Esta tesis queda enmarcada en el ámbito de los biomateriales metálicos, concretamente en superficies de titanio desarrolladas para la regeneración ósea. Las aplicaciones más habituales del titanio como biomaterial son los implantes dentales y las prótesis de cadera y rodilla. Estos componentes requieren, en servicio, buena estabilidad y fijación al hueso a largo plazo. El titanio es un material idóneo para el cumplimiento de estos requisitos gracias a su alta resistencia mecánica, tenacidad, resistencia a la corrosión y, sobre todo, por su alta capacidad de osteointegración. En general, el titanio es un biomaterial bioinerte donde, una vez implantado, el tejido vivo genera una fina capa de tejido fibroso alrededor del implante la cual separa el hueso del implante. Un espesor excesivo de esta capa de tejido fibroso puede comprometer la estabilidad e integración del implante y conllevar el fracaso del tratamiento. El objetivo principal de esta tesis es el desarrollo de una nueva superficie de titanio que sea capaz de controlar e inhibir la generación de tejido fibroso en la superficie del implante. De esta manera, tratamos de mejorar la osteointegración de implantes y prótesis mediante la mejora de la respuesta celular sobre la superficie del implante. Para el control del crecimiento de tejido fibroso en la superficie se han desarrollado nuevas superficies de titanio donde se han inmovilizado dos tipos de péptidos cortos capaces de inhibir la interacción de la citoquina TGF-β, la cual incrementa la producción de este tipo de tejido por parte de las células fibroblásticas. Estos péptidos, llamados P17 y P144 han sido desarrollados por el equipo de nuestro colaborador el Dr. Francisco Borrás-Cuesta, en el Centro de Investigación Médica aplicada de la Universidad de Navarra. Esta tesis está dividida en 6 capítulos donde se describe el desarrollo y caracterización de las superficies de titanio funcionalizadas con péptidos inhibidores del TGF-β: • Capítulo 1: Introducción a los ámbitos y conceptos importantes de la tesis. • Capítulo 2: Diseño y desarrollo de un método de inmovilización covalente de péptidos cortos sobre superficies de titanio. • Capítulo 3: Estudio de los factores que intervienen en la inmovilización de péptidos cortos sobre las superficies de titanio. • Capítulo 4: Caracterización físico-química de las superficies de titanio funcionalizadas con el péptido P17. • Capítulo 5: Caracterización físico-química de las superficies de titanio funcionalizadas con el péptido P144. • Capítulo 6: Respuesta biológica in vitro de las superficies de titanio funcionalizadas con P17 y P144. Los resultados más relevantes en el desarrollo de esta tesis han sido: • El desarrollo de un nuevo método de inmovilización covalente de péptidos sobre superficies de titanio obteniendo una alta densidad de péptido en superficie con una buena estabilidad mecánica y termoquímica. • La consecución de superficies de titanio capaces de inhibir la acción del TGF-β. • Las nuevas superficies desarrolladas son capaces de incrementar la diferenciación osteoblástica y así, potencialmente mejorando la capacidad de osteointegración de implantes y prótesis de titanio. Este trabajo de investigación contribuye a aumentar el conocimiento sobre la inmovilización covalente y no covalente de péptidos cortos en superficies de titanio. También contribuye en aumentar el conocimiento de la acción e inhibición del TGF-β en células fibroblasticas y osteoblásticas, estas últimas sembradas sobre superficies de titanio. El material desarrollado es un excelente candidato para su aplicación en implantología y traumatología ósea. / This thesis is framed in the field of metallic biomaterials, specifically on titanium surfaces developed for bone regeneration. The most common applications of titanium as a biomaterial are dental implants and hip and knee prostheses. These components clinically require good stability and fixation to the bone in the long term. Titanium is an ideal material for these applications as it has high mechanical strength, toughness, corrosion resistance and, above all, a high capacity for osseointegration. In general, titanium is a bioinert material where, once implanted, the living tissue generates a thin layer of fibrous tissue around the implant which separates the bone to the implant. An excessive thickness of this layer of fibrous tissue can compromise the stability and integration of the implant leading to the failure of the biomedical treatment. The main objective of this thesis is the development of a new titanium surface with control and inhibition of the generation of fibrous tissue on the surface of the implant. We aim improving the osseointegration of implants and prostheses by benefiting cellular responses on the surface