"Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures de l'Université Laval comme exigence partielle du programme de maîtrise en médecine expérimentale-génétique des populations humaines offerts à l'Université du Québec à Chicoutimi en vertu d'un protocole d'entente avec l'Université Laval pour l'obtention du grade ès sciences (M.Sc.)" / L’asthme est une affection respiratoire chronique caractérisée par des processus inflammatoires. Ceux-ci sont provoqués par l’interaction de différentes cellules effectrices avec la muqueuse bronchique, ce qui engendre un remodelage des tissus. Le macrophage, étant donné sont implication dans l’autorégulation du processus inflammatoire dans l’asthme, s’est avéré une cible intéressante pour mieux comprendre les bases moléculaires de ce trait. Dans un premier temps, la technologie des puces d’ADN a été utilisée lors de ce projet de recherche pour identifier des biomarqueurs relatifs au rôle du macrophage alvéolaire dans l’asthme, dans le but de mieux documenter le phénotype de cette cellule dans le contexte de l’asthme allergique. D’ailleurs, une famille de gène ayant une implication probable dans la pathologie de l’asthme, les HSP, plus précisément le HSP60, a pu être mis en évidence. Dans un deuxième temps, le potentiel anti-inflammatoire d’un composé isolé d’origine naturelle, la querciméritrine, a pu être testé en utilisant le macrophage comme modèle cellulaire, dans le but de développer de nouvelles approches thérapeutiques. En effet, les recherches ayant pour cible le macrophage ou ses médiateurs pourraient permettre de mieux comprendre sont rôle dans l’asthme et mener au développement de nouvelles thérapies pour le contrôle des maladies inflammatoires.

Proefschrift--Universiteit Leiden, 2003. / Notes bibliogr. en fin de chap.

Proefschrift--Leiden, 2003. / Bibliogr. à la fin des chapitres.

Mémoire (M.Méd.Exp.)--Université du Québec à Chicoutimi, 2001. / Document électronique également accessible en format PDF. CaQCU

Thèse (Ph. D.)--Université Laval, 2003. / Bibliogr. Publié aussi en version électronique.

L’asthme est une maladie des bronches qui affecte environ 300 millions de personnes mondialement. L’asthme sévère représente 10% de cette population et certains de ces asthmatiques ont des symptômes incontrôlés et une éosinophilie pulmonaire persistante malgré la prise quotidienne de fortes doses de corticostéroïdes. Un nombre élevé d’éosinophiles dans les voies aériennes est associé avec des symptômes incontrôlés, des exacerbations fréquentes et la sévérité de l’asthme. L’identification des facteurs responsables de cette éosinophilie est donc primordiale. Par conséquent, le but général de ma thèse était de comprendre les mécanismes impliqués dans le recrutement des éosinophiles dans l’asthme et sa sévérité. Le recrutement des éosinophiles du sang vers la lumière bronchique nécessite, entre autres, la participation de chimioattractants, de l’interleukine-5 et de molécules d’adhésion. Les éotaxines, CCL11, CCL24 et CCL26, sont des chimioattractants puissants et sélectifs pour l’éosinophile puisqu’elles se lient principalement sur le récepteur CCR3 présent sur l’éosinophile. Notre premier objectif était de comparer l’effet des différentes éotaxines sur la migration des éosinophiles d’asthmatiques et de sujets sains. Par la suite, nous avons focalisé nos études sur l’importance de la CCL26 dans l’asthme et sa sévérité. Étant donné que la CCL26 n’est pas exprimée chez les rongeurs, les études portant sur la CCL26 sont limitées comparativement à celles sur la CCL11 et la CCL24. À cet égard, notre deuxième objectif était d’évaluer le rôle de la CCL26 dans l’asthme et sa sévérité et de caractériser l’effet de l’IL-13 sur la production de la CCL26 par les cellules épithéliales bronchiques de sujets sains, asthmatiques légers et asthmatiques sévères éosinophiliques. Ensuite, le troisième objectif était d’investiguer les mécanismes impliqués dans la production de la CCL26 induite par l’IL-13 chez les cellules épithéliales bronchiques. Le quatrième objectif a permis d’évaluer l’importance de l’IL-5 dans le recrutement des éosinophiles, en étudiant l’effet de l’IL-5 sur la migration des éosinophiles induite par des médiateurs lipidiques, tels que l’acide 5-oxo-éicosatétraénoïque, la prostaglandine D2 et le 2- arachidonoyl-glycérol. Finalement, pour le cinquième objectif, nous avons évalué l’importance de la périostine, une protéine impliquée dans l’adhésion des éosinophiles, dans l’éosinophilie bronchique dans l’asthme. Pour conclure, les résultats obtenus dans cette thèse favoriseront l’identification de possibles cibles thérapeutiques pour diminuer l’éosinophilie pulmonaire persistante observée chez les asthmatiques sévères.

