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Étude d'association entre l'asthme et trois gènes candidats dans la population du Saguenay-Lac-Saint-Jean /Régis, Marie-Andrée, January 2002 (has links)
Maîtrise (M.Med.Exp.)--Université du Québec à Chicoutimi, 2002. / Bibliogr.: f. [54]-65. Document électronique également accessible en format PDF. CaQCU
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Étude d'association entre certains gènes candidats et l'asthme dans une cohorte familiale originaire du Saguenay-Lac-Saint-Jean : réflexion sur l'analyse d'interaction gène-gène /Tremblay, Karine, January 2003 (has links)
Thèse (M.Med.Exp.) -- Université du Québec à Chicoutimi, programme extensionné de l'Université Laval, 2004. / Bibliogr.: f. [78]-95. Document électronique également accessible en format PDF. CaQCU
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Identification de nouveaux mécanismes régulateurs de l'apoptose des granulocytesSeumois, Grégory 20 June 2007 (has links)
Les granulocytes, neutrophiles et éosinophiles, sont des cellules effectrices de l'immunité innée. La régulation de la vie des granulocytes par le mécanisme de mort programmée cellulaire quest lapoptose procure un équilibre judicieux entre leur fonction de cellules effectrices dans la défense de lorganisme et le renouvellement sécurisé de ces cellules potentiellement dangereuses. Lapoptose spontanée constitue un processus nécessaire pour le maintien de
lhoméostasie des cellules immunes, telles que les granulocytes. Mon travail de doctorat a permis didentifier de nouveaux mécanismes régulateurs de l'apoptose des granulocytes.
La première étude démontre le rôle important des céramides de type C16 et C24 en tant que messagers
secondaires dans la transmission du signal de mort dans les neutrophiles vieillissants. En effet, nous montrons que ces céramides, générées par la voie de synthèse de novo, s'accumulent spontanément dans les neutrophiles et précèdent l'apparition des signes de l'apoptose précoce ainsi que l'activation des caspases-8, -9 et -3. L'inhibition ou l'accélération
pharmacologiques de cette accumulation ralenti ou accélère l'apoptose des neutrophiles, respectivement. Laccumulation des céramides C16 et C24 est également inhibée par le traitement des neutrophiles avec du GM-CSF, une cytokine proinflammatoire et anti-apoptotique. Par contre, nos résultats montrent que la mort induite par l'activation du récepteur Fas
ne dépend pas de la synthèse de céramides par la voie de novo.
Au cours de la seconde étude, nous avons identifié un mécanisme spécifique dans la régulation de l'apoptose
des éosinophiles. Nous montrons que les éosinophiles expriment spontanément CD40 à leur surface et que lengagement
de CD40 s'oppose à la mort des éosinophiles via l'induction de la protéine inhibitrice de l'apoptose cytoplasmique-2 (c-IAP2). En outre, nous apportons les évidences de l'existence d'un mécanisme similaire in vivo, en particulier dans
l'inflammation allergique des voies respiratoires.
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Rôle des protéases de la famille des ADAMALYSINES (ADAMs et ADAMTS) et leurs inhibiteurs dans l'asthmePaulissen, Geneviève 09 June 2010 (has links)
L'asthme est une maladie inflammatoire des voies aériennes dans laquelle différentes cellules et éléments cellulaires interagissent. L'asthme provoque des épisodes d'oppression thoracique et de toux, en particulier la nuit ou au petit matin. Ces épisodes sont généralement associés à une obstruction réversible des voies aériennes soit spontanément soit sous l'effet d'un traitement. Les principales caractéristiques de l'asthme sont une hyperréactivité bronchique, une inflammation à prédominance éosinophiles ainsi qu'un remodelage des bronches. Toutes ces caractéristiques structurelles suggèrent un rôle pour différentes protéases et notamment celles de la familles des adamlysines. En effet, les ADAM et ADAMTS protéases sont caractérisées par les domaines disintégrine et métalloprotéase qui leur confèrent les propriétés des molécules d'adhésion et des protéases. Dans ce travail, nous avons étudié ces protéases potentiellement intéressantes dans l'asthme.
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Study of the role of interstitial macrophages in airway allergy/Etude du rôle des macrophages interstitiels dans lallergie des voies respiratoiresBedoret, Denis 30 September 2009 (has links)
SUMMARY
Respiratory mucosal surfaces are constantly exposed to a broad range of non-pathogenic environmental antigens. In the absence of proinflammatory signals, inhalation of harmless antigens results in immunological tolerance. Indeed, lung dendritic cells stimulate the development of antigen-specific regulatory T cells. Nevertheless, epidemiological studies have shown that ambient air contains not only inert antigens but also immunostimulatory molecules of microbial origin. Of particular interest are endotoxins, a cell wall component of gram-negative bacteria that is ubiquitous in the environment. In spite of the fact that high levels of endotoxin exposure in early life protect against allergic sensitization, most evidence indicates that exposure to house-dust endotoxin is a significant risk factor for increased asthma prevalence and severity. When the respiratory tract is stimulated with airborne endotoxins, lung dendritic cells lose their tolerogenic properties and rather promote the development of an allergic response directed against concomitant aeroantigens. Although endotoxins are omnipresent in the environment and favour airway allergy, only a minority of people develops asthma. A unifying model reconciling these conflicting observations is still lacking. We report here that LPS-triggered airway allergy is tightly controlled by lung interstitial macrophages, a cell population that remains largely uncharacterized. Interstitial macrophages could be distinguished from alveolar macrophages by their unique capacity to inhibit lung dendritic cell maturation and migration upon LPS stimulation, thereby preventing sensitization to concomitant inhaled antigens. We furthermore demonstrated that functional paralysis of LPS-stimulated dendritic cells involves interleukin-10 production by interstitial macrophages. Finally, we demonstrate that specific in vivo elimination of interstitial macrophages leads to overt asthmatic reactions to innocuous airborne antigens inhaled along with low LPS doses. Our study thus reveals a crucial role for interstitial macrophages in maintaining immune homeostasis in the respiratory tract and provides an explanation for the paradox that airborne LPS has the ability to promote the induction of Th2 responses by lung dendritic cells but does not provoke airway allergy under normal conditions. In the presence of LPS, interstitial macrophages, but not alveolar macrophages, break the link between innate and adaptive immunity, allowing harmless inhaled antigens to escape from T cell-dependent responses.
RÉSUMÉ
Le système respiratoire est continuellement exposé à de nombreux antigènes environnementaux non pathogéniques. En labsence de signal proinflammatoire, linhalation dantigènes inoffensifs aboutit au développement dune tolérance immunologique. Dans ces conditions, les cellules dendritiques pulmonaires tolérogènes stimulent le développement de lymphocytes T régulateurs. Cependant, les études épidémiologiques montrent que lair ambiant ne contient pas que des antigènes inertes mais également des molécules immunostimulatrices dorigine microbienne dont les endotoxines (LPS, lipopolysaccharide). La présence dans lenvironnement de ce composant de la paroi des bactéries Gram négatives est ubiquiste. Malgré le fait que lexposition à de hauts niveaux de LPS durant lenfance semble protéger contre la sensibilisation allergique, la plupart des études montrent que les endotoxines contenues dans la poussière domestique constituent un facteur de risque significatif pour la prévalence et la sévérité de lasthme. Quand le système respiratoire est stimulé par le LPS aérogène, les cellules dendritiques perdent leurs propriétés tolérogènes et deviennent capables dinduire le développement dune réponse allergique. Bien que les endotoxines soient omniprésentes dans lenvironnement et favorisent lallergie des voies respiratoires, seulement une minorité de personnes est asthmatique. Ces observations contradictoires impliquent lexistence de mécanismes protecteurs non encore décrits capables de prévenir les réponses allergiques induites par les endotoxines. Nous montrons dans ce travail que lallergie des voies respiratoires induite par le LPS est étroitement contrôlée par les macrophages interstitiels, une sous-population de macrophages pulmonaires dont la fonction in vivo navait jamais été caractérisée. Les macrophages interstitiels peuvent être distingués des macrophages alvéolaires par leur capacité unique à inhiber la maturation et la migration des cellules dendritiques induites par lexposition du système respiratoire au LPS, prévenant ainsi la sensibilisation aux aéroantigènes inhalés concomitamment. De plus, nous démontrons que linhibition fonctionnelle des cellules dendritiques implique la sécrétion dIL-10 par les macrophages interstitiels. Finalement, nous montrons que lélimination spécifique des macrophages interstitiels in vivo aboutit au développement dune réponse asthmatique dirigée contre les aéroantigènes inoffensifs inhalés avec de faibles doses de LPS. Notre travail révèle un rôle crucial des macrophages interstitiels dans le maintien de lhoméostasie immunitaire du tractus respiratoire et fournit une explication au paradoxe que le LPS aérogène a la capacité de favoriser linduction de réponses Th2 par les cellules dendritiques mais ne provoque pas dallergie des voies respiratoires dans les conditions normales. En présence de LPS, les macrophages interstitiels, mais pas les macrophages alvéolaires, brisent le lien entre limmunité innée et limmunité adaptative, permettant aux antigènes inhalés déchapper aux réponses dépendantes des lymphocytes T.