of the implant. For the control of the formation of fibrous tissue on the surface we have developed new biofunctional titanium surfaces by covalently immobilizing two different short peptides on the metallic substrate. These two peptides are inhibitors of the effect of the cytokine TGF-β1, which increases the production of fibrous tissue by the activity of fibroblastic cells. These peptides, P17 and P144, have been developed by the team of our collaborators at the Dr. Francisco Borrás-Cuesta’s lab, in the Centro de Investigación Médica Aplicada of the Universidad de Navarra This thesis is divided into 6 chapters describing the development and characterization of titanium surfaces functionalized with TGF-β inhibitor peptides: * Chapter 1: Introduction to the areas and important concepts of the thesis. • Chapter 2: Design and development of a method of covalent immobilization of short peptides on titanium surfaces. • Chapter 3: Study of the factors involved in the immobilization of short peptides on the titanium surfaces. • Chapter 4: Physical-chemical characterization of titanium surfaces functionalized with the P17 peptide. • Chapter 5: Physical-chemical characterization of titanium surfaces functionalized with the P144 peptide. • Chapter 6: In vitro biological response of titanium surfaces functionalized with P17 and P144. The most relevant results in the development of this thesis are: • The development of a new method of covalent immobilization of peptides on titanium surfaces with a high density of peptide on the surface and with a good mechanical and thermal-chemical stability. • The development of titanium surfaces with inhibitory action of TGF-β activity. • The developed new surfaces are able to increase osteoblast differentiation, thereby potentially enhancing osseointegration of the biofunctionalized titanium implants and prostheses. This research work contributes to increase the knowledge on covalent and noncovalent immobilization of short peptides on titanium surfaces. It also helps in increasing the knowledge of the action and inhibition of TGF-β on fibroblastic and osteoblastic cells; the later seeded on titanium surfaces. The developed material is an excellent candidate for its application in implantology and orthopedics.

Tesi per compendi de publicacions. La consulta íntegra de la tesi, inclosos els articles no comunicats públicament per drets d'autor, es pot realitzar prèvia petició a l'Arxiu de la UPC / Analytical disciplines are an important field for the progress of healthcare and medicine. In fact the technologies related to analytical disciplines may reveal important information for early diagnosis, treatment of diseases, food safety and environmental monitoring. In this regard, novel advances in analytical disciplines are highly desired. As a promising tool, biosensors are useful systems that enable the detection of agents with diagnostic interest. Since nanotechnology enables the manipulation and control at the nanoscale, biosensors based on nanotechnology offer powerful capabilities to diagnostic technology. In this dissertation, the advantages of the integration of nanomaterials into microarray technology are widely studied, generally in terms of sensitivity. Particularly, the performance of cadmium-selenide/zinc-sulfide (CdSe@ZnS) quantum dots (QDs) and the fluorescent dye Alexa 647 as reporter in an assay designed to detect apolipoprotein E (ApoE) has been compared. The assay is a sandwich immunocomplex microarray that functions via excitation by visible light. ApoE was chosen for its potential as a biomarker for Alzheimer's disease. The two versions of the microarray (QD or Alexa 647) were assessed under the same experimental conditions. The QDs proved to be highly e¿ective reporters in the microarrays, although their performance strongly varied in function of the excitation wavelength. At 633 nm, the QD microarray, at an excitation wavelength of 532 nm, provided a limit of detection (LOD) of ~62 pg mL-1, ¿ve times more sensitive than that of the Alexa microarray (~307 pg mL-1). Finally, serial dilutions from a human serum sample were assayed with high sensitivity and acceptable precision and accuracy (Anal. Chem. 2012, 84:6821). Since graphene oxide (GO) is a recently discovered nanomaterial and microarray technology relies on optical signals, the photonic properties of GO are discussed and the state-of-the-art of GO in optical biosensing has been widely documented (Adv. Mater. 2012, 24:3298). Furthermore, GO has been studied as a highly efficient quencher of QDs, reporting a quenching efficiency of nearly 100%. Finally, such interaction between GO and QDs has been proposed as a highly sensitive transduction system for microarray-based biodetection (Carbon 2012, 50:2987). This research aims at demonstrating how the endeavour of the fusion between nanomaterials and microarray technology exhibits enormous possibilities towards biomarker screening, food safety and environmental monitoring. / Las tecnologías relacionadas con el diagnóstico son un campo importante para el progreso de la medicina y el cuidado de las salud. Por ejemplo, estas tecnologías pueden aportar valiosa información para el tratamiento y diagnóstico temprano de enfermedades, seguridad en alimentos y monitoreo del medio ambiente. En este contexto, los sistemas de biosensado son una herramienta muy prometedora que permite la detección de agentes con interés diagnostico. Dado que la nanotecnología facilita la manipulación y control a la nanoescala, los sistemas de biodetección basados en nanotecnología poseen poderosas capacidades que pueden ser explotadas en las tecnologías relacionadas con el diagnóstico. En esta tesisis se han estudiado las ventajas que aporta la integración de nanomateriales a la tecnología de microarrays, generalmente en términos de sensibilidad. Particularmente, se ha estudiado el desempeño de la integración de nanocristales semiconductores (NS) para la detección de un biomarcador relacionado con Alzheimer en formato microarray. En dicho microarray se ha observado un importante rendimiento, mostrando un excelente limite de detección de 62 pg mL-1, el cual supera a otros metodos convencionales de detección como el ELISA (470 pg mL-1). También se ha analizado un banco de diluciones de una muestra de suero humano con precisión y exactitud aceptables (Anal. Chem. 2012, 84:6821). Por otra parte, ya que el óxido de grafeno (OG) es un material muy novedoso y la tecnología de microarrays depende de señales ópticas, se ha documentado ampliamente el estado del arte sobre el uso de (OG) en en el campo del biosensado óptico (Adv. Mater. 2012, 24:3298). Adicionalmente, se ha estudiado al OG como un desactivador de fluorescencia de NS altamente eficiente, presentando una eficiencia en la desactivación de NS de casi el 100%. Finalmente se ha aplicado dicha interacción entre NS y OG para diseñar un sistema de transducción altamente sensible (Carbon 2012, 50:2987 ). Esta investigación tiene por objetivo demostrar las ventajas y el potencial que posee la fusión entre los nanomateriales y la tecnología de microarrays como un sistema aplicado al campo del diagnóstico

The probabilistic seismic risk assessment in terms of economic losses for building portfolios aims at the estimation of the probability distribution functions of losses. This can be done for a specific seismic event (deterministic ) or for a set of stochastic events which represent the seismic hazard of a particular geographic zone (probabilistic). For this, it is required the seismic hazard assessment, the definition and characterization of the building portfolio and the estimation of the expected economic losses for specific seismic intensities. Losses are then integrated for the different hazard scenarios and finally for the complete set of stochastic events. A consistent and rigorous methodological approach to evaluate economic losses in typical building constructions is proposed as a function of the seismic hazard intensity. The following features are included in order to adequately control all relevant variables: the selection of a set of seismic records which represent the seismological and geotechnical characteristics in the zone of analysis; the use of prototype building models integrally characterized; the evaluation of the seismic response of building structures through detailed non-linear dynamic analysis; the definition of a component based model potentially susceptible to damage with its corresponding fragility specification in terms of cost and time of repair; independent consideration of structural, non-structural and building content components; an integration methodological approach which adequately considers uncertainties for each one of the variables; and the possibility to consider practical aspects such as geographical variations, scale economy, special commercial conditions, minimum or total intervention costs and the consideration of the business interruption costs due to the time required to repair expected damages under different stochastic scenarios. The results of the proposed methodological approach are represented through specific vulnerability functions for each one of the building typologies. Those relate the expected economic losses and the corresponding uncertainty measure with the seismic intensity level. The integration of losses considers the uncertainties associated with the hazard assessment, the dynamic response of the model, the expected damage level for each one of the components and the corresponding