Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / Introduction : Le score de Framingham est l'outil de prédiction du risque cardiovasculaire recommandé par la Société Canadienne de Cardiologie. Aucune étude canadienne n'a examiné la capacité prédictive du score de Framingham simplifié pour les soins primaires (Framingham-Sp), dont l'utilisation est facilitée par l'absence de mesures en laboratoire. Aussi, la performance de ce score pour la prédiction du risque à long terme et la variation en fonction du statut socioéconomique demeure inconnue. Objectifs : D'abord, évaluer la calibration et la discrimination du score de Framingham-Sp dans une cohorte canadienne. Ensuite, évaluer si sa capacité prédictive varie en fonction du sexe et du statut socioéconomique. Méthodes : Cette étude a été réalisée sur une cohorte prospective de 24 ans composée de 7657 participants, âgés de 30 à 74 ans et exempts de maladies cardiovasculaires à l'entrée. Les événements coronariens incidents ont été identifiés dans les fichiers médico-administratifs à l'aide d'un algorithme validé. Les facteurs de risque de maladies cardiovasculaires inclus dans l'outil de Framingham-Sp ont été évalués au recrutement. La calibration et la discrimination ont été évaluées sur 10 ans et 24 ans. Résultats : Sur 10 ans, il n'avait pas de différence entre le risque prédit et le risque observé dans la population totale, de même que pour les deux sexes ainsi que dans toutes les catégories socioéconomiques. Sur 24 ans, la sous-estimation du risque était de -72,7 % dans l'ensemble, de -69 % pour les hommes et de -79 % pour les femmes. Plus le statut socio économique était élevé, moindre était cette sous-estimation. L'AUC-ROC était de 0,79 sur 10 ans et de 0,74 sur 24 ans. Elle était successivement de 0,78 contre 0,70 chez les hommes et de 0,78 contre 0,71 chez les femmes sur 10 ans et sur 24 ans. Conclusion : Les résultats suggèrent que le score de Framingham-Sp est bien calibré et assez discriminant pour la prédiction du risque de maladie coronarienne à 10 ans. La calibration sur 24 ans était, comme qu'attendu, faible, particulièrement pour les femmes et les personnes à faible statut socioéconomique. La discrimination, bien que légèrement inférieure à celle observée sur 10 ans, demeure satisfaisante. / Introduction: The Framingham score is the cardiovascular risk prediction tool recommended by the Canadian Cardiovascular Society. No Canadian study has examined the predictive ability of the simplified Framingham score for primary care (Framingham-Sp), whose use is facilitated by the absence of laboratory measurements. Also, the performance of this tool in predicting long-term risk and variation by socioeconomic status remains unknown. Objectives: First, to assess the calibration and discrimination of the Framingham-Sp score in a Canadian cohort. Second, to assess whether its predictive ability varies with sex and socioeconomic status. Methods: This study was conducted in a 24-year prospective cohort of 7657 participants, aged 30 to 74 years and free of cardiovascular disease at entry. Incident coronary events were identified in medical databases with universal coverage. Cardiovascular disease risk factors included in the Framingham-Sp tool were assessed at recruitment. Calibration and discrimination were assessed over 10 and 24 years. Results: Over 10 years, there was no significant difference between the predicted and observed risk in the general population, similarly in both sexes and in all socioeconomic categories. Over 24 years, a large underestimation of risk was observed. It was -72.7% overall, -69% for men and -79% for women. The higher the socioeconomic status, the lower was this underestimation. The C-statistic was 0.79 over 10 years and 0.74 over 24 years. It was successively 0.78 versus 0.70 in men and 0.78 versus 0.71 in women over 10 years and over 24 years. Conclusion: The results suggest that the Framingham-Sp score is well calibrated and fairly discriminating in predicting 10-year coronary heart disease risk. Calibration over 24 years was, as expected, poor, particularly for women and people of low socioeconomic status. Discrimination, although slightly lower than that observed over 10 years, remains satisfactory.

Face à l'étendue épidémique, dans le monde industrialisé, du diabète, de l'obésité, du syndrome métabolique et des complications cardiovasculaires qui leurs sont associées, les connaissances acquises dans le domaine de l'athérosclérose se développent elles aussi à très grande allure. Aucune facette de cette problématique n'est négligée, qu'il s'agisse du dépistage des patients à risque, de la caractérisation des lésions ou du développement des armes thérapeutiques. L'hypercholestérolémie familiale représente un modèle judicieux de risque cardiovasculaire élevé, ce qui offre l'opportunité d'étudier les causes et les effets du développement précoce de l'athérosclérose. Dans le cadre du présent projet de recherche, une attention a été portée à l'adiponectine. L'adiponectine est une adipocytokine sécrétée exclusivement par le tissu adipeux dont les propriétés cardioprotectrices sont de plus en plus pertinentes. L'élément principal que révèle cette étude est la nature de la relation entre les bas taux plasmatiques d'adiponectine et la survie sans aucun événement coronarien dans une population de sujets hypercholestérolémiques familiaux. Ce qui suggère que l'adiponectine pourrait être un excellent marqueur du développement de l'athérosclérose et une potentielle cible thérapeutique chez les patients à risque.

L’angioplastie coronarienne est une intervention guidée par rayons X et réalisée par voie endovasculaire qui restaure le diamètre des vaisseaux coronaires réduit par accumulation de corps gras au sein de leurs parois. Lors de cette procédure, un guide est introduit à partir d’une artère qui peut être située au poignet ou au niveau de l’aine. La technique consiste alors à amener dans le vaisseau pathologique un ballonnet gonflable dans la zone rétrécie, localisée grâce à l’injection préalable d’un produit de contraste. Le gonflement du ballonnet élargit l’artère et s’accompagne en général de la pose d’un stent, structure métallique capable de renforcer la paroi. Le geste clinique peut être facilité en intégrant aux images le détail de la nature de la paroi, information disponible avec un scanner 3D. Le but de cette thèse est de proposer une méthode de recalage déformable pour superposer cette information 3D à des images angiographiques 2D per-opératoire en déformant le modèle 3D afin qu’il suive la dynamique cardiaque capturée dans les images angiographiques. Nous introduisons un algorithme de segmentation capable de segmenter automatiquement les vaisseaux principaux dans ces images angiographiques. Ensuite, nous présentons une approche de suivi du vaisseau 3D pathologique dans une séquence 2D+t combinant appariements et déformation d’une courbe spline. Enfin, nous décrivons l’extension au suivi d'un arbre vasculaire 3D, représenté par un arbre dont les arcs sont des courbes splines, dans une séquence 2D+t. Nous avons privilégié les approches applicables avec une seule projection angiographique, bien adapté au déroulement usuel des procédures cliniques. La performance des algorithmes a fait l’objet d’évaluations quantitatives sur des données réelles incluant 30 images pour la segmentation et 23 séquences pour le recalage. / Coronary angioplasty is an X-ray guided intervention, which aims at recovering the diameter of coronary vessels when the accumulation of fat in the vessel wall reduced it. During this procedure, a guide-wire is inserted in the blood vessel located at the wrist or groin. This guide-wire brings into the pathologic vessel a balloon at the level of the fat accumulation, thanks to a previous contrast injection which highlights the lesion. The balloon is inflated and very frequently a thin mesh tube of metallic wires (stent), which is wrapped around the balloon, is then expanded during the balloon inflation. The procedure could benefit from additional information on the nature of the inner wall, available on 3D CT scan. The aim of the thesis is to propose a dynamic registration to superimpose this 3D information onto the intraoperative 2D angiographic sequence, by deforming the 3D model so that it can follow the cardiac motion captured thanks to the angiographic images. We introduce a segmentation algorithm able to automatically segment the main vessels of the angiographic images. Then, we present a tracking approach of the 3D pathologic vessel in a 2D+t sequence combining pairings and the deformation of a spline curve. Finally, we describe the extension to the 3D vascular tree tracking represented by a tree, whose edges are spline curves, in a 2D+t sequence. We favored approaches that are applicable to a single angiographic projection, which is well adapted to the usual process of clinical procedures. All the proposed methods have been tested on real data, consisting of 30 angiographic images for the segmentation algorithm and 23 angiographic sequences for the registration algorithms.

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Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / La maladie coronarienne (Coronary Artery Disease; CAD), l'une des pathologies cardiovasculaires les plus prévalentes au monde, représente la première cause de mortalité dans de nombreux pays développés. Cette pathologie complexe affecte l'arbre artériel irriguant le cœur, pouvant aboutir à des troubles de la circulation et être à l'origine d'évènements aigus, voire mortels, tels que l'infarctus du myocarde (Myocardial Infarction; MI). De nombreux facteurs de risque (FDR) associés au développement de la CAD ont été décrits. Certains d'entre eux ne sont pas modifiables, comme le sexe masculin ou l'âge. D'autres sont modifiables ou contrôlables, tels que le niveau de certaines lipoprotéines athérogènes, l'hypertension artérielle, le diabète ou le tabac. Ces différents paramètres peuvent être évalués individuellement en clinique ou être pris en considération de façon combinée, au moyen de scores de risque clinique, dans le but d'estimer un risque de développer la CAD et d'agir en prévention. Toutefois, de nombreuses limitations existent pour l'utilisation de ces scores. Parmi elles, ces scores ne capturent les effets que de quelques FDR traditionnels, faisant l'impasse sur d'autres risques liés, par exemple, à des conditions inflammatoires chroniques ou d'autres susceptibilités biologiques. Enfin, ces scores ne permettent pas d'anticiper les cas très précoces de CAD ou de MI (généralement avant l'âge de 40 ans). Au cours des deux dernières décennies, plusieurs études observationnelles d'envergure nous ont permis de comprendre le rôle de notre patrimoine génétique dans l'étiologie de la CAD. Les études d'associations pangénomiques ont permis l'identification de plus de 240 loci associés à la CAD, mettant en lumière une architecture génétique complexe. Ces études ont permis d'estimer, pour un ensemble de polymorphismes nucléotidiques, des effets positifs ou négatifs significatifs sur l'occurrence de la maladie. En se basant sur un modèle additif, des méthodes statistiques permettent d'agréger ces effets en une valeur unique qui capture le risque génétique individuel de développer la maladie. Ce sont les scores de risque polygéniques (Polygenic Risk Scores; PRS). Cependant, malgré un éventail d'études montrant une prédiction indépendante du risque de CAD par rapport aux FDR, l'utilisation des PRS pour une application future dans un cadre clinique reste un sujet débattu, notamment lorsqu'ils sont comparés aux scores cliniques actuels. L'objectif principal de cette thèse est d'étudier l'impact des PRS dans la prédiction du risque de CAD et de MI par rapport aux outils utilisés en clinique, ainsi que d'améliorer les performances prédictives globales des PRS. Cette thèse comprend deux axes principaux, avec chacun deux projets. Le premier axe est dédié à la prédiction des MI au moyen de PRS spécifique à la CAD et à ses FDR. Le second axe se focalise sur l'utilisation des déterminants génétiques associés spécifiquement aux lipides et lipoprotéines pour la prédiction du risque de CAD. Brièvement, notre première étude s'est focalisée sur l'impact d'un PRS de CAD pour prédire l'incidence de MI et la mortalité, dans la cohorte britannique UK Biobank (UKB). En stratifiant nos analyses en fonction des différents groupes d'âge et du sexe, nous avons décrit des associations plus fortes entre le PRS et l'incidence de MI chez les jeunes adultes (âgés de 40 à 51 ans), notamment du sexe masculin, suggérant un intérêt pour la prédiction des cas précoces. En utilisant des analyses multivariées, nous avons constaté que l'association entre le PRS de CAD et l'incidence de CAD ou de la mortalité était indépendante de celle d'un score de risque clinique. Le PRS de CAD permettait aussi de reclassifier une proportion importante d'individus dont le risque était sous-estimé par le score clinique. Dans notre deuxième étude, nous avons validé, dans des cohortes canadiennes, l'usage de PRS de CAD et de ses FDR (obtenus à partir d'autres études). Nous avons montré que le PRS de CAD et quelques PRS de FDR étaient associés à la sévérité de la CAD (déterminée par angiographie coronarienne). Dans notre troisième étude, nous avons produit des PRS de lipides (acides gras et lipoprotéines) et comparé leurs performances prédictives par rapport à un PRS de CAD, pour prédire l'incidence de la CAD dans la cohorte UKB. Nos résultats ont permis de montrer que la majorité des PRS de lipides étudiés (27/29) étaient associés à l'incidence de la CAD. Dans la deuxième et troisième étude, nous démontrons aussi que combiner plusieurs PRS indépendants de FDR ou spécifiquement de lipides a permis d'améliorer la prédiction du PRS de CAD. Dans notre dernière étude, nous avons évalué la contribution spécifique de la lipoprotéine(a) et