Táto diplomová práca sa venuje vylepšeniu spektroskopu Torzne Detegovanej Elektrónovej Spinovej Rezonancie (TDESR) výmenou aktuálnej kapacitnej detekcie výchylky ohybného ramienka za optické metódy. Práca popisuje základy Elektrónovej Spinovej Rezonančnej (ESR) spektroskopie s dôrazom na TDESR a tému magnetizmu jednomolekulových magnetov. Následne je vysvetlená detekcia výchylky ramienka pomocou odrazu laserového zväzku a interferometrie. Všetky kroky nutné k skonštruovaniu spektrometra a jeho uvedenia do prevádzky sú podrobne popísané. Pomocou detekcie odrazu laserového zväzku sme úspešne získali vysoko kvalitné TDESR spektrá kryštálu jednomolekulového magnetu Fe4. Týmto meraním sme dokázali vhodnosť použitia tejto metódy a jej výraznú prevahu nad pôvodnou kapacitnou detekciou, najmä v oblasti kvality, rozlíšenia a rýchlosti. Zároveň sme na ďaľšie vylepšenie TDESR spektrometra navrhli a zostrojili zostavu využívajúcu na detekciu výchylky interferometer.

Additive manufacturing (AM) is a technology that inverts the procedure of traditional machining. Instead of starting with a billet of material and removing unwanted parts, the AM manufacturing process starts with an empty workspace and proceeds to fill this workspace with material where it is desired, often in a layer-by-layer fashion. Materials available for AM processing include polymers, concrete, metals, ceramics, paper, photopolymers, and resins. This thesis is concerned with electron beam melting (EBM), which is a powder bed fusion technology that uses an electron beam to selectively melt a feedstock of fine powder to form geometries based on a computer-aided design file input. There are significant differences between EBM and conventional machining. Apart from the process differences, the ability to manufacture extremely complex parts almost as easily as a square block of material gives engineers the freedom to disregard complexity as a cost-driving factor. The engineering benefits of AM also include manufacturing geometries which were previously almost impossible, such as curved internal channels and complex lattice structures. Lattices are lightweight structures comprising a network of thin beams built up by multiplication of a three-dimensional template cell, or unit cell. By altering the dimensions and type of the unit cell, one can tailor the properties of the lattice to give it the desired behavior. Lattices can be made stiff or elastic, brittle or ductile, and even anisotropic, with different properties in different directions. This thesis focuses on alleviating one of the problems with EBM and AM, namely the relatively few materials available for processing. The method is to take a closer look at the widely used stainless steel 316LN, and investigate the possibility of processing 316LN powder via the EBM process into both lattices and solid material. The results show that 316LN is suitable for EBM processing, and a processing window is presented. The results also show that some additional work is needed to optimize the process parameters for increased tensile strength if the EBM-processed material is to match the yield strength of additively laser-processed 316L material. / <p>Vid tidpunkten för framläggningen av avhandlingen var följande delarbete opublicerat: delarbete 3 (inskickat).</p><p>At the time of the defence the following paper was unpublished: paper 3 (submitted).</p>

