Although the short-term outcomes of solid allograft survival have improved substantially over the last few decades, there has been no significant improvement in long-term survival of solid allografts. This thesis presents the initial characterisation of alloantibody mediated rejection in a murine heart transplant model, with particular focus on the impact of the different phases of the humoral alloimmune response (follicular or germinal centre) on graft rejection.

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Splenectomy has been reported to have a beneficial effect in treating Acute antibody-mediated rejection (ABMR). This reason for this often rapid and profound beneficial effect is not readily apparent from what is known about normal splenic immunoarchitecture. While the spleen is rich in mature B cells, it has not been noted to be a repository for direct antibody-secreting cells. We present a case of a Native American female who received a renal transplant and developed a severe episode of ABMR. The patient was initially refractory to both plasmapheresis and IVIG. The patient underwent an emergent splenectomy with almost immediate improvement in her renal function and a rapid drop in her DR51 antibodies. Immunohistochemical stains of the spleen demonstrated abundant clusters of CD138+ plasma cells (>10% CD138 cells as opposed to 1% CD138 cells as seen in traumatic controls). Though this is a single case, these findings offer a rationale for the rapid ameliorative effect of splenectomy in cases of antibody rejection. It is possible that the spleen during times of excessive antigenic stress may rapidly turn over B cells to active antibody-secreting cells or serve as a reservoir for these cells produced at other sites. © 2010 The American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons.

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第18871号 / 医博第3982号 / 新制||医||1008(附属図書館) / 31822 / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 川口 義弥, 教授 三森 経世, 教授 髙折 晃史 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

Introdução: A rejeição aguda mediada por anticorpos (RAMA) representa atualmente uma importante limitação para o sucesso do transplante renal. Seu diagnóstico é complexo e impreciso e avaliações moleculares com o desenvolvimento de biomarcadores não invasivos podem representar métodos promissores para seu diagnóstico. O objetivo do estudo foi avaliar, em pacientes transplantados renais, a expressão de genes relacionados à rejeição medida por anticorpos e celular, em tecido renal e no sangue periférico. Métodos: Estudo transversal com 56 pacientes transplantados renais divididos nas seguintes categorias diagnósticas de acordo com a classificação Banff 2007: RAMA, rejeição aguda celular (RAC), necrose tubular aguda (NTA), RAMA+RAC e normal. Foi utilizada a técnica de PCR Real-Time para a quantificação relativa dos genes: CD20, CD138, Fator de von Willebrand (FVW), TIM-3 e FOXP-3. Resultados: Pacientes com RAMA apresentaram, tanto no tecido renal quanto no sangue periférico, transcritos de mRNA para CD20 e TIM-3 significativamente aumentados (P<0,01), em relação aos grupos NTA e normal. Outros resultados com expressão significativamente maior na RAMA em relação ao grupo normal foram FOXP-3 no sangue (P<0,01), CD138 na biópsia (P<0,01) e FWV na biópsia e no sangue (P<0,05). As curvas ROC demonstraram áreas sobre a curva (ASC) de 0,950 (P<0,001) para CD20 no sangue periférico. Utilizando o ponto de corte 6,0 obtevese sensibilidade 94% e especificidade 88% para o diagnóstico de RAMA. CD138 no tecido renal apresentou ASC de 0, 905 (P<0,001), e com ponto de corte 6,0 encontrou-se sensibilidade 91% e especificidade 85%. Conclusão: A expressão de CD20, tanto em tecido renal como no sangue periférico, e de CD138 no tecido foram significativamente maiores em pacientes com RAMA. Mais estudos poderão confirmar estes achados e possibilitar a utilização da expressão destes e de outros genes como biomarcadores para o diagnóstico de RAMA. / Introduction: Acute antibody mediated rejection (ABMR) is currently a major limitation to the success of renal transplantation. Its diagnosis is complex and inaccurate and the development of non-invasive biomarkers can represent promising methods for that. The aim of this study was to evaluate, in kidney transplant patients, the expression of genes related to the antibody mediated rejection and cellular, in renal tissue and peripheral blood. Methods: Crosssectional study with 56 kidney transplant patients divided into the following diagnostic categories according by the Banff 2007 classification: ABMR, acute cellular rejection (ACR), acute tubular necrosis (ATN), ACR+ABMR and normal. We used Real Time PCR to quantify relative expression of genes: CD20, CD138, von Willebrand factor (vWF), FOXP-3 and TIM-3. Results: Patients with ABMR presented, both in renal tissue and in peripheral blood, CD20 and TIM-3 mRNA transcripts significantly increased (P <0.01), in relation to groups ATN and normal. Other results with significantly higher expression in ABMR in relation to the normal group were FOXP-3 in the peripheral blood (P <0.01), CD138 in tissue (P <0.01) and vWF renal tissue and blood (P <0.05). The ROC curves demonstrated area under the curve (AUC) of 0.950 (P <0.001) for CD20 in peripheral blood. Using the 6.0 cutoff point was obtained 94% sensitivity and 88% specificity for the diagnosis of RAMA. CD138 in renal tissue showed AUC 0, 905 (P <0.001), and 6.0 cutoff point was found 91% sensitivity and specificity 85%. Conclusion: The expression of CD20, both in renal tissue and in peripheral blood, and CD138 in tissue were significantly higher in patients with ABMR. More studies can confirm these findings and enable the use of the expression of these and other genes as biomarkers for the diagnosis of ABMR.

Introdução: A rejeição aguda mediada por anticorpos (RAMA) representa atualmente uma importante limitação para o sucesso do transplante renal. Seu diagnóstico é complexo e impreciso e avaliações moleculares com o desenvolvimento de biomarcadores não invasivos podem representar métodos promissores para seu diagnóstico. O objetivo do estudo foi avaliar, em pacientes transplantados renais, a expressão de genes relacionados à rejeição medida por anticorpos e celular, em tecido renal e no sangue periférico. Métodos: Estudo transversal com 56 pacientes transplantados renais divididos nas seguintes categorias diagnósticas de acordo com a classificação Banff 2007: RAMA, rejeição aguda celular (RAC), necrose tubular aguda (NTA), RAMA+RAC e normal. Foi utilizada a técnica de PCR Real-Time para a quantificação relativa dos genes: CD20, CD138, Fator de von Willebrand (FVW), TIM-3 e FOXP-3. Resultados: Pacientes com RAMA apresentaram, tanto no tecido renal quanto no sangue periférico, transcritos de mRNA para CD20 e TIM-3 significativamente aumentados (P<0,01), em relação aos grupos NTA e normal. Outros resultados com expressão significativamente maior na RAMA em relação ao grupo normal foram FOXP-3 no sangue (P<0,01), CD138 na biópsia (P<0,01) e FWV na biópsia e no sangue (P<0,05). As curvas ROC demonstraram áreas sobre a curva (ASC) de 0,950 (P<0,001) para CD20 no sangue periférico. Utilizando o ponto de corte 6,0 obtevese sensibilidade 94% e especificidade 88% para o diagnóstico de RAMA. CD138 no tecido renal apresentou ASC de 0, 905 (P<0,001), e com ponto de corte 6,0 encontrou-se sensibilidade 91% e especificidade 85%. Conclusão: A expressão de CD20, tanto em tecido renal como no sangue periférico, e de CD138 no tecido foram significativamente maiores em pacientes com RAMA. Mais estudos poderão confirmar estes achados e possibilitar a utilização da expressão destes e de outros genes como biomarcadores para o diagnóstico de RAMA. / Introduction: Acute antibody mediated rejection (ABMR) is currently a major limitation to the success of renal transplantation. Its diagnosis is complex and inaccurate and the development of non-invasive biomarkers can represent promising methods for that. The aim of this study was to evaluate, in kidney transplant patients, the expression of genes related to the antibody mediated rejection and cellular, in renal tissue and peripheral blood. Methods: Crosssectional study with 56 kidney transplant patients divided into the following diagnostic categories according by the Banff 2007 classification: ABMR, acute cellular rejection (ACR), acute tubular necrosis (ATN), ACR+ABMR and normal. We used Real Time PCR to quantify relative expression of genes: CD20, CD138, von Willebrand factor (vWF), FOXP-3 and TIM-3. Results: Patients with ABMR presented, both in renal tissue and in peripheral blood, CD20 and TIM-3 mRNA transcripts significantly increased (P <0.01), in relation to groups ATN and normal. Other results with significantly higher expression in ABMR in relation to the normal group were FOXP-3 in the peripheral blood (P <0.01), CD138 in tissue (P <0.01) and vWF renal tissue and blood (P <0.05). The ROC curves demonstrated area under the curve (AUC) of 0.950 (P <0.001) for CD20 in peripheral blood. Using the 6.0 cutoff point was obtained 94% sensitivity and 88% specificity for the diagnosis of RAMA. CD138 in renal tissue showed AUC 0, 905 (P <0.001), and 6.0 cutoff point was found 91% sensitivity and specificity 85%. Conclusion: The expression of CD20, both in renal tissue and in peripheral blood, and CD138 in tissue were significantly higher in patients with ABMR. More studies can confirm these findings and enable the use of the expression of these and other genes as biomarkers for the diagnosis of ABMR.

