Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre. 51 f. : ill. Bibliogr. f. 47-50.

Th.--Méd.--Nancy 1, 1984. N°: 73.

Ce projet d’intervention nutritionnelle avait pour but d’étudier la variabilité interindividuelle observée dans la réponse métabolique des facteurs de risque des maladies cardiovasculaires (MCV) à une supplémentation en acides gras polyinsaturées (AGPI) oméga-3 (n-3). Deux-cent dix participants (97 hommes et 113 femmes) ont complété la période de supplémentation de 6 semaines avec cinq grammes d’huile de poisson, dont 3 grammes d’oméga-3 par jour (1.9 à 2.2g EPA + 1.1g DHA). Suite à l’intervention, une diminution significative des niveaux de triglycérides (TG) sanguins a été observée. De plus, les résultats de cette étude suggèrent que l’âge, le sexe, l’indice de masse corporelle (IMC) et le génotype de l’APOE peuvent être identifiés comme étant des facteurs importants de la modulation des concentrations plasmatiques des facteurs de risque de MCV suite à une supplémentation en AGPI n-3. / The goal of this nutritional intervention was to test the interindividual variability observed in the metabolic response to an omega-3 (n-3) polyunsaturated fatty acids (PUFA) supplementation. Two hundred and ten subjects (97 men and 113 women) completed the intervention. A supplementation with five grams of fish oil, providing 3 grams of n-3 per day (1.9 to 2.2g EPA + 1.1g DHA) has been administered for a 6-week period following a 2-week run-in period where nutritional recommendations were established. After the intervention, a significant decrease in blood triglyceride (TG) levels was observed. In addition, the results of this study suggest that age, sex, body mass index, and APOE genotype may be identified as potential contributions to important cardiovascular disease risk factors in response to an n-3 PUFA supplementation.

Titre de l'écran-titre (visionné le 12 janvier 2024) / Il est reconnu qu'une supplémentation en acides gras (AG) oméga-3 (n-3) d'origine marine, et plus particulièrement en acide eicosapentaénoïque (AEP) et en acide docosahexaénoïque (ADH), permet d'abaisser les concentrations plasmatiques de triglycérides (TG) (1). Les TG plasmatiques sont un type de lipides sanguins qui, en concentrations élevées, sont fortement associés au risque de développer une maladie cardiovasculaire (MCV) (2). Toutefois, il est bien démontré qu'une certaine proportion de la population n'abaisse pas ses TG sanguins suivant une supplémentation en AEP et en ADH, en partie dû à des facteurs génétiques (3,4). À l'aide d'une étude d'association à l'échelle du génome (GWAS), notre équipe a précédemment identifié six loci responsables de la variabilité interindividuelle dans la réponse des TG chez les participants de l'étude Fatty Acid Sensor (FAS) (4). Par cartographie fine, notre groupe a ensuite identifié 31 polymorphismes nucléotidiques simples (SNPs) modulant la réponse des TG à une supplémentation en AG n-3 (5). Ces SNPs ont été inclus dans un outil de prédiction de la réponse des TG, nommé « score de risque génétique » (GRS), qui permettait d'expliquer 49.73% de la variance des TG (5). Parallèlement aux études menées par notre groupe, une équipe de recherche a récemment identifié de nouveaux SNPs interagissant avec une supplémentation en huile de poisson pour moduler les lipides sanguins dans une cohorte de 73 962 participants de la UK Biobank (6). Ces SNPs sont d'un intérêt particulier puisqu'ils sont situés dans des loci qui n'avaient pas encore été identifiés dans la cohorte FAS. L'objectif des présents travaux était donc de vérifier si l'ajout de ces nouveaux SNPs permettait de raffiner le GRS bâti par notre équipe. Nos travaux montrent que l'ajout de ces nouveaux SNPs ne permettent pas d'améliorer la capacité prédictive du GRS et que celui-ci demeure l'outil le plus précis que nous avons jusqu'à maintenant pour prédire la réponse des TG à une supplémentation en AG n-3. / It is recognized that an omega-3 fatty acid (n-3 FA) supplementation from marine origin, particularly eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA), lowers plasma triglyceride (TG) concentrations (1). Elevated plasma TG levels are strongly associated with the risk of developing cardiovascular disease (CVD) (2). However, it has been well demonstrated that a certain proportion of the population does not lower their blood TG levels in response to EPA and DHA supplementation, partly due to genetic factors (3,4). Through a genome- wide association study (GWAS), our team previously identified six loci responsible for the interindividual variability in the TG response among participants from the Fatty Acid Sensor (FAS) study (4). Using fine mapping methods, our group then identified 31 single nucleotide polymorphisms (SNPs) modulating the TG response to n-3 FA supplementation (5). These SNPs were included in a predictive tool of the TG response called « genetic risk score » (GRS), which explained 49.73% of the TG variance (5). In parallel with our studies, another research team recently identified new SNPs interacting with fish oil supplementation to modulate blood lipids in a cohort of 73,962 participants from the UK Biobank (6). These SNPs are of particular interest as they are located in loci that had not yet been identified in the FAS cohort. The objective of this project was therefore to verify whether the addition of these new SNPs allowed to refine the GRS constructed by our team. Our findings first demonstrate that the incorporation of these new SNPs does not enhance the predictive capacity of the GRS, and secondly that the GRS remains the most accurate tool we have so far to predict the TG response to an n-3 FA supplementation.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2006-2007 / Le risque de maladies cardiovasculaires est plus élevé chez les sujets présentant un diabète de type 2 ou une intolérance au glucose comparativement aux sujets non diabétiques. La présence d'un regroupement de facteurs de risque potentiellement athérogènes chez ces individus contribuerait à augmenter le risque cardiovasculaire. L'analyse des données de l'Étude des Familles de Québec a permis de confirmer la relation entre l'hyperglycémie et le risque cardiovasculaire, et ce, indépendamment de l'adiposité et sa distribution. Par ailleurs, l'étude des déterminants du profil de risque cardiovasculaire chez la femme ménopausée a permis de confirmer dans un premier temps l'association entre l'accumulation de tissu adipeux viscéral en comparaison au tissu adipeux sous-cutané avec différentes perturbations du profil des lipides et lipoprotéines et du profil inflammatoire, alors qu'une accumulation préférentielle de tissu adipeux à la mi-cuisse était plutôt associée à un profil de risque favorable. Dans un même ordre d'idée, cette étude a démontré qu'indépendamment de l'obésité viscérale, la résistance à l'insuline contribuait à la détérioration du profil métabolique, et ce, suivant des associations spécifiques. Les résultats présentés dans cette thèse apportent également de l'information sur l'importance d'évaluer la sécrétion d'insuline en relation avec la sensibilité à l'insuline afin d'apprécier son implication dans la détérioration de la tolérance au glucose. Par ailleurs, nous avons observé que l'hypertriglycéridémie observée chez les femmes diabétiques de type 2 résultait à la fois d'une augmentation de la production et d'une diminution de l'élimination de triglycérides. Par la suite, des analyses effectuées à l'aide d'outils clinique pour évaluer la sensibilité à l'insuline ont révélé que les indices de sensibilité à l'insuline incluant une glycémie 2-h post- glucose dans leur définition étaient plus fortement corrélés à la valeur de référence obtenue lors du clamp que les indices utilisant des valeurs à jeun. Finalement, afin d'étudier de façon plus globale le risque des femmes à l'étude, nous nous sommes intéressées à comparer deux définitions cliniques du syndrome métabolique et à comparer le syndrome métabolique avec un système d'évaluation du risque cardiovasculaire fréquemment utilisé, le score Framingham. Les résultats ont démontré que ces outils cliniques disponibles pour évaluer le risque cardiovasculaire chez la femme ménopausée identifiaient des femmes présentant un profil métabolique différent, et que l'ajout de composantes additionnelles à ces outils contribuerait à améliorer l'identification des femmes à risque. / Individuals with type 2 diabetes or impaired glucose tolerance are at increased risk of cardiovascular disease compared with non diabetic subjects. The presence of many metabolic alterations in these subjects may explain, to a large extent, this increased cardiovascular risk. Analyses of data from the Québec Family Study have first confirmed the link between hyperglycemia and cardiovascular disease risk factors, independently of adiposity and its distribution. Furthermore, studies on determinants of the cardiovascular disease risk profile in postmenopausal women have confirmed the association between visceral adipose tissue rather than subcutaneous adipose tissue with abnormalities in the lipid-lipoprotein and inflammatory profiles, whereas preferential accumulation of adipose tissue in the midthigh region seems to confer protection against deterioration in the metabolic profile. It was also shown that in addition to visceral obesity, insulin resistance contributes to the determination of the metabolic profile in postmenopausal women. Results presented in this thesis also give further evidence of the importance of insulin secretion relative to insulin sensitivity in the deterioration of glucose tolerance. Moreover, we showed that hypertriglyceridemia found in women with type 2 diabetes was explained by an increased triglyceride production rate and a decreased triglyceride clearance. Analyses performed with surrogate indices of insulin sensitivity have revealed that insulin sensitivity indices obtained from glucose challenge data and incorporating a measurement of body weight or BMI appear to be superior to those without post-glucose data or body weight-BMI measurements. Finally, in order to evaluate the global cardiovascular risk in our postmenopausal women, we have examined the metabolic risk profile in postmenopausal women characterized by the metabolic syndrome using two proposed definitions, and have compared the metabolic syndrome with another clinical tool for the estimation of cardiovascular risk, the Framingham score. Our results have shown that these clinical tools used in the evaluation of cardiovascular risk in postmenopausal women identified patients with distinct metabolic risk profiles and that the inclusion of additional components in the Framingham equation may contribute to improve the ability of this clinical tool to identify women at increased cardiovascular risk.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre.