du gène LPA dans la détermination du risque polygénique de CAD dans la cohorte UKB. Nos résultats montrent que malgré une contribution mineure du gène LPA dans le PRS de CAD dans la prédiction de l'incidence de la CAD, une mesure de lipoprotéine(a) complémentaire est nécessaire pour une meilleure stratification du risque génétique de la CAD. Pris dans leur ensemble, les résultats de cette thèse soutiennent l'intérêt des PRS pour quantifier un risque héritable de CAD qui est non saisi par les scores cliniques conventionnels. L'usage de PRS permettra de cibler tôt les personnes qui ont un risque génétique élevé. Des efforts doivent cependant se poursuivre afin de pouvoir éventuellement les utiliser en clinique, dans la population générale. / Coronary artery disease (CAD) is one of the most prevalent cardiovascular diseases in the world, and the leading cause of death in many developed countries. This complex pathology affects the arterial tree that supplies blood to the heart, leading to circulatory problems and acute, even fatal, events such as myocardial infarction (MI). Numerous risk factors associated with the development of CAD have been described. Some of them are not modifiable, such as male gender or age, while others are modifiable or manageable, such as the level of certain atherogenic lipoproteins, arterial hypertension, diabetes or smoking. These different parameters can be assessed individually in clinical settings or considered, using clinical risk scores, with the aim to estimate the risk of developing CAD and to take preventive action. However, several limitations to the use of these scores exist. Among them, these scores only capture the effects of a few traditional risk factors, overlooking other related risks such as chronic inflammatory conditions or other biological susceptibilities. Finally, these scores do not allow to anticipate very early cases of CAD or MI (generally before the age of 40). Over the last two decades, several large-scale observational studies have enabled us to understand the role of the genetic component in the aetiology of CAD. Genome-wide association studies have identified more than 240 loci associated with CAD, uncovering a complex genetic architecture. These studies have estimated, for a range of genetic polymorphisms, significant positive or negative effects on the occurrence of the disease. Using an additive model, statistical methods can now be used to aggregate these effects into a single metric that captures the individual genetic risk of developing the disease, known as polygenic risk scores (PRS). However, despite a range of studies showing independent prediction of CAD risk in relation to risk factors, the use of PRS for future application in a clinical setting remains debated, particularly when compared with actual clinical scores. The main aim of this thesis is to study the impact of PRS in predicting the risk of CAD and MI compared with the tools used in clinical practice, and to improve the overall predictive performance of PRS. This thesis focuses on two main axes, each separated into two projects. The first axis is dedicated to the prediction of MI using PRS specific to CAD and for its risk factors. The second focuses on the use of genetic determinants specifically associated with lipids and lipoproteins to predict the risk of CAD. Briefly, our first study concentrated on the impact of a CAD PRS to predict MI incidence and mortality, in the UK Biobank (UKB) cohort. By stratifying our analyses according to different age groups and sex, we described stronger associations between the PRS and the incidence of MI in young adults (aged between 40 to 51 years old), particularly in men, suggesting an interest in predicting early onset of CAD. In multivariable analyses including a clinical risk score, we showed that the CAD PRS was independently associated with incident MI and all-cause mortality. In our second study, we validated the use of CAD PRS and PRS for cardiovascular risk factors (derived in other studies), in Canadian cohorts, and showed that CAD PRS and some specific PRS for risk factors were associated with CAD severity (determined by coronary angiography). In our third study, we derived lipid PRS (fatty acids and lipoprotein) and compared their predictive performance against a CAD PRS in the prediction of incident CAD in the UKB cohort. Our results showed that the majority of studied lipid PRS (27/29) were associated with the incidence of CAD. In the second and third studies, we demonstrated that combining several independent PRS for cardiovascular risk factors or lipids PRS improved the prediction of a CAD PRS. In our last study, we evaluated the specific contribution of lipoprotein (a) to the polygenic risk prediction of CAD in the UKB. Our results showed that despite a minor contribution of the LPA gene in CAD PRS to predict the incidence of CAD, a complementary lipoprotein(a) measurement is necessary for a better genetic risk stratification of CAD. Taken altogether, the results of this thesis support the value of PRS in quantifying heritable CAD risk, not captured by conventional clinical scores. The use of PRS will enable early targeting of individuals at high genetic risk. However, further efforts are needed to eventually use them clinically, in the general population

La maladie coronarienne est la première cause de mortalité dans le monde ayant emporté 7.6 millions d'individus en 2005. Plusieurs facteurs de risque pour cette maladie ont été identifiés dont l'un des plus importants est la présence d'une dyslipidémie. L'hyperréactivité plaquettaire a récemment été ajoutée à cette liste. Bien que le cholestérol soit naturellement présent et que les plaquettes soient réactives chez tous les individus, ces paramètres varient d'une personne à l'autre. Plusieurs études ont été réalisées afin de déterminer les causes de cette variation. L'une des hypothèses les plus étudiées à l'heure actuelle est celle de polymorphismes localisés sur les gènes codant pour des protéines clées dans le métabolisme du cholestérol et des plaquettes. De nombreuses investigations ont été réalisées dans cette optique, mais l'impact de plusieurs polymorphismes reste à être déterminé et les conclusions de précédentes études doivent être validées. La réalisation de ces travaux est importante puisque la découverte de gènes permettant de prédire certains facteurs de risque permettrait de détecter précocement les sujets à risque et ainsi potentiellement sauver des vies. Nous avons donc réalisé cette étude afin de déterminer l'impact du polymorphisme -18 C>A du récepteur NPC1L1 sur les niveaux d'apo B100 et de valider l'effet rapporté du polymorphisme TaqEB de la protéine de transfert des esters du cholestérol sur les niveaux de HDL-cholestérol que nous avons évalués par la mesure de l'apo Al. Finalement, nous avons tenté de déterminer si l'effet du polymorphisme i-T744C du récepteur P2Y12 des plaquettes sur la survenue d'un second événement coronarien peut s'expliquer par l'impact de ce polymorphisme sur la concentration de protéine C-réactive. Pour ce faire, nous avons recruté 176 sujets ayant présenté un infarctus aigu du myocarde pour lesquels nous avons déterminé le génotype pour les polymorphismes mentionnés précédemment ainsi que mesuré les concentrations d'apo B100, d'apo Al et de protéine C-réactive. Les résultats de la présente étude ne permettent pas de conclure définitivement si les polymorphismes étudiés ont ou n'ont pas d'impact sur ces paramètres. Ce qui apparaît toutefois à l'analyse des résultats, c'est que si ces mutations ont un effet sur les paramètres étudiés, cet effet est probablement mineur.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Une chaîne de traitement a été mise en place permettant de reproduire des mouvements physiologiques afin d’en étudier l’influence et tester les solutions pour y pallier. Une méthodologie originale, basée sur des acquisitions échographiques « Doppler Tissue Imaging », a permis de quantifier les mouvements tridimensionnels de contraction cardiaque. Ces données ont alors servi à optimiser le placement des fenêtres temporelles d’acquisition/reconstruction, à quantifier la résolution temporelle minimum pour geler le mouvement cardiaque le long de son cycle et de données d’entrées de commande d’une plateforme de mouvement et pour un simulateur informatique. Une étude dynamique menée sur des modélisations de calcifications d’artère coronaire a montré l’influence du mouvement respiratoire et la nécessité de l’intégrer dans le processus d’acquisition. Des premiers algorithmes d’estimation et de correction du mouvement ont également été testés sur des données brutes réelles et simulées. / The new idea presented in this work takes into account patient motion in the acquisition and reconstruction processes. For this work, the complete acquisition system has been developed in order to reproduce physiologic motion, analyse their effect and propose correction methods to reduce image artefacts. A new methodology based on Doppler Tissue Imaging was used to find the motion in three dimensions of several coronary artery segments. Based on these data, optimal temporal windows were defined for reconstruction and an analysis of the ideal temporal window in the heart cycle was proposed. Both motion models were then used the control of a motion platform and as input for computer simulations. A first analysis carried on coronary calcification showed the influence of respiratory motion. Estimation and correction of motions were then performed on CT raw data and simulated motion. This works shows that it is necessary to include motion in the acquisition/reconstruction algorithms in CT.

La tomoscintigraphie myocardique (TMS) et la coronarographie par tomodensitométrie àmultidétecteurs (coro-TDM) sont deux techniques d’imagerie utilisées pour l'évaluation noninvasive de la maladie coronarienne. La TMS fournit une représentation 3D de la perfusionmyocardique. Le coro-TDM apporte des informations anatomiques liées à l’arbre artériel etpermet de détecter la présence de sténoses coronaires. La combinaison des informationscomplémentaires fournies par ces deux modalités permet aux médecins nucléaires debénéficier de repères anatomiques et d'isoler la sténose responsable de la souffrance et del'insuffisance coronaire du patient.La segmentation des artères coronaires est une étape préliminaire importante pour lavisualisation de l'anatomie des vaisseaux avec la perfusion myocardique. Nous proposons uneméthode de segmentation des vaisseaux sans détection de la ligne médiane fondée sur lamorphologie mathématique et la croissance de région. Cette méthode s'avère être un boncompromis entre temps de calcul et précision.La seconde partie de ces travaux concerne le recalage des images TSM et coro-TDM. Cetteétape nécessite la mise en place de méthodes adaptées aux modalités anatomiques etfonctionnelles mises en jeu. Notre méthode repose sur un formalisme d'information mutuelleexploitant un modèle non paramétrique de densité par noyaux de Parzen, rendu robuste grâceà l'estimation des matrices de largeurs de bande de rang plein, et sur un schéma d'optimisationstochastique fondé sur le filtrage particulaire.La TSM et les artères coronaires sont projetées et fusionnées sur un bull's eye pour permettreune analyse conjointe de la localisation des sténoses et des anomalies de la perfusionmyocardique. La nouvelle quantification proposée intègre la fusion des informationsanatomiques et fonctionnelles : chacun des 17 segments du ventricule gauche est affecté demanière spécifique à l'artère coronaire dont la distance géodésique à la surface du myocardeest la plus faible.L'application proposée est adaptée pour une utilisation en routine clinique en cardiologienucléaire. L'absence de gold standard pour l'évaluation du recalage en imagerie cardiaquenous a conduit à utiliser une base de données d'IRM de cerveau. Puis, l'approche a été testéesur un fantôme cardiaque et des données cliniques. Les artères coronaires peuvent êtresegmentées jusqu'à 1 mm de diamètre. La précision de la méthode de recalage est de l'ordrede la résolution de la TSM. L'étude de faisabilité de la quantification spécifique patient de laperfusion myocardique a montré une meilleure discrimination entre les territoires coronaires. / No abstract available

La segmentation des structures vasculaires dans les images médicales est une étape complexe mais fondamentale pour l'aide au diagnostic et au traitement. Dans ce contexte, les techniques de traitement d'images facilitent la tâche des experts médicaux en minimisant les interactions manuelles tout en réduisant la variabilité inter-opérateurs. Nous présentons tout d'abord un état de l'art des méthodes de segmentation vasculaire 3D organisé suivant trois axes: modèles géométriques et d'apparence, primitives extraites des images et schémas d'extraction. Nos travaux se focalisent sur une problématique particulièrement complexe, la segmentation des artères coronaires en imagerie tomodensitométrique 3D. Nous proposons un modèle géométrique axial, évalué dans l'image grâce à une primitive fondée sur le flux de gradient à fort pouvoir discriminant et faible coût calculatoire. Nous dérivons ensuite un modèle bayésien récursif appris de façon non paramétrique sur une base de segmentations manuelles. Nous proposons enfin deux schémas d'extraction. Le premier met en œuvre une procédure d'optimisation discrète sur graphe fondée sur la propagation de chemins minimaux 4D (position spatiale 3D de l'axe vasculaire plus rayon associé). Il exploite une nouvelle métrique cumulative dérivée de notre modèle bayésien. Notre deuxième schéma repose sur une approche de suivi stochastique par méthode de Monte-Carlo séquentielle estimant la distribution a posteriori de notre modèle bayésien. Une attention particulière est donnée à la robustesse et l'efficacité calculatoire de nos algorithmes. Ceux-ci sont évalués qualitativement et quantitativement sur une base de données cliniques de grande taille.