repair cost and time. The proposed vulnerability functions are compared with similar results from other methodologies and are used in the probabilistic seismic risk assessment of hypothetical building portfolios. In order to illustrate the potential and type of results of the proposed methodological approach, vulnerability functions are evaluated for a series of building prototypes. Reinforced concrete moment resisting frames 2, 5 and 10 story high, for two seismic design levels (low and high) and different non-structural type of components (ductile and fragile) are simulated. Seismic risk parametric assessments in terms of economic losses are performed for hypothetical building portfolios and different geotechnical profile characterization (firm and soft soils) in Bogotá. A sensibility analysis of the risk results is performed for each one of the parameters that control the economic loss assessment model proposed. Final conclusions and recommendations for further research related to rigorous seismic risk assessment are summarized. / La evaluación probabilista del riesgo sísmico en términos de pérdidas económicas para portafolios de edificaciones pretende estimar la distribución de probabilidad de las pérdidas ante la ocurrencia de un evento sísmico específico (análisis determinista) o a un conjunto de eventos estocásticos que representen de manera adecuada la amenaza sísmica de una zona geográfica determinada (análisis probabilista). Para esto se requiere la evaluación de la amenaza sísmica, la definición del portafolio de edificaciones debidamente caracterizadas y la estimación de las eventuales pérdidas económicas ante intensidades sísmicas específicas para integrar las pérdidas para los diferentes escenarios. Este trabajo plantea una metodología consistente y rigurosa para evaluar tales pérdidas como función de la intensidad de la amenaza sísmica. Para garantizar un control rigurosos en las variables relevantes se incluye: la selección de un conjunto de señales sísmicas que representen las características sismológicas y geotécnicas del sitio de estudio; el uso de modelos prototipos de edificaciones integralmente caracterizados; la evaluación de la respuesta dinámica de las estructuras usando análisis dinámico no lineal detallados; la conformación de un modelo de componentes susceptibles a daño con sus respectivas especificaciones de fragilidad en términos de costos y tiempos de reparación; la consideración de elementos estructurales, no estructurales y contenidos de manera independiente; una metodología de integración de las pérdidas económicas que considere las incertidumbres de cada una de las variables; la posibilidad de considerar aspectos prácticos tales como variaciones en la ubicación geográfica, economías de escala, condiciones específicas del mercado, costos mínimos de intervención o costo de reposición total; y la consideración de los costos asociados a la interrupción del funcionamiento por el tiempo que requiere la reparación de los eventuales daños y afectaciones. Los resultados de la aplicación de esta metodología se representan mediante funciones de vulnerabilidad específicas para cada uno de las tipologías constructivas, las cuales relacionan las pérdidas económicas esperadas y su respectiva incertidumbre con el nivel de intensidad sísmica. La metodología incluye la incertidumbre en la evaluación de la amenaza sísmica, en el análisis de respuesta dinámica de la estructura y en la estimación de los niveles de daño de los componentes y sus respectivos costos y tiempos de reparación. Las funciones de vulnerabilidad obtenidas se comparan con las propuestas por otras metodologías y se utilizan directamente para la evaluación del riesgo sísmico de portafolios hipotéticos de edificaciones. Con el fin de ilustrar la metodología se evalúan las funciones de vulnerabilidad para una serie de edificaciones prototipo. Se estudian estructuras en pórticos resistentes a momento de concreto reforzado, para tres alturas diferentes (2, 5 y 10 pisos), dos niveles de diseño sísmico (alto y bajo) y diferentes tipos de acabados (dúctiles y frágiles). Las funciones de vulnerabilidad encontradas se utilizan para realizar análisis paramétricos del riesgo en términos de pérdidas económicas para portafolios hipotéticos de edificaciones de diferente tipo y con diferentes estratigrafías de suelo, características de la ciudad de Bogotá. Los análisis permiten establecer el grado de sensibilidad en los resultados del riesgo de cada uno de los parámetros relevantes del modelo de evaluación de pérdidas económicas propuesto. Finalmente se planten una serie de conclusiones y recomendaciones para trabajos de investigación futuros relacionados con la temática de la evaluación del riesgo sísmico con métodos rigurosos.