Le virus respiratoire syncytial (VRS) est le plus important pathogène respiratoire du jeune enfant. Dans une étude prospective menée au cours de deux saisons hivernales, parmi les enfants de 0-3 ans hospitalisés pour infections des voies respiratoires (IVR) , au moitis un virus respiratoire a été retrouvé chez 74%. Le VRS était présent chez 55,6% des enfants. Deux sousgroupes (A et B) du VRS et plusieurs génotypes ont été identifiés basé sur la séquence du gène G. Le séquençage de la glycoprotéine G et l'analyse phylogénétique ont été effectués sur les souches détectées. La comparaison des données cliniques des 106 enfants avec le sous-groupe A du VRS (96 génotypes GA2) et 94 enfants avec le sous-groupe B du VRS (62 génotypes GB3) a montré que le sous-groupe A et le génotype GAI étaient associés à une plus grande sévérité de la maladie en comparaison avec les souches du sous-groupe B. Parmi les enfants atteints de VRS qui ont reçu des antibiotiques (AB) de façon empirique à l'admission, la réception d'un résultat d'un test rapide confirmant la présence du VRS n'a pas réduit subséquemment l'utilisation des AB. La proportion des hospitalisations attribuables au VRS et à l'influenza estimée à partir des banques administratives par six méthodes statistiques connues a été comparée aux résultats de l'étude prospective chez les enfants de 6 à 23 mois. Les estimés obtenus variaient de façon considérable selon la saison et la méthode. Les méthodes statistiques usuelles ne semblent pas en mesure d'estimer correctement les hospitalisations attribuables aux virus respiratoires.

L'inflammation chronique de faible intensité, favorisée par un excès de tissu adipeux, est maintenant reconnue pour jouer rôle actif dans le développement des maladies cardiovasculaires (MCV). Plusieurs marqueurs inflammatoires tels la protéine C-réactive (CRP), l'interleukine-6 (IL-6), et l'adiponectine ont été associés avec le risque de MCV. Certains facteurs alimentaires semblent influencer les concentrations de marqueurs inflammatoires. Les études d'interventions cliniques contrôlées concernant l'effet des différents acides gras sur l'inflammation génèrent des résultats hétérogènes. Ce mémoire présente les résultats d'une étude d'intervention clinique contrôlée évaluant l'impact de différentes huiles sur les marqueurs inflammatoires de sujets à risque de MCV. Les résultats montrent que l'huile de canola enrichie en acide docosahexaénoïque (DHA), un acide gras polyinsaturé (AGPI) oméga-3 de source marine, entraîne une diminution d'IL-6 et une augmentation d'adiponectine comparativement à l'huile témoin. Les marqueurs inflammatoires ne semblent pas influencés par les acide gras monoinsaturés ou AGPI oméga-3 et -6 végétaux.