Es wird erwartet, dass die Integration der Magnetresonanztomografie (MRT) in die Protonentherapie die Treffgenauigkeit bei der Strahlentherapie für Krebserkrankungen deutlich verbessern wird. Besonders für Tumoren in beweglichen Organen des Thorax oder des Abdomens könnte die MRT-integrierte Protonentherapie (MRiPT) eine Synchronisierung der Bestrahlung mit der Tumorposition ermöglichen, was zu einer verminderten Normalgewebsdosis und weniger Nebenwirkungen führen könnte. Bis heute ist solch eine Integration jedoch aufgrund fehlender Studien zu potenziellen gegenseitigen Störeinflüssen dieser beiden Systeme nicht vollzogen worden. Diese Arbeit widmete sich zwei solcher Störeinflüsse, und zwar der Ablenkung des Protonenstrahls im Magnetfeld des MRT- Scanners, und umgekehrt, dem Einfluss der elekromagnetischen Felder der Protonentherapieanlage und des Protonenstrahls selbst auf die MRT-Bilder. Obwohl vorangegangene Studien den derzeitigen Konsens aufgezeigt haben, dass die Trajektorie eines abgebremsten Protonenstrahls im homogenen Phantom in einem transversalen Magnetfeld vorhersagbar ist, zeigte sich im quantitativen Vergleich der publizierten Modelle, der im ersten Teil dieser Arbeit vorgestellt wurde, dass die Vorhersagen dieser Modelle nur für eine begrenzte Anzahl von Kombinationen aus Magnetfeldstärke und Protonenenergie übereinstimmen. Die Schwächen bestehender analytischer Modelle wurden deshalb analysiert und quantifiziert. Kritische Annahmen und die mangelnde Anwendbarkeit auf realistische, d.h. inhomogene Magnetfeldstärken und Patientengeometrien wurden als Hauptprobleme identifiziert. Um diese zu überwinden, wurde ein neues semianalytisches Modell namens RAMDIM entwickelt. Es wurde gezeigt, dass dieses auf realistischere Fälle anwendbar und genauer ist als existierende analytische Modelle und dabei schneller als Monte-Carlo-basierte Teilchenspursimulationen. Es wird erwartet, dass dieses Modell in der MRiPT Anwendung findet zur schnellen und genauen Ablenkungsberechnung, zur Betrahlungsplanoptimierung und bei der MRT-geführten Strahlnachführung. In einem zweiten Schritt wurde die magnetfeldinduzierte Protonenstrahlablenkung in einem gewebeähnlichen Material durch Filmdosimetrie erstmalig gemessen und mit Monte-Carlo-Simulationen verglichen. In einem transversalen Magnetfeld einer Flussdichte von 0,95 T wurde experimentell gezeigt, dass die laterale Versetzung des Bragg-Peaks für Protonenenergien zwischen 80 und 180 MeV in PMMA zwischen 1 und 10 mm liegt. Die Retraktion des Bragg-Peaks war ≤ 0,5 mm. Es wurde gezeigt, dass die gemessene Versetzung des Bragg-Peaks innerhalb von 0,8 mm mit Monte-Carlo-basierten Vorhersagen übereinstimmt. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Protonenstrahlablenkung durch Monte-Carlo-Simulationen genau vorhersagbar ist und damit der Realisierbarkeit der MRiPT nicht im Wege steht. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde erstmalig ein MRT-Scanner in eine Protonenstrahlführung integriert. Hierfür wurde ein offener Niederfeld-MRT-Scanner am Ende einer statischen Forschungsstrahlführung einer Protonentherapieanlage platziert. Die durch das statische Magnetfeld des MRT-Scanners hervorgerufene Strahlablenkung wurde bei der Ausrichtung des MRT-Scanners berücksichtigt. Die sequenzabhängigen, veränderlichen Gradientenfelder hatten keinen messbaren Einfluss auf das transversale Strahlprofil hinter dem MRT-Scanner. Die Magnetfeldhomogenität des Scanners lag innerhalb der Herstellervorgaben und zeigte keinen relevanten Einfluss von Rotationen der Protonengantry im benachbarten Bestrahlungsraum. Eine magnetische Abschirmung war zum gleichzeitigen Betrieb des MRT-Scanners und der Protonentherapieanlage nicht notwendig. Dies beweist die Machbarkeit gleichzeitiger Bestrahlung und Bildgebung in einem ersten MRiPT Aufbau. Die MRT-Bildqualität des Aufbaus wurde darauffolgend anhand eines angepassten Standardprotokolls aus Spin-Echo- und Gradienten-Echo-Sequenzen quantifiziert und es wurde gezeigt, dass die Bildqualität sowohl ohne als auch mit gleichzeitiger Bestrahlung hinreichend ist. Alle bestimmten geometrischen Parameter stimmten mit den physikalischen Abmessungen des verwendeten Phantoms innerhalb eines Bildpixels überein. Wie es für Niederfeld-MRT-Scanner üblich ist, war das Signal-Rausch-Verhältnis (SNR) der MRT-Bilder gering, was im Vergleich zu den Standardkriterien zu einer geringen Bildhomogenität und zu einem hohen Geisterbildanteil im Bild führte. Außerdem wurde aufgrund von Unsicherheiten in der Hochfrequenzkalibrierung des MRT-Scanners eine starke Schwankung der vertikalen Phantomposition mit einem Interquartilabstand von bis zu 1,5 mm beobachtet. T2*-gewichtete Gradientenechosequenzen zeigten zudem aufgrund von Magnetfeldinho- mogenitäten relevante ortsabhängige Bildverzerrungen. Es wurde gezeigt, dass die meisten Bildqualitätsparameter mit und ohne gleichzeitige Betrahlung äquivalent sind. Es wurde jedoch ein signifikanter Betrahlungseinfluss in Form von einer vertikalen Bildverschiebung und einer Verminderung des SNR beobachtet, die durch eine Änderung im Magnetfeld des MRT-Scanners erklärt werden können, welche durch zu diesem Feld parallel ausgerichtete Komponenten im Fernfeld der Strahlführungsmagneten hervorgerufen wird. Während das verminderte SNR vermutlich irrelevant ist (Dif- ferenz im Median ≤ 1,5), ist die sequenzabhängige Bildverschiebung (Differenz im Median bis zu 0,7 mm) nicht immer vernachlässigbar. Diese Ergebisse zeigen, dass die MRT-Bilder durch gleichzeitige Bildgebung nicht schwerwiegend verfälscht werden, dass aber eine dedizierte Optimierung der Hochfrequenzkalibrierung und der MRT-Bildsequenzen notwendig ist. Im letzten Teil der Arbeit wurde gezeigt, dass ein stromabhängiger Einfluss des Protonenstrahls auf MRT-Bilder eines Wasserphantoms durch zwei verschiedene MRT-Sequenzen messbar gemacht und zur Reichweiteverifikation genutzt werden kann. Der Effekt war in verschiedenen Flüssigkeiten, jedoch nicht in viskosen und festen Materialen, nachweisbar und wurde auf Hitzekonvektion zurückgeführt. Es wird erwartet, dass diese Methode in der MRiPT für Konstanztests der Protonenreichweite bei der Maschinenqualitätssicherung nützlich sein wird. Zusammenfassend hat diese Arbeit die Genauigkeit der Vorhersage der Strahlablenkung quantifiziert und verbessert, sowie Potenzial und Realisierbarkeit einer gleichzeitigen MRT-Bildgebung und Protonenbestrahlung gezeigt. Die weitere Entwicklung eines ersten MRiPT-Prototyps ist demnach gerechtfertigt.:List of Figures v List of Tables vii 1 General Introduction 1 2 State of the Art: Proton Therapy and Magnetic Resonance Imaging 3 2.1 Proton Therapy 4 2.1.1 Physical Principle 4 2.1.2 Beam Delivery 7 2.1.3 Motion Management and the Role of Image Guidance 10 2.2 Magnetic Resonance Imaging 14 2.2.1 Physical Principle 14 2.2.2 Image Generation by Pulse Sequences 18 2.2.3 Image Quality 21 2.3 MR-Guided Radiotherapy 24 2.3.1 Offline MR Guidance 24 2.3.2 On-line MR Guidance 25 2.4 MR-Integrated Proton Therapy 28 2.4.1 Aims of this Thesis 32 3 Magnetic Field-Induced Beam Deflection and Bragg Peak Displacement 35 3.1 Analytical Description 36 3.1.1 Review of Analytical Models 36 3.1.2 New Model Formulation 41 3.1.3 Evaluation of Analytical and Numerical Models 44 3.1.4 Discussion 51 3.2 Monte Carlo Simulation and Experimental Verification 54 3.2.1 Verification Setup 54 3.2.2 Monte Carlo Simulation 56 3.2.3 Experimental Verification 60 3.2.4 Discussion 61 3.3 Summary 63 4 Integrated In-Beam MR System: Proof of Concept 65 4.1 Integration of a Low-Field MR Scanner and a Static Research Beamline 65 4.1.1 Proton Therapy System 66 4.1.2 MR Scanner 66 4.1.3 Potential Sources of Interference 67 4.1.4 Integration of Both Systems 68 4.2 Beam and Image Quality in the Integrated Setup 70 4.2.1 Beam Profile 70 4.2.2 MR Magnetic Field Homogeneity 72 4.2.3 MR Image Quality - Qualitative In Vivo and Ex Vivo Test 74 4.2.4 MR Image Quality - Quantitative Phantom Tests 77 4.3 Feasibility of MRI-based Range Verification 86 4.3.1 MR Sequences 86 4.3.2 Proton Beam Parameters 88 4.3.3 Target Material Dependence 91 4.3.4 Discussion 92 4.4 Summary 96 5 Discussion and Future Perspectives 99 6 Summary/Zusammenfassung 105 6.1 Summary 105 6.2 Zusammenfassung 108 Bibliography I Supplementary Information XXIX A Beam Deflection: Experimental Measurements XXIX A.1 Setup XXIX A.2 Film Handling and Evaluation XXX A.3 Uncertainty Estimation XXX B Beam Deflection: Monte Carlo Simulations XXXIII B.1 Magnetic Field Model XXXIII B.2 Uncertainty Estimation XXXIV C Integrated MRiPT Setup XXXVI C.1 Magnetic Field Map XXXVI C.2 Sequence Parameters XXXVI C.3 Image Quality Parameters XLII C.4 Range Verification Sequences XLII / The integration of magnetic resonance imaging (MRI) into proton therapy is expected to strongly increase the targeting accuracy in radiation therapy for cancerous diseases. Especially for tumours situated in mobile organs in the thorax and abdomen, MR-integrated proton therapy (MRiPT) could enable the synchronisation of irradiation to the tumour position, resulting in less dose to normal tissue and reduced side effects. However, such an integration has been hindered so far by a lack of scientific studies on the potential mutual interference between the two components. This thesis was dedicated to two of these sources of interference, namely the deflection of the proton beam by the magnetic field of the MR scanner and, vice versa, alterations of the MR image induced by the electromagnetic fields of the proton therapy facility and by the beam itself. Although previous work has indicated that there is general consensus that the trajectory of a slowing down proton beam in a homogeneous phantom inside a transverse magnetic field is predictable, a quantitative comparison of the published methods, as presented in the first part of this thesis, has shown that predictions of different models only agree for certain proton beam energies and magnetic flux densities. Therefore, shortcomings of previously published analytical methods have been analysed and quantified. The inclusion of critical assumptions and the lack of applicability to realistic, i.e. non-uniform, magnetic flux densities and patient anatomies have been identified as main problems. To overcome these deficiencies, a new semi-analytical model called RAMDIM has been developed. It was shown that this model is both applicable to more realistic setups and less assumptive than existing analytical approaches, and faster than Monte Carlo based particle tracking simulations. This model is expected to be useful in MRiPT for fast and accurate deflection estimations, treatment plan optimisation, and MR-guided beam tracking. In a second step, the magnetic field-induced proton beam deflection has been measured for the first time in a tissue-mimicking medium by film dosimetry and has been compared against Monte Carlo simulations. In a transverse magnetic field of 0.95 T, it was experimentally shown that the lateral Bragg peak displacement ranges between 1 mm and 10 mm for proton energies between 80 and 180 MeV in PMMA. Range retraction was found to be ≤ 0.5 mm. The measured Bragg peak displacement was shown to agree within 0.8 mm with Monte Carlo simulations. These results indicate that proton beam deflection in a homogeneous medium is accurately predictable for intermediate proton beam energies and magnetic flux densities by Monte Carlo simulations and therefore not impeding the feasibility of MRiPT. In the second part of this thesis, an MR scanner has been integrated into a proton beam line for the first time. For this purpose, an open low-field MR scanner has been placed at the end of a fixed horizontal proton research beam line in a proton therapy facility. The beam deflection induced by the static magnetic field of the scanner was taken into account for alignment of the beam and the FOV of the scanner. The pulse sequence-dependent dynamic gradient fields did not measurably affect the transverse beam profile behind the MR scanner. The MR magnetic field homogeneity was within the vendor’s specifications and not relevantly influenced by the rotation of the proton gantry in the neighbouring treatment room. No magnetic field compensation system was required for simultaneous operation of the MR scanner and the proton therapy system. These results proof that simultaneous irradiation and imaging is feasible in an in-beam MR setup. The MR image quality of the in-beam MR scanner was then quantified by an adapted standard protocol comprising spin and gradient echo imaging and shown to be acceptable both with and without simultaneous proton beam irradiation. All geometrical parameters agreed with the mechanical dimensions of the used phantom within one pixel width. As common for low-field MR scanners, the signal-to-noise ratio (SNR) of the MR images was low, which resulted in a low image uniformity and a high ghosting ratio in comparison to the standardised test criteria. Furthermore, a strong fluctuation of the vertical phantom position due to uncertainties in the pre-scan frequency calibration was observed, with an interquartile range of up to 1.5 mm. T2*-weighted gradient echo images showed relevant nonuniform deformations due to magnetic field inhomogeneities. Most image quality parameters were shown to be equivalent with and without simultaneous proton beam irradiation. However, a significant influence of simultaneous irradiation was observed as a shift of the vertical phantom position and a decrease in the SNR, both of which can be explained by a change in the B0 field of the MR scanner induced by components of the fringe field of the beam line magnets directed parallel to B0 . While the decrease in SNR is not expected to be relevant (median differences were within 1.5 ), the sequence-dependent phantom shift (median differences of up to 0.7 mm) can become non-negligible. These results show that the MR images are not severely distorted by simultaneous irradiation, but a dedicated optimisation of the pre-scan RF calibration and the MR sequences is required for MRiPT. Lastly, a current-dependent influence of the proton beam on the MR image was shown to be measurable in water in two different MR sequences, which allowed for range verification measurements. The effect was observed in different liquids but not in highly viscose and solid materials, and most probably induced by heat convection. This method is expected to be useful in MRiPT for consistency tests of the proton range during