Introdução: A rejeição aguda mediada por anticorpos (RAMA) representa atualmente uma importante limitação para o sucesso do transplante renal. Seu diagnóstico é complexo e impreciso e avaliações moleculares com o desenvolvimento de biomarcadores não invasivos podem representar métodos promissores para seu diagnóstico. O objetivo do estudo foi avaliar, em pacientes transplantados renais, a expressão de genes relacionados à rejeição medida por anticorpos e celular, em tecido renal e no sangue periférico. Métodos: Estudo transversal com 56 pacientes transplantados renais divididos nas seguintes categorias diagnósticas de acordo com a classificação Banff 2007: RAMA, rejeição aguda celular (RAC), necrose tubular aguda (NTA), RAMA+RAC e normal. Foi utilizada a técnica de PCR Real-Time para a quantificação relativa dos genes: CD20, CD138, Fator de von Willebrand (FVW), TIM-3 e FOXP-3. Resultados: Pacientes com RAMA apresentaram, tanto no tecido renal quanto no sangue periférico, transcritos de mRNA para CD20 e TIM-3 significativamente aumentados (P<0,01), em relação aos grupos NTA e normal. Outros resultados com expressão significativamente maior na RAMA em relação ao grupo normal foram FOXP-3 no sangue (P<0,01), CD138 na biópsia (P<0,01) e FWV na biópsia e no sangue (P<0,05). As curvas ROC demonstraram áreas sobre a curva (ASC) de 0,950 (P<0,001) para CD20 no sangue periférico. Utilizando o ponto de corte 6,0 obtevese sensibilidade 94% e especificidade 88% para o diagnóstico de RAMA. CD138 no tecido renal apresentou ASC de 0, 905 (P<0,001), e com ponto de corte 6,0 encontrou-se sensibilidade 91% e especificidade 85%. Conclusão: A expressão de CD20, tanto em tecido renal como no sangue periférico, e de CD138 no tecido foram significativamente maiores em pacientes com RAMA. Mais estudos poderão confirmar estes achados e possibilitar a utilização da expressão destes e de outros genes como biomarcadores para o diagnóstico de RAMA. / Introduction: Acute antibody mediated rejection (ABMR) is currently a major limitation to the success of renal transplantation. Its diagnosis is complex and inaccurate and the development of non-invasive biomarkers can represent promising methods for that. The aim of this study was to evaluate, in kidney transplant patients, the expression of genes related to the antibody mediated rejection and cellular, in renal tissue and peripheral blood. Methods: Crosssectional study with 56 kidney transplant patients divided into the following diagnostic categories according by the Banff 2007 classification: ABMR, acute cellular rejection (ACR), acute tubular necrosis (ATN), ACR+ABMR and normal. We used Real Time PCR to quantify relative expression of genes: CD20, CD138, von Willebrand factor (vWF), FOXP-3 and TIM-3. Results: Patients with ABMR presented, both in renal tissue and in peripheral blood, CD20 and TIM-3 mRNA transcripts significantly increased (P <0.01), in relation to groups ATN and normal. Other results with significantly higher expression in ABMR in relation to the normal group were FOXP-3 in the peripheral blood (P <0.01), CD138 in tissue (P <0.01) and vWF renal tissue and blood (P <0.05). The ROC curves demonstrated area under the curve (AUC) of 0.950 (P <0.001) for CD20 in peripheral blood. Using the 6.0 cutoff point was obtained 94% sensitivity and 88% specificity for the diagnosis of RAMA. CD138 in renal tissue showed AUC 0, 905 (P <0.001), and 6.0 cutoff point was found 91% sensitivity and specificity 85%. Conclusion: The expression of CD20, both in renal tissue and in peripheral blood, and CD138 in tissue were significantly higher in patients with ABMR. More studies can confirm these findings and enable the use of the expression of these and other genes as biomarkers for the diagnosis of ABMR.

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第20258号 / 医博第4217号 / 新制||医||1020(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 小西 靖彦, 教授 平家 俊男, 教授 中畑 龍俊 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第21683号 / 医博第4489号 / 新制||医||1036(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 河本 宏, 教授 玉木 敬二, 教授 髙折 晃史 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

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