Deux manifestations cliniques d’infections des voies respiratoires inférieures (IVRI) sévères nécessitent des soins hospitaliers chez les enfants : la bronchiolite, causée principalement par des infections virales et la pneumonie, associée à une grande variété de pathogènes viraux et bactériens. Le Streptococcus pneumoniae demeure un des pathogènes importants de la pneumonie acquise dans la communauté et des programmes d’immunisation utilisant un vaccin conjugué anti-pneumococcique (VCP) ont été implantés dans presque tous les pays pour réduire le fardeau des infections pneumococciques chez les enfants. Un programme de vaccination systématique avec des VCP ciblant tous les nouveau-nés a débuté au Québec en décembre 2004. Basée sur des données administratives, la présente étude visait à décrire l'épidémiologie et le fardeau des infections respiratoires basses chez les enfants de 6 à 59 mois au Québec d’avril 2000 à mai 2015. Les analyses de tendances dans les proportions et les taux ont été faits avec le test de Cochran-Armitage et le modèle de régression de Poisson. Une tendance à la baisse dans les taux d’hospitalisation a été observée pour les IVRI. La diminution était plus prononcée pour la pneumonie que pour la bronchiolite, alors qu’une stabilité s’est démarquée dans les taux d’hospitalisation parmi ceux admis aux soins intensifs. En effet, une diminution de la moyenne des durées d’hospitalisation a été identifiée, mais pas chez les enfants admis aux soins intensifs. Toutes ces tendances à la baisse ont débuté avant l’introduction du programme VCP en décembre 2004. Peu d'évidence montre que la diminution de la fréquence des hospitalisations pour pneumonie de toutes causes soit principalement attribuable au VCP. Les modifications observées peuvent être expliquées en grande partie par des changements dans les pratiques cliniques. Des facteurs environnementaux peuvent également avoir joué un rôle. Cette étude montre que de nombreux facteurs doivent être pris en compte dans l’interprétation de l’impact des VCP sur les hospitalisations pour pneumonie et bronchiolite. / There are two main clinical manifestations of serious lower respiratory tract infections (LRTI) in young children which require hospitalization: bronchiolitis, mainly caused by viral infections, and pneumonia which is associated with a large variety of viral and bacterial pathogens. Streptococcus pneumoniae remains an important cause of community-acquired pneumonia and vaccination programs using pneumococcal conjugate vaccines (PCV) have been implemented in almost all countries to reduce the burden of pneumococcal infections in children. A routine vaccination program targeting all newborns with PCV-7 was started in the province of Quebec, Canada in December 2004. An ecological study using administrative data was carried out in order to assess the epidemiology and burden of LRTI in 6 to 59 month old children in Quebec from April 2000 to May 2015. Trend analyses of proportions and rates were calculated with Cochran-Armitage tests and Poisson regressions. Diminishing trends in the hospitalization rates were found for both LRTI. The reduction was more pronounced in pneumonia than in bronchiolitis. The hospitalization rate for those admitted to a paediatric intensive care unit (PICU) was stable. A reduction in the mean duration of hospital stays was also identified, but not among children admitted to a PICU. All of these downward trends started before the introduction of the PCV program in December 2004. There is little evidence that the reduction in the frequency of hospitalisations for all-cause pneumonia is primarily attributable to PCVs. Many of the changes observed can be explained by changes in clinical practice. Environmental factors could have also played a role. This study demonstrates that many factors must be taken into account in the interpretation of the impact of PCVs on hospitalisations for pneumonia and bronchiolitis.

Les effets bénéfiques de la consommation d'acides gras oméga-3 (AG n-3) d'origine marine sur les facteurs de risque des maladies cardiovasculaires (MCV) et plus particulièrement sur les niveaux de triglycérides (TG) (1) ont été démontrés dans la littérature. Cependant, plusieurs études rapportent une importante hétérogénéité dans la réponse des TG à une supplémentation en AG n-3 (2). Cette hétérogénéité de la réponse métabolique à une intervention nutritionnelle est en partie attribuable à des facteurs génétiques (3). En ce sens, notre équipe a précédemment réalisé une étude d'intervention simple dans laquelle les participants ont été supplémentés en AG n-3 d'origine marine. Une étude d'association à l'échelle du génome (GWAS) a permis d'identifier des gènes associés à la réponse des TG à la suite d'une supplémentation en AG n-3 (4). Après un raffinement des signaux du GWAS par cartographie fine, les facteurs génétiques les plus pertinents ont été rassemblés pour créer un score de risque génétique (GRS) offrant une excellente capacité prédictive de la variance des TG en réponse à la supplémentation (5). Par la suite, des caractéristiques lipidomiques (TG et esters de cholestérol) ont été ajoutées au GRS dans un classificateur permettant de discriminer les phénotypes de réponse des TG dans 75% des cas (6). Dans le cadre de ce projet, les profils métabolomiques plasmatiques ont été bonifiés par l'ajout des acides gras volatils (AGV) et des acides biliaires (AB). Les changements des niveaux de métabolites observés dans le cadre de ces travaux ont eu un impact limité sur la réponse métabolique à la supplémentation en AG n-3. Finalement, l'ajout de ces métabolites au classificateur ajoutait peu à la capacité prédictive de l'outil de classification précédemment développé. / The beneficial effects of consuming marine omega-3 fatty acids (n-3 FA) on cardiovascular disease (CVD) risk factors, and more specifically on triglyceride (TG) levels (1), have been demonstrated in the literature. However, several studies report significant heterogeneity in the plasma TG response to an n-3 FA supplementation (2). This heterogeneity in metabolic response to such a nutritional intervention is partly attributable to genetic factors (3). Our team has previously carried out a simple intervention study in which participants were supplemented with marine n-3 FAs. A genome-wide association study (GWAS) identified genes associated with the plasma TG levels during an n-3 FA supplementation (4). Following refinement of the GWAS signals, the most relevant genetic factors were pooled to create a genetic risk score (GRS) offering excellent predictive ability of TG variance in response to supplementation (5). Subsequently, plasma lipidomic features (TG and cholesterol esters) were added to the GRS in a classifier enabling discrimination of TG response phenotypes in 75% of cases (6). In this project, plasma metabolomic profiles were enhanced by the addition of volatile fatty acids (SCFA) and bile acids (BA). The changes in plasma metabolite levels observed had a limited impact on the metabolic response to the n-3 FA supplementation. The addition of these plasma metabolites to the classifier added little to the predictive capacity of the previously developed classification tool.