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Etude du rôle de la métalloprotéase MMP-12 dans l'asthmeCrahay, Céline 26 May 2010 (has links)
La prévalence de la maladie asthmatique est en constante augmentation à travers le monde. Au cours de la vie dun asthmatique, la fonction pulmonaire diminue plus fortement comparativement aux sujets normaux. Ceci est lié à linflammation et au remodelage des voies aériennes. Les caractéristiques principales du remodelage bronchique consistent en des dommages épithéliaux, une hyperplasie des cellules musculaires lisses, une hyperplasie glandulaire, et une fibrose sous-épithéliale incluant un dépôt de collagène dans la lamina reticularis de lépithélium bronchique.
Les traitements actuels de lasthme ne sont pas efficaces dans le contrôle du remodelage bronchique et ne permettent pas de contrôler efficacement la maladie dun point de vue clinique. Pour cette raison, le développement de nouveaux agents thérapeutiques semble nécessaire afin de permettre un contrôle de linflammation aigue, de lhyperréactivité et du remodelage bronchiques.
Dans ce travail, nous avons dans un premier temps, mis au point un modèle murin permettant létude de la réponse inflammatoire aigue mais également du remodelage bronchique. Grâce au développement de ce modèle murin, nous avons pu détecter par analyse transcriptomique de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour la maladie asthmatique telles que lAgr2, le Cd209e, le Col6 et le C1qa. Dautres gènes préalablement décrits comme surexprimés dans lasthme ont également été étudiés afin de valider notre modèle (MMP-12, Fcgr2b, Ccl8, chi3l3 et Arg1).
Suite à cela, nous avons décidé dinvestiguer le rôle de la MMP-12 dans la pathologie asthmatique car bien que ce gène soit connu pour être surexprimé dans la maladie, son rôle exact dans la pathologie asthmatique nétait pas encore clair.
La MMP-12, également appelée métalloélastase du macrophage, est une pro-enzyme de 54 kDa qui est clivée en deux formes actives de 45 kDa et de 22 kDa. Elle est exprimée principalement par les macrophages alvéolaires mais également par les cellules épithéliales bronchiques, les cellules dendritiques et les cellules musculaires lisses. Le substrat principal de cette enzyme est lélastine qui représente environ 2.5% du poids sec des poumons. En plus de son activité élastolytique, la MMP-12 peut dégrader dautres composants de la matrice extracellulaire comme le collagène de type IV, la fibronectine, la laminine, la vitronectine, les protéoglycans, etc. Elle a également la capacité dactiver la pro-MMP-2 et la pro-MMP-3 qui peuvent à leur tour activer la pro-MMP-9 et la pro-MMP-1. Cette cascade protéolytique explique comment la MMP-12 peut provoquer une dégradation exagérée dune grande variété de composant de la matrice extracellulaire. La MMP-12 est également capable de dégrader dautres substrats non liés à la matrice extracellulaire. Une régulation anormale de lexpression de la MMP-12 est rencontrée dans différentes pathologies telles que les maladies inflammatoires de la peau, lanévrisme de laorte, le cancer et lemphysème pulmonaire.
Afin détudier plus avant le rôle de la MMP-12 dans linflammation allergique et dans le remodelage bronchique, nous avons appliqué notre modèle murin à des souris déficientes pour le gène de la MMP-12 ainsi quaux souris wild-type correspondantes.
A la fin de chaque protocole expérimental, la résistance bronchique mesurée à laide du système Flexivent est moins importante chez les souris déficientes pour le gène de la MMP-12 exposées à lallergène lorsquon les compare aux souris de type sauvage correspondantes. Les pourcentages déosinophiles présents dans le lavage bronchoalvéolaire des souris déficientes pour le gène de la MMP-12 exposées à lallergène sont significativement moins importants que ceux présents chez les souris de type sauvage correspondantes et ce quelque soit le temps dexposition. Les mêmes différences ont été observées pour le score inflammatoire et pour linfiltration des éosinophiles au sein des parois bronchiques.
Le pourcentage de cellules caliciformes présentes dans lépithélium bronchique est significativement moins important chez les souris déficientes pour le gène de la MMP-12 exposées à lallergène durant 1 et 5 semaines comparativement aux souris de type sauvage correspondantes mais plus aucune différence na pu être observée après 10 semaines dexposition.
Le nombre de mastocyte est significativement moins important chez les souris déficientes pour le gène de la MMP-12 exposées à lallergène durant 5 et 10 semaines comparativement aux souris sauvages correspondantes. Aucune différence na pu être observée après 1 semaine dexposition. Enfin, lépaisseur de la couche de muscle lisse est significativement moins importante chez les souris déficientes pour le gène de la MMP-12 exposées à lovalbumine durant 5 et 10 semaines comparativement aux souris de type sauvage correspondantes.
Suite à ces résultats, nous avons montré que le MMP-12 était une cible thérapeutique potentielle pour lasthme. Nous avons également montré que les principales modifications dues au déficit de ce gène survenaient dès la première semaine dexposition. Nous avons donc décidé de tester les effets de linstillation dun siRNA ciblant la MMP-12 dans notre modèle murin dinflammation aigue.
Un western blot et une PCR spécifiques de la MMP-12 ont été réalisés afin de sassurer que le siRNA permettait bien de diminuer lexpression de ce gène. Linstillation de siRNA ciblant la MMP-12 entraine bien une diminution de lexpression de ce gène tant au niveau de lARNm quau niveau protéique.
Le pourcentage déosinophiles présents dans le lavage bronchoalvéolaire des souris exposées à lallergène ayant été instillées avec le siRNA ciblant la MMP-12 est significativement diminué par rapport à celui des souris exposées à lallergène ayant été instillées avec du PBS ou avec un siRNA scramble. De plus, cette diminution dépend de la dose de siRNA utilisée. Les mêmes observations ont pu être réalisées en ce qui concerne linfiltration des éosinophiles au sein des parois bronchiques ainsi que pour le pourcentage de cellules à mucus présentes dans lépithélium bronchique.
Linstillation du siRNA chez les souris exposées à lallergène entraine une diminution du score inflammatoire par rapport aux souris ayant été instillées avec du PBS ou avec le siRNA scramble mais cette diminution semble moins dépendre de la dose de siRNA utilisé.
Les niveaux dexpression de CCL-11 et de lIL-13 mesurés par ELISA sont diminués suite au traitement avec le siRNA ciblant lARNm de la MMP-12 comparativement aux souris contrôles. De même, les niveaux dexpression du TNF-α et de larginase I mesurés par western blot sont diminués après linstillation du siRNA ciblant la MMP-12.
Au terme de ce travail, nous pouvons donc conclure que le MMP-12 joue un rôle important dans la pathologie asthmatique et que ladministration de siRNA ciblant ce gène permet de diminuer linflammation à éosinophiles ainsi que lhyperplasie des cellules à mucus. Ceci permet de penser que la MMP-12 est une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour le traitement de lasthme.
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INTÉRÊT THÉRAPEUTIQUE DES BRONCHODILATATEURS ET CORTICOSTÉROÏDES INHALÉS DANS UN MODÈLE EXPÉRIMENTAL DASTHME FÉLIN : MODULATION PHARMACOLOGIQUE DU BRONCHOSPASME ET DE LINFLAMMATION ÉOSINOPHILIQUE DES VOIES RESPIRATOIRES/THERAPEUTIC VALUE OF INHALED BRONCHODILATORS AND CORTICOSTEROIDS IN AN EXPERIMENTAL MODEL OF FELINE ASTHMA: PHARMACOLOGICAL MODULATION OF THE ACUTE BRONCHOSPASM AND EOSINOPHILIC AIRWAY INFLAMMATIONLeemans, Jerôme 04 February 2010 (has links)
Le chat est la seule espèce animale qui développe spontanément une entité clinique similaire à bien des égards à lasthme allergique humain. Communément appelée « asthme félin » par homologie à la maladie humaine, cette entité pathologique est le résultat dune inflammation persistante des voies respiratoires, associée à des phases aiguës de bronchospasme, une hyperréactivité bronchique à des stimuli divers et dans les stades avancés à des remaniements tissulaires de la paroi bronchique (e.g., érosions épithéliales, hypertrophie de la musculature lisse, hyperplasie glandulaire). Des modèles dasthme félin, obtenus par sensibilisation expérimentale à un allergène, reproduisent la majorité des caractéristiques cliniques, fonctionnelles et lésionnelles de la maladie naturelle et sont au premier plan de la découverte de nouvelles stratégies thérapeutiques (i.e., cyclosporine A, corticostéroïdes oraux et inhalés, immunothérapie spécifique). De la pathogénie de lasthme, ressort toute limportance de dominer lobstruction récurrente des voies respiratoires. Même si les bronchodilatateurs inhalés sont recommandés dans la prise en charge des crises dasthme chez le chat, leur efficacité clinique reste incertaine et peu étayée. Ainsi, les principes actifs, les posologies et les protocoles thérapeutiques actuellement préconisés sont dans une large mesure empiriques et/ou extrapolés de la médecine humaine, et nécessitent dêtre validés dans des conditions expérimentales contrôlées. Nos travaux sinscrivent donc dans cette optique et visent à définir une approche thérapeutique tant préventive que symptomatique des crises de bronchospasme chez le chat, ainsi quune utilisation rationnelle des bronchodilatateurs à longue durée daction pour un contrôle optimal de linflammation asthmatique.
Lors dune première étude, nous avons investigué lactivité in vitro, vis-à-vis du muscle lisse bronchique félin, de différentes agents bronchodilatateurs parmi lesquels des agonistes β2-adrénergiques (isoprotérénol, salbutamol [SAL], fénotérol, formotérol, salmétérol [SLM]), un anticholinergique (ipratropium bromide [IB]) et une méthylxanthine (théophylline). Tous ont produit une relaxation dose-dépendante de la musculature lisse bronchique, avec des spécificités propres en termes de puissance, defficacité ou dactivité intrinsèque. Sur une base comparative, le formotérol est le ß2-mimétique le plus puissant, et lisoprotérénol le plus efficace avec le fénotérol. Le fénotérol et le formotérol sont des agonistes complets des récepteurs ß2-adrénergiques, le SAL et le SLM des agonistes partiels.
Tenant compte des résultats des essais in vitro et de la disponibilité de formulations administrables par aérosols dans lespèce féline, les effets bronchoprotecteurs (intensité, durée daction) de six médications inhalées ont été caractérisés chez le chat sain, en préambule à leur utilisation dans des conditions pathologiques. Un modèle de bronchoconstriction induite par le carbachol a été retenu dans le cadre de cette deuxième étude. Il ressort de cette étude que le SLM en aérosol-doseur (25µg) présente un effet bronchoprotecteur soutenu persistant 24 heures mais est aussi la médication la moins efficace. Le SAL et lIB (nébulisation ou aérosol-doseur) sont des bronchodilatateurs à courte durée daction (48 heures) dont lutilisation combinée en aérosol-doseur (SAL IB : 100µg/20µg) met en exergue une synergie daction.
Les conditions naturelles étant souvent incompatibles avec une approche anticipative de la crise dasthme, les traitements instaurés sont davantage à visée curative que prophylactique. Dans une troisième étude, nous avons exploré les effets bronchorelaxants du SAL (100µg) et de lIB (20µg), administrés seuls ou en traitement combiné, sur une bronchoconstriction induite par un aéroallergène (Ascaris suum) chez des chats rendus expérimentalement asthmatiques. La technique dinhalation par aérosol-doseur a été privilégiée vu les effets synergiques de la combinaison « SAL IB » et lintérêt de cette voie dadministration dans la gestion à domicile des crises dasthme. Aux doses testées, les bronchodilatateurs inhalés nont exercé aucun effet notable, naffectant en rien la résolution du bronchospasme induit.
Chez lhomme, les crises et les épisodes dexacerbation de lasthme sont fréquents dans le cours évolutif de la maladie. Aucune étude chez le chat asthmatique en crise aiguë (induite ou spontanée) natteste de lefficacité des corticostéroïdes inhalés ni ne mentionne dans ce contexte lintérêt scientifique dune association aux ß2-mimétiques à longue durée daction. Nous avons donc comparé les effets de la prednisolone orale (1mg/kg q12h) à ceux dune dose élevée de fluticasone inhalée, seule (500µg q12h aérosol-doseur) ou en traitement combiné avec du SLM (500µg/50µg q12h aérosol-doseur), sur la fonction et linflammation pulmonaires dans un modèle félin dasthme aigu. Cette quatrième étude a montré quune courte cure orale de prednisolone diminue significativement linflammation bronchique à éosinophiles. De fortes doses de fluticasone inhalée se sont avérées bénéfiques dans le contrôle de lhyperréactivité bronchique non spécifique, sans toutefois exercer des effets marqués sur linflammation bronchique sous-jacente. Combiner cette corticothérapie inhalée au SLM a permis dobtenir des effets anti-éosinophiliques accrus et comparables à ceux de la prednisolone orale. Aucune des médications testées na modifié significativement la réponse clinique et fonctionnelle consécutive à linhalation de lallergène.
Létude précédente permet de supposer que le SLM potentialise lactivité anti-inflammatoire des corticostéroïdes inhalés et/ou est doté de propriétés anti-inflammatoires intrinsèques. Dans une cinquième étude, nous avons donc investigué les effets du SLM en monothérapie (50µg q12h aérosol-doseur) sur la fonction et linflammation pulmonaires. Il ressort de cette étude, conduite sur un modèle félin dasthme aigu, que le SLM en monothérapie nexerce pas deffet protecteur sur la survenue dun bronchospasme allergique et est dépourvu de tout effet anti-inflammatoire propre.
Les résultats obtenus, dans les conditions expérimentales de nos essais, conduisent aux conclusions suivantes : 1) les bronchodilatateurs inhalés (SAL, IB, SLM) sont dune efficacité thérapeutique limitée dans la prévention et le traitement symptomatique du bronchospasme allergique chez le chat sensibilisé à Ascaris suum 2) en revanche, recourir au SLM comme thérapie adjuvante aux corticostéroïdes inhalés ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le contrôle de linflammation et de lhyperréactivité bronchiques chez le chat asthmatique./The cat is the only animal species that spontaneously develops a clinical entity closely similar to human allergic asthma and commonly referred to as feline asthma. Feline asthma is a chronic inflammatory disease of the lower airways characterised by intermittent respiratory distress due to bronchoconstriction, non-specific bronchial hyperresponsiveness and airway remodeling at latter stages (e.g., epithelial erosions, smooth muscle hypertrophy, glandular hyperplasia). Based on experimental sensitisation to allergens, models of feline asthma mimic many clinical, functional and lesional features of the naturally developing condition. Moreover, development and implementation of feline asthma models have greatly facilitated the search for novel therapies (i.e., cyclosporin A, oral and inhaled corticosteroids, specific immunotherapy). In considering the pathogenesis of asthma, it is of major importance to control recurrent airway obstruction. Although inhaled bronchodilators are recommended for the management of acute asthmatic exacerbations in cats, their clinical efficacy remains uncertain and poorly documented. Most currently recommended drugs, dosages and therapeutic schemes are largely empirical and extrapolated from human medicine, and need to be further validated under controlled experimental conditions. Hence, our work was aimed at determining the potential of inhaled bronchodilators for preventive and curative treatment of acute bronchospasms in asthmatic cats as well as at exploring the benefit of using long-acting bronchodilators to optimally control the airway inflammation.
In the first study, we investigated in vitro effects on isolated feline bronchi of different bronchodilating agents including β2-adrenergic agonists (isoproterenol, salbutamol [SAL], fenoterol, formoterol, salmeterol [SLM]), an anticholinergic (ipratropium bromide [IB]) and a methylxanthin derivative (theophylline). All compounds caused a dose-related relaxation of bronchial smooth muscle, each exhibiting specificities in terms of potency, efficacy and intrinsic activity. On a comparative basis, isoproterenol and fenoterol are the most efficacious β2-mimetics while formoterol is the most potent one. Fenoterol and formoterol act as full agonists of β2-adrenoceptors, SAL and SLM as partial agonists.
Taking into account results from in vitro testing procedures and availability of aerosol formulations suitable for lung delivery in cats, we compared the antispasmodic effects (magnitude, duration of action) of six inhaled medications against carbachol-induced bronchoconstriction in healthy cats. This second study showed that SLM by metered-dose inhaler (25µg) has a sustained activity for as long as 24 hours but is also the least efficacious medication. SAL and IB (nebulisation or metered-dose inhaler) are short-acting bronchodilators (4-8 hours) whose combination delivered with a metered-dose inhaler (SAL IB: 100µg/20µg) exhibits a synergistic antispasmodic effect.
In the natural disease, asthmatic crisis are difficult to predict in terms of occurrence. Therefore, therapeutic interventions are more curative than preventive. In a third study, we explored the bronchodilating effects of SAL (100µg) and IB (20µg), delivered either alone or as a combined therapy, on allergen-induced bronchospasms in Ascaris suum-sensitised cats. The inhalation technique using a metered-dose inhaler was retained given the synergistic effects of the combination SAL IB with this method and its therapeutic interest for at-home management of asthmatic crisis. At the tested doses, these bronchodilators failed to reverse allergen-induced bronchospasms in cats with experimental asthma.
In human beings, crisis and exacerbations of asthma are frequent events in the natural course of the disease. Efficacy of inhaled corticosteroids in cats with acute asthmatic exacerbations (induced or spontaneous) has not yet been determined, nor the potential benefit of adding long-acting β2-agonists in this context. Thus, the fourth study was aimed at comparing the effects of oral prednisolone (1mg/kg q12h) with those of inhaled fluticasone at high doses, alone (500µg q12h metered-dose inhaler) or combined with salmeterol (500µg/50µg q12h metered-dose inhaler), on lung function and airway inflammation in a feline model of acute asthma. This study showed that a short course of oral prednisolone significantly reduced allergen-induced bronchial eosinophilic inflammation. High doses of inhaled fluticasone proved to be efficient for decreasing non specific airway hyperresponsiveness but failed to markedly reduce the underlying airway inflammation. Adding salmeterol to inhaled fluticasone led to anti-eosinophilic effects of the same magnitude as those found for oral prednisolone. None of these treatments improved clinical and functional responses to allergen exposure.
According to the previous study, it may be that SLM has an anti-inflammatory effect on its own and/or functions as a steroid-potentiating agent. In a fifth study, we investigated the effects of salmeterol as monotherapy (50 µg q12h metered-dose inhaler) on lung function and airway inflammation in our feline model of acute asthma. This inhaled medication did not prevent occurrence of allergic bronchospasm in Ascaris suum-sensitised and challenged cats, nor did it possess intrinsic anti-inflammatory activity.
Under our experimental conditions, the main results achieved led to the following conclusions: 1) the inhaled bronchodilators (SAL, IB, SLM) are of limited efficacy for the prevention and symptomatic treatment of allergic bronchospasm in cats sensitised to Ascaris suum; 2) in contrast, using salmeterol as adjuvant therapy to inhaled corticosteroids opens up new perspectives for the treatment of bronchial inflammation and hyperresponsiveness in asthmatic cats.
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