Los hogares necesitan energía para satisfacer sus necesidades básicas, entre ellas, las de cocinar. Este estudio trata de comprender y explicar la relación entre los factores percibidos por los hogares y la intención de continuar el uso del gas natural. Esta tesis toma como base el Modelo de Aceptación Tecnológica (TAM, por sus siglas en inglés) y el Modelo de Expectación – Confirmación : Continuidad de uso (ECM), entre otros, y aspira a responder las preguntas de investigación “¿qué factores influyen en la intención de un hogar para continuar usando un sistema de gas natural después de su aceptación inicial?” y “¿de qué manera interactúan los factores que influyen en la intención de continuidad de uso del sistema de gas natural?”, lo cual es interesante porque permite relacionarlos con algunos factores que explican la calidad de vida de los hogares en relación al uso de una fuente energética. Para lograr este objetivo se ha desarrollado y validado un modelo que permite explicar la intención de continuar con el uso de un combustible en los hogares. Asimismo, se estudia la continuidad de uso porque los gobiernos y las empresas necesitan conocer si los hogares continuarán usando el combustible propuesto cuando pase el fenómeno de la novedad. Esta investigación adopta un método de investigación mixto, comenzando con un método cualitativo exploratorio a través de entrevistas semi-estructuradas, para luego usar encuestas cara a cara y probar las hipótesis planteadas. Se encontró que los factores que perciben los hogares que ya han adoptado el gas natural y que tienen la intención de continuar usándolo son: el nivel de precio percibido del gas natural; la facilidad de su uso y las condiciones de uso; la utilidad percibida al usarlo y la seguridad que proporciona el sistema; la contribución al cuidado del medioambiente; y la confirmación de las expectativas que tenían antes de usarlo. Este estudio permite entender los factores que propician y las barreras para la masificación del gas natural en los hogares. Asimismo, permite a los diseñadores de políticas energéticas contar con factores adicionales al precio y a la disponibilidad, que son los que comúnmente se utilizan para introducir un combustible, como por ejemplo, la seguridad, que harían más sostenible el modelo en el tiempo. / Les llars necessiten energia per satisfer les seves necessitats bàsiques, entre elles, les de cuinar. Aquest estudi tracta de comprendre i explicar la relació entre els factors percebuts per les llars i la intenció de continuar l'ús del gas natural. Aquesta tesi pren com a base el Model d'Acceptació Tecnològica (TAM, per les sigles en anglès) i el Model de Expectació - Confirmació : Continuïtat d'ús (ECM), entre d'altres, i aspira a respondre les preguntes d'investigació "quins factors influeixen en la intenció d'una llar per a continuar usant un sistema de gas natural després de la seva acceptació inicial? "i" ¿de quina manera interactuen els factors que influeixen en la intenció de continuïtat d'ús del sistema de gas natural? ", la qual cosa és interessant perquè permet relacionar-los amb alguns factors que expliquen la qualitat de vida de les llars en relació a l'ús d'una font energètica. Per aconseguir aquest objectiu s'ha desenvolupat i validat un model que permet explicar la intenció de continuar amb l'ús d'un combustible en les llars. Així mateix, s'estudia la continuïtat d'ús perquè els governs i les empreses necessiten conèixer si les llars continuaran usant el combustible proposat quan passi el fenomen de la novetat. Aquesta recerca pren un mètode d'investigació mixt, començant amb un mètode qualitatiu exploratori a través d'entrevistes semi-estructurades, per després usar enquestes cara a cara i provar les hipòtesis plantejades. Es va trobar que els factors que perceben les llars que ja han adoptat el gas natural i que tenen la intenció de continuar usant-ho són: el nivell de preu percebut del gas natural; la facilitat del seu ús i les condicions d'ús; la utilitat percebuda en usar-ho i la seguretat que proporciona el sistema; la contribució a la cura del medi ambient; i la confirmació de les expectatives que tenien abans d'usar-lo. Aquest estudi permet entendre els factors que propicien i les barreres per a la massificació del gas natural a les llars. Així mateix, permet als dissenyadors de polítiques energètiques comptar amb factors addicionals al preu i a la disponibilitat, que són els que s'acostumen a utilitzar per a introduir un combustible, com per exemple, la seguretat, que farien més sostenible el model en el temps. / Homes need energy in order to satisfy their basic needs, like cooking. This paper tries to understand and explain the relationship between home´s perceived factors and the intention for the natural gas usage continuance. This paper is based on the Technology Acceptance Model (TAM) and the Expectation – Confirmation Model: use continuance (ECM), among others and intends to solve research questions as “What are the involved acting factors in the home intention to continue using a natural gas system after its initial usage?”; as well as “How these factors interact and do have influence for a natural gas system continuance usage intention?” which it is interesting because it allows to relate them with factors that explain the home’s quality of life when using an energy source. To achieve this goal it has been developed and proved a model that leads to explain the home intention to continue using a fuel. As well, this usage continuance is being evaluated due to governments and enterprises need to know if homes will continue using a suggested fuel, when the initial novelty is gone. This study uses a mixed research method beginning with an exploratory qualitative method through semi-structured interviews and then applying a “face to face” survey to prove the initial hypothesis. It was found that factors perceived by homes that had already adopted the natural gas and have the intention to continue using it are: Perceived Price Level, Perceived Ease of Use, Facilitating Conditions, Perceived Usefulness, Perceived System Safety, Environment Consciousness and Confirmation of initial expectations. This study allows understanding the acting factors for a continuance use and its barriers for a natural gas widespread growth in homes. As well, it allows the Energy Policies Makers having additional tools different than price and availability which usually are the commonly ones considerated to introduce a fuel; for instance the Safety factor, which would achieve a more sustainable model along the time.

Resumen: En la práctica clínica odontológica encontramos rebordes alveolares altamente reabsorbidos. Un reborde alveolar adecuado es fundamental para el éxito de la rehabilitación implantosoportada. Los métodos de regeneración se han basado en los autoinjertos, pero su cantidad limitada y la morbilidad intrínseca a la técnica ha instigado la búsqueda de nuevos biomateriales, naturales o sintéticos. En este estudio a 60 días hemos analizado el comportamiento de varios materiales, por una lado el injerto de hueso autólogo, un xenoinjerto bovino (Endobon ®) y otro porcino (MP3®) y la hormona melatonina. El análisis se realizó a través de un estudio radiológico e histomorfomértrico. Los resultados del análisis estadístico mostraron un mejor comportamiento de la melatonina respecto al control y los xenoinjertos porcino y bovino, acelerando esta el proceso de la regeneración. Por lo tanto podemos concluir que la melatonina actúa como un agente biomimético, reduciendo la inflamación y favoreciendo la regeneración.

Les dificultats existents en l’administració de certs fàrmacs, que es tradueix en una considerable reducció de la seva eficàcia terapèutica, ha portat a l’exploració d’un nou camp en la recerca de fàrmacs, l’ús de polímers per a transportar fàrmacs. Aquests polímers es presenten com a vehicles transportadors que aporten protecció al fàrmac, evitant la seva degradació, i permeten la seva distribució dirigida fins la diana terapèutica, disminuint així els efectes secundaris. Una combinació adequada del polímer transportador amb el fàrmac, permet l’alliberament d’aquest en el teixit on ha de desenvolupar el seu efecte terapèutic. Tot i així, per tal de garantir l’èxit d’aquests sistemes de distribució de fàrmacs, aquests han de complir una sèrie de requisits pel que fa a la mida, càrrega superficial, composició, capacitat d’encapsular i d’alliberar un fàrmac, funcionalització i biocompatibilitat. En aquest treball, s’ha explorat la fabricació de diversos sistemes de distribució de fàrmacs per tal d’aportar coneixement sobre la modificació d’aquests polímers, que permetin obtenir plataformes de distribució de fàrmacs que reuneixi els requisits prèviament esmentats. Per una banda, s’ha obtingut un sistema termosensible i versàtil a través d’una estratègia de core-shell, que permet ajustar la seva mida i el seu comportament termosensible, com també la seva modificació superficial mitjançant un mètode fàcil i ràpid basat en una química clàssica. Per altra banda, la preparació de sistemes polimersòmics s’ha explorat per polimerització de tipus RAFT, és a dir, s’empra una química més sofisticada, que permet la síntesi de copolímers de multibloc amfifílics i auto-ensamblables, des de dos fins a cinc blocs, de manera controlada, obtenint polímers de pes molecular determinada amb distribucions de pes molecular molt estretes. De manera similar a l’anterior sistema, la modulació de la proporció entre blocs i del nombre de blocs permet el control de la mida de les nanoestructures formades i de la seva capacitat d’encapsular fàrmacs. Finalment, els sistemes polimersòmics desenvolupats s’han comparat amb un sistema de distribució de fàrmacs molt ben establert, com ara els liposomes, pel que fa a funcionalització, encapsulació i alliberament