L’asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies aériennes dont un pourcentage important s’explique par des facteurs génétiques. Les études en transcriptomique de l’asthme ont permis à ce jour d’identifier plusieurs gènes de susceptibilité. Notre revue de littérature a exposé la disparité de telles études. Néanmoins, ces études ont identifié des cibles thérapeutiques intéressantes qui permettront prochainement de mieux classifier et traiter les patients asthmatiques. Notre deuxième étude visait à identifier les loci associés à l’asthme à l’aide d’un criblage génomique par association en utilisant des pools d’ADN chez des femmes adultes canadiennes-françaises. Des criblages semblables ont déjà été effectués par le passé et nos résultats confirment l’implication des gènes PTGDR et C3AR1 dans l’asthme. En étudiant un sous-groupe plus homogène de patients asthmatiques, de nouvelles variations génétiques ont été associées à l’asthme. Des analyses in silico et fonctionnelles, sur l’expression des gènes dans les poumons, ont complémenté l’étude. / Asthma is a chronic inflammatory disease of the airways which is largely explained by genetic factors. So far, transcriptomic studies of asthma have identified several susceptibility genes. Our review of the literature in this field has highlighted the disparity of such studies. However, those studies identified new therapeutic targets and biomarkers that are likely to improve asthma classification and treatments in a near future. Our second study aimed to identify loci associated with asthma using a pooling-based genome-wide association study in French Canadian adult women. Similar screens have been conducted in the past and our results confirmed the implication of C3AR1 and PTGDR in asthma. Using a more homogeneous subgroup of asthma patients, the study also revealed new genetic variants associated with asthma susceptibility. New findings were extended to gene expression in the lung and in silico analyzes.

L'asthme est une maladie respiratoire chronique qui affecte autant les enfants que les adultes et qui se présente sous diverses manifestations cliniques. Cette maladie est également reconnue comme un trait complexe pUIsque plusieurs facteurs environnementaux et génétiques sont impliqués dans son développement. Les déterminants génétiques de susceptibilité ou de protection à l'asthme interagissent entre eux de même qu'avec l'environnement dans son développement. Depuis les dernières décennies, les études d'association ont permis d'identifier plus de 170 gènes associés à l'asthme ou à ses manifestations cliniques. Malgré cet avancement des connaissances en génétique de l'asthme, la confirmation des associations déjà observées et l'identification de nouveaux déterminants génétiques fait l'objet d'une recherche très active. C'est dans un tel contexte que le principal objectif de la présente thèse s'inscrit, à savoir l'identification de déterminants génétiques de susceptibilité ou de protection pour l'asthme. Pour ce faire, de nouvelles approches méthodologiques ainsi que des approches plus classiques ont été employées pour mener à terme les six études d'association présentées. Grâce à méthodologies novatrices, quatre nouvelles associations génétiques positives ont été mises en évidence avec les gènes CX3CR1, ALOX15, PLAU et PTPRE. De tels résultats ont permis, a priori, de démontrer l'utilité des nouvelles approches employées dans les études d'association génétique ' et de démontrer leur efficacité. L'acquisition de ces nouvelles connaissances a également mené à l'élaboration de nouvelles hypothèses de recherche et les projets en cours devraient améliorer la compréhension des mécanismes biologiques en cause dans l'asthme. Finalement, l'étude plus approfondie de ces gènes permettra, éventuellement, de développer de nouvelles thérapies et de surcroît, améliorer les conditions de vie des personnes asthmatiques.

L’asthme est une maladie fréquente dans la population générale. La prévalence de l’asthme chez les athlètes d’endurance de haut niveau est cependant encore plus élevée que dans la population générale. Depuis quelques années, l’asthme est reconnu comme une maladie hétérogène. Une façon d’optimiser la prise en charge de la maladie est de former des sous-groupes de patients plus homogènes basés sur les caractéristiques cliniques afin de mieux cibler la thérapie. Ces sous-groupes sont appelés des phénotypes. Ceux-ci sont souvent déterminés à partir d’analyses statistiques appelées « analyses de clusters ». Cinq principaux phénotypes d’asthme sont présentement décrits et acceptés dans la population générale. Cependant, les caractéristiques de l’asthme des athlètes sont très différentes de celles de la population générale. Ainsi, les phénotypes ont très peu de chances d’être les mêmes dans les deux populations. Une seule étude a présentement été faite chez cette population et a montré deux principaux phénotypes chez les athlètes. D’ailleurs, un des deux clusters retrouvés était totalement différent des phénotypes présentement reconnus dans la population générale. Notre étude présente tout d’abord la population globale d’athlètes d’endurance asthmatiques afin de mieux décrire ses caractéristiques particulières. Ensuite elle démontre les phénotypes retrouvés dans cette population. Nos résultats confirment que les phénotypes des athlètes d’endurance sont différents de ceux de la population générale et suggèrent également un impact du milieu d’entraînement dans le développement de la maladie. Ces résultats pourraient permettre d’instaurer des mesures préventives pour ralentir ou même possiblement empêcher l’apparition de la maladie dans une population d’athlètes bien sélectionnée. / Asthma is a common disease in the general population. The prevalence of asthma is even higher in endurance athletes. In the last decade it has been recognized that asthma is an heterogenous disease. Hence, one way to optimize care for asthmatic patients is to describe sub groups of patients with a disease that is more homogenous in order to better target therapy. Those subgroups are named phenotypes. They are usually identified through a cluster analysis. Five main phenotypes of asthma are currently described and accepted by the scientific community in the general population. Asthma determinants are however quite different between athletes and the general population. For this reason, there is a high likelihood that the clusters in both populations are different. Only one clustering study has been conducted in athletes with asthma. This study showed two clusters and one of them was not compatible with the clusters currently described in the general population. Our study first describes our population of endurance athletes and the overall characteristics of asthma in those last. Next, we show the phenotypes within the population. Our results confirm that the phenotypes of asthmatic athletes are different of the one observed in the general population and suggests that their training environment might have an impact on the development of their disease. Those results could potentially lead to the implementation of preventive measures that could slow or even possibly prevent the development of asthma for selected athletes.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre.