Reaktivität auf LPS in vitro auf. Diese Präaktivierung war bei Patienten unter Standardtherapie, nicht aber unter TNF-Blocker-Therapie, nachweisbar. Interessanterweise bestand bei Patienten unter Standardtherapie ein Zusammenhang zwischen der Krankheitsaktivität und der Frequenz zytokinproduzierender Monozyten. Somit konnten mit dieser Arbeit Biomarker mit diagnostischer und prognostischer Bedeutung für die axSpA identifiziert werden, deren Bedeutung in unabhängigen Kohorten weiter untersucht werden muss. / Axial Spondyloarthitis (axSpA) is a chronic inflammatory-rheumatic disease of unknown cause. It is characterized by inflammations of the sacroiliac joints (SIG) and the spinal joints. In addition an ankylosis in the SIG can develop in the progression of the disease as well as syndesmophytes at the vertebral body. Since the majority of axSpA-patients also have sub-clinical mucosal inflammations, mucosal anti-gens are discussed as triggers of the inflammation. For the diagnosis and prognosis of axSpA there are only a few serological markers with high sensitivity and specificity until now. In this thesis it could be shown that the serum concentration of CTX-II, BMP-2 and LBP exhibit a high diagnostic potential for axSpA, while the serum concentration of BMP-2, PINP and VEGF could be suitable markers for the forecast of radiographic progression. Furthermore increased LPS-, LBP- and IL-6-serum concentrations could be verified, which can be an indicator for the translocation of bacterial antigenes. The monocyte characterization showed increased frequencies of the pro-inflammatory CD14++CD16- sub population and a reduced portion of CD14++CD16+ monocytes in patients with axSpA. Functionally the monocytes of axSpA-patients showed an in vivo pre-activation with increased spontaneous and by suboptimal bacterial stimuli induced release of pro-inflammatory cytokines with simultaneously reduced reactivity towards LPS in vitro. This pre-activation could be detected for patients undergoing standard therapy, but not for those under TNF-blocker-therapy. Interestingly for the standard therapy patients there was a connection between the activity of the disease, meaning the BASDAI, and the frequency of the cytokine-producing monocytes. Therefore biomarkers with diagnostic and prognostic relevance could be identified in line with this thesis. The significance of these biomarkers has to be researched further in independent cohorts.