de fàrmacs, com a potencials sistemes de distribució de fàrmacs per al tractament de metàstasis de càncer de mama al cervell a través d’una estratègia de doble funcionalització, per tal d’avaluar la idoneïtat del sistema desenvolupat en aquest treball. / Las dificultades existentes en la administración de ciertos fármacos, que se traduce en una considerable reducción de su eficacia terapéutica, ha llevado a la exploración de un nuevo campo en el desarrollo de fármacos, el uso de polímeros como transportadores de estos. Estos polímeros se presentan como vehículos transportadores que aportan protección al fármaco, evitando así su degradación i permitiendo su distribución dirigida hasta la diana terapéutica, disminuyendo a su vez los efectos secundarios. Una combinación adecuada del polímero transportador con el fármaco, permite la liberación de este en el tejido dónde debe desarrollar su efecto terapéutico. Aun así, con tal de garantizar el éxito de estos sistemas de distribución de fármacos, estos deben cumplir una serie de requisitos por lo que respecta a tamaño, carga superficial, composición, capacidad de encapsular i liberar un fármaco, funcionalización i biocompatibilidad. En este trabajo, se ha explorado la fabricación de varios sistemas de distribución de fármacos con la finalidad de aportar conocimiento sobre la modificación de estos polímeros, que permitan obtener plataformas de distribución de fármacos que reúnan los requisitos previamente mencionados. Por un lado, se ha obtenido un sistema termosensible i versátil a través de una estrategia de core-shell, que permite ajustar su tamaño i su comportamiento termosensible, como también su modificación superficial mediante un método fácil i rápido basado en química clásica. Por otro lado, la preparación de sistemas polimersómicos se ha explorado mediante polimerización RAFT, es decir, utilizando una química más sofisticada, que permite la síntesis de copolímeros de multibloque amfifílicos i auto-ensamblables, desde dos a cinco bloques, de manera controlada, obteniendo polímeros de peso molecular determinado con distribución de peso molecular muy estrecha. De manera similar al anterior sistema, la modulación de la proporción entre bloques i del número de bloques permite el control del tamaño de las nanoestructuras formadas i de su capacidad de encapsular fármacos. Finalmente, los sistemas polimersómicos desarrollados se han comparado con un sistema de distribución de fármacos muy bien establecido, como son los liposomas, por lo que respecta a su funcionalización, encapsulación i liberación de fármacos, como potenciales sistemas de distribución de fármacos para el tratamiento de metástasis de cáncer de mama al cerebro a través de una estrategia de doble funcionalización, con tal de evaluar la idoneidad del sistema desarrollado en este trabajo. / The existing difficulties in the delivery of certain drugs, having a direct influence on their therapeutic efficiency, has lead to the exploration of a new field in pharmaceuticals, the use of polymers as drug carriers. Polymers are presented as carrier vehicles, which provide drug protection preventing its degradation and targeted delivery to the site of action diminishing side effects. An appropriate combination of the drug and the polymer allows the release of the drug in the tissue where it has to develop its therapeutic effect. However, in order to ensure the success of these drug delivery systems, they must fulfil a list of requirements according to size, surface charge, composition, drug loading capacity and release, targetability and biocompatibility. In this work, the fabrication of diverse drug delivery systems has been explored in order to provide know-how regarding polymers’ tunability to achieve delivery platforms that fulfil the aforementioned requirements. On one hand, a versatile thermo-responsive delivery system has been obtained trough a core-shell approach, allowing the tailoring of its size and thermosensitivity, while providing a simple and fast method to decorate its surface by means of classic chemistry. On the other hand, the preparation of polymersomic systems was explored by RAFT polymerization, a more sophisticated chemistry, which allowed the synthesis of self-assembling amphiphilic multiblock copolymers, ranging from diblock to pentablock, in a controlled manner, obtaining predetermined molecular weight polymers with narrow molecular weight distributions. Similarly to the previous system, the tunability of blocks ratio and number allowed the control over nanostructures size and loading capacity. Finally, polymersomes have been compared with a very well established delivery system, such as liposomes, in terms of targeting and drug loading and release, as potential drug delivery systems to breast cancer metastasis in the brain through a dual-targeting approach, in order to evaluate the suitability of the system developed in this work.

Se ha llevado a cabo un estudio con el fin de observar diferencias en el comportamiento de fluencia en caliente de los cobres refinados al fuego con una pureza de 99.9%, dicho estudio ha permitido proponer modelos para predecir la curva esfuerzo-deformación y para predecir el tamaño de grano recristalizado dinámicamente. Los cobres refinados al fuego con una pureza de 99.9% se caracterizan por tener una composición residual de varios otros elementos, en algunos casos hasta 1000ppm. En los cobres con por lo menos 99.9% de pureza que tengan pocos elementos residuales, las diferencias observadas durante la fluencia en caliente se atribuyen a las interacciones entre átomos disueltos y dislocaciones, específicamente las interacciones con oxígeno intersticial. En el cobre electrolítico, el cual contiene principalmente altos contenidos de oxigeno, las diferencias de fluencia se atribuyen a cantidades cada vez mayores de partículas de Cu2O. Este trabajo más bien demuestra que las diferencias de esfuerzo encontradas en cobres refinados al fuego con una pureza de 99.9% son debidas a la cantidad de oxígeno residual, el cual forma finos precipitados a temperaturas intermedias que refuerzan la matriz metálica. A pesar del bajo contenido en oxígeno en los cobres estudiados (26-62ppm) se han caracterizado precipitados de Cu2O y se han utilizado teorías del endurecimiento por precipitación que han indicado que los precipitados de Cu2O eran los responsables del incremento en resistencia. Las interacciones entre átomos de oxígeno y dislocaciones son poco probables que causen un retro esfuerzo adicional a temperaturas superiores a los 600º C, en donde se ha llevado a cabo este trabajo. Se han comprimido tres cobres con 26, 46 y 62ppm de oxígeno a unas velocidades de deformación de 0.3s-1, 0.1s-1, 0.03s-1, 0.01s-1, 0.003s-1 y 0.001s-1 y a unas temperaturas desde 600º C hasta 950º C en intervalos de 50º. En este trabajo se presenta evidencia de cómo bajos contenidos de oxígeno en cobres 99.9% puros pueden afectar el comportamiento esfuerzo-deformación y el tamaño de grano recristalizado dinámicamente.Además de haber encontrado el elemento y el mecanismo responsable del retro esfuerzo adicional también se presenta un algoritmo matemático para estudiar y predecir las oscilaciones de esfuerzo durante la recristalización dinámica de pico múltiple. Intentos anteriores utilizando Modelos Computarizados de Monte Carlo, Modelos de Autómatas Celulares o Modelos Matemáticos para la Recristalización Dinámica (DRX) no predicen las oscilaciones de esfuerzo de materiales reales y su tiempo de computo los hace inviables para procesos de simulación industrial. El nuevo Modelo de Avrami con Coseno Amortiguado para la DRX es capaz de predecir la transición de DRX de pico simple a DRX de pico múltiple. Además el nuevo modelo define el esfuerzo de estado estable sin tener que escoger un valor de una curva experimental que posiblemente no haya alcanzado un estado estable. Otra contribución del nuevo modelo es que demuestra que las oscilaciones son completamente predecibles en términos de la velocidad de deformación y la temperatura, una característica que antes se había dicho ser improbable. El nuevo modelo para la DRX junto con un modelo modificado de Voce-Kocks para la restauración dinámica han sido exitosamente implementados para predecir la fluencia en caliente.Adicionalmente a las anteriores contribuciones este trabajo también da a conocer la relación que tiene el tamaño de grano recristalizado con la temperatura y la velocidad de deformación. Se asume que los cobres 99.9% puros, como los estudiados, tenderán a un tamaño de grano de estado estable el cual cuando esté a temperatura ambiente determinará las propiedades mecánicas del producto forjado.