machine-specific quality assurance. In conclusion, this work has improved and quantified the accuracy of beam deflection predictions and shown the feasibility and potential of in-beam MR imaging, justifying further research towards a first MRiPT prototype.:List of Figures v List of Tables vii 1 General Introduction 1 2 State of the Art: Proton Therapy and Magnetic Resonance Imaging 3 2.1 Proton Therapy 4 2.1.1 Physical Principle 4 2.1.2 Beam Delivery 7 2.1.3 Motion Management and the Role of Image Guidance 10 2.2 Magnetic Resonance Imaging 14 2.2.1 Physical Principle 14 2.2.2 Image Generation by Pulse Sequences 18 2.2.3 Image Quality 21 2.3 MR-Guided Radiotherapy 24 2.3.1 Offline MR Guidance 24 2.3.2 On-line MR Guidance 25 2.4 MR-Integrated Proton Therapy 28 2.4.1 Aims of this Thesis 32 3 Magnetic Field-Induced Beam Deflection and Bragg Peak Displacement 35 3.1 Analytical Description 36 3.1.1 Review of Analytical Models 36 3.1.2 New Model Formulation 41 3.1.3 Evaluation of Analytical and Numerical Models 44 3.1.4 Discussion 51 3.2 Monte Carlo Simulation and Experimental Verification 54 3.2.1 Verification Setup 54 3.2.2 Monte Carlo Simulation 56 3.2.3 Experimental Verification 60 3.2.4 Discussion 61 3.3 Summary 63 4 Integrated In-Beam MR System: Proof of Concept 65 4.1 Integration of a Low-Field MR Scanner and a Static Research Beamline 65 4.1.1 Proton Therapy System 66 4.1.2 MR Scanner 66 4.1.3 Potential Sources of Interference 67 4.1.4 Integration of Both Systems 68 4.2 Beam and Image Quality in the Integrated Setup 70 4.2.1 Beam Profile 70 4.2.2 MR Magnetic Field Homogeneity 72 4.2.3 MR Image Quality - Qualitative In Vivo and Ex Vivo Test 74 4.2.4 MR Image Quality - Quantitative Phantom Tests 77 4.3 Feasibility of MRI-based Range Verification 86 4.3.1 MR Sequences 86 4.3.2 Proton Beam Parameters 88 4.3.3 Target Material Dependence 91 4.3.4 Discussion 92 4.4 Summary 96 5 Discussion and Future Perspectives 99 6 Summary/Zusammenfassung 105 6.1 Summary 105 6.2 Zusammenfassung 108 Bibliography I Supplementary Information XXIX A Beam Deflection: Experimental Measurements XXIX A.1 Setup XXIX A.2 Film Handling and Evaluation XXX A.3 Uncertainty Estimation XXX B Beam Deflection: Monte Carlo Simulations XXXIII B.1 Magnetic Field Model XXXIII B.2 Uncertainty Estimation XXXIV C Integrated MRiPT Setup XXXVI C.1 Magnetic Field Map XXXVI C.2 Sequence Parameters XXXVI C.3 Image Quality Parameters XLII C.4 Range Verification Sequences XLII

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The thesis deals with problems of control and diagnostics of electron beam technological devices which use electron beam for localised intensive heating of a material. A brief description of the electron beam welder MEBW-60/2 is included; the author has participated on its development and implementation. Main topics are the analysis of deflection system properties and the measurement of current distribution of the beam (so-called beam profiles). Geometrical aberrations, hysteresis, stability and dynamics of a single-stage magnetic x-y deflection system are described. Suitable measurement procedures and correction methods are introduced. Methods of transverse and longitudinal beam profile acquisition is presented using successive sampling of the local current density of the beam by a modified Faraday cup. The data processing and evaluation of characteristic beam parameters are shown. The presented methods were verified by fourteen experiments using the electron beam welder. The methods have proven to be useful in practical evaluation of the device properties.

Es wird erwartet, dass die Integration der Magnetresonanztomografie (MRT) in die Protonentherapie die Treffgenauigkeit bei der Strahlentherapie für Krebserkrankungen deutlich verbessern wird. Besonders für Tumoren in beweglichen Organen des Thorax oder des Abdomens könnte die MRT-integrierte Protonentherapie (MRiPT) eine Synchronisierung der Bestrahlung mit der Tumorposition ermöglichen, was zu einer verminderten Normalgewebsdosis und weniger Nebenwirkungen führen könnte. Bis heute ist solch eine Integration jedoch aufgrund fehlender Studien zu potenziellen gegenseitigen Störeinflüssen dieser beiden Systeme nicht vollzogen worden. Diese Arbeit widmete sich zwei solcher Störeinflüsse, und zwar der Ablenkung des Protonenstrahls im Magnetfeld des MRT- Scanners, und umgekehrt, dem Einfluss der elekromagnetischen Felder der Protonentherapieanlage und des Protonenstrahls selbst auf die MRT-Bilder. Obwohl vorangegangene Studien den derzeitigen Konsens aufgezeigt haben, dass die Trajektorie eines abgebremsten Protonenstrahls im homogenen Phantom in einem transversalen Magnetfeld vorhersagbar ist, zeigte sich im quantitativen Vergleich der publizierten Modelle, der im ersten Teil dieser Arbeit vorgestellt wurde, dass die Vorhersagen dieser Modelle nur für eine begrenzte Anzahl von Kombinationen aus Magnetfeldstärke und Protonenenergie übereinstimmen. Die Schwächen bestehender analytischer Modelle wurden deshalb analysiert und quantifiziert. Kritische Annahmen und die mangelnde Anwendbarkeit auf realistische, d.h. inhomogene Magnetfeldstärken und Patientengeometrien wurden als Hauptprobleme identifiziert. Um diese zu überwinden, wurde ein neues semianalytisches Modell namens RAMDIM entwickelt. Es wurde gezeigt, dass dieses auf realistischere Fälle anwendbar und genauer ist als existierende analytische Modelle und dabei schneller als Monte-Carlo-basierte Teilchenspursimulationen. Es wird erwartet, dass dieses Modell in der MRiPT Anwendung findet zur schnellen und genauen Ablenkungsberechnung, zur Betrahlungsplanoptimierung und bei der MRT-geführten Strahlnachführung. In einem zweiten Schritt wurde die magnetfeldinduzierte Protonenstrahlablenkung in einem gewebeähnlichen Material durch Filmdosimetrie erstmalig gemessen und mit Monte-Carlo-Simulationen verglichen. In einem transversalen Magnetfeld einer Flussdichte von 0,95 T wurde experimentell gezeigt, dass die laterale Versetzung des Bragg-Peaks für Protonenenergien zwischen 80 und 180 MeV in PMMA zwischen 1 und 10 mm liegt. Die Retraktion des Bragg-Peaks war ≤ 0,5 mm. Es wurde gezeigt, dass die gemessene Versetzung des Bragg-Peaks innerhalb von 0,8 mm mit Monte-Carlo-basierten Vorhersagen übereinstimmt. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Protonenstrahlablenkung durch Monte-Carlo-Simulationen genau vorhersagbar ist und damit der Realisierbarkeit der MRiPT nicht im Wege steht. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde erstmalig ein MRT-Scanner in eine Protonenstrahlführung integriert. Hierfür wurde ein offener Niederfeld-MRT-Scanner am Ende einer statischen Forschungsstrahlführung einer Protonentherapieanlage platziert. Die durch das statische Magnetfeld des MRT-Scanners hervorgerufene Strahlablenkung wurde bei der Ausrichtung des MRT-Scanners berücksichtigt. Die sequenzabhängigen, veränderlichen Gradientenfelder hatten keinen messbaren Einfluss auf das transversale Strahlprofil hinter dem MRT-Scanner. Die Magnetfeldhomogenität des Scanners lag innerhalb der Herstellervorgaben und zeigte keinen relevanten Einfluss von Rotationen der Protonengantry im benachbarten Bestrahlungsraum. Eine magnetische Abschirmung war zum gleichzeitigen Betrieb des MRT-Scanners und der Protonentherapieanlage nicht notwendig. Dies beweist die Machbarkeit gleichzeitiger Bestrahlung und Bildgebung in einem ersten MRiPT Aufbau. Die MRT-Bildqualität des Aufbaus wurde darauffolgend anhand eines angepassten Standardprotokolls aus Spin-Echo- und Gradienten-Echo-Sequenzen quantifiziert und es wurde gezeigt, dass die Bildqualität sowohl ohne als auch mit gleichzeitiger Bestrahlung hinreichend ist. Alle bestimmten geometrischen Parameter stimmten mit den physikalischen Abmessungen des verwendeten Phantoms innerhalb eines Bildpixels überein. Wie es für Niederfeld-MRT-Scanner üblich ist, war das Signal-Rausch-Verhältnis (SNR) der MRT-Bilder gering, was im Vergleich zu den Standardkriterien zu einer geringen Bildhomogenität und zu einem hohen Geisterbildanteil im Bild führte. Außerdem wurde aufgrund von Unsicherheiten in der Hochfrequenzkalibrierung des MRT-Scanners eine starke Schwankung der vertikalen Phantomposition mit einem Interquartilabstand von bis zu 1,5 mm beobachtet. T2*-gewichtete Gradientenechosequenzen zeigten zudem aufgrund von Magnetfeldinho- mogenitäten relevante ortsabhängige Bildverzerrungen. Es wurde gezeigt, dass die meisten Bildqualitätsparameter mit und ohne gleichzeitige Betrahlung äquivalent sind. Es wurde jedoch ein signifikanter Betrahlungseinfluss in Form von einer vertikalen Bildverschiebung und einer Verminderung des SNR beobachtet, die durch eine Änderung im Magnetfeld des MRT-Scanners erklärt werden können, welche durch zu diesem Feld parallel ausgerichtete Komponenten im Fernfeld der Strahlführungsmagneten hervorgerufen wird. Während das verminderte SNR vermutlich irrelevant ist (Dif- ferenz im Median ≤ 1,5), ist die sequenzabhängige Bildverschiebung (Differenz im Median bis zu 0,7 mm) nicht immer vernachlässigbar. Diese Ergebisse zeigen, dass die MRT-Bilder durch gleichzeitige Bildgebung nicht schwerwiegend verfälscht werden, dass aber eine dedizierte Optimierung der Hochfrequenzkalibrierung und der MRT-Bildsequenzen notwendig ist. Im letzten Teil der Arbeit wurde gezeigt, dass ein stromabhängiger Einfluss des Protonenstrahls auf MRT-Bilder eines Wasserphantoms durch zwei verschiedene MRT-Sequenzen messbar gemacht und zur Reichweiteverifikation genutzt werden kann. Der Effekt war in verschiedenen Flüssigkeiten, jedoch nicht in viskosen und festen Materialen, nachweisbar und wurde auf Hitzekonvektion zurückgeführt. Es wird erwartet, dass diese Methode in der MRiPT für Konstanztests der Protonenreichweite bei der Maschinenqualitätssicherung nützlich sein wird. Zusammenfassend hat diese Arbeit die Genauigkeit der Vorhersage der Strahlablenkung quantifiziert und verbessert, sowie Potenzial und Realisierbarkeit einer gleichzeitigen MRT-Bildgebung und Protonenbestrahlung gezeigt. Die weitere Entwicklung eines ersten MRiPT-Prototyps ist demnach gerechtfertigt.:List of Figures v List of Tables vii 1 General Introduction 1 2 State of the Art: Proton Therapy and Magnetic Resonance Imaging 3 2.1 Proton Therapy 4 2.1.1 Physical Principle 4 2.1.2 Beam Delivery 7 2.1.3 Motion Management and the Role of Image Guidance 10 2.2 Magnetic Resonance Imaging 14 2.2.1 Physical Principle 14 2.2.2 Image Generation by Pulse Sequences 18 2.2.3 Image Quality 21 2.3 MR-Guided Radiotherapy 24 2.3.1 Offline MR Guidance 24 2.3.2 On-line MR Guidance 25 2.4 MR-Integrated Proton Therapy 28 2.4.1 Aims of this Thesis 32 3 Magnetic Field-Induced Beam Deflection and Bragg Peak Displacement 35 3.1 Analytical Description 36 3.1.1 Review of Analytical Models 36 3.1.2 New Model Formulation 41 3.1.3 Evaluation of Analytical and Numerical Models 44 3.1.4 Discussion 51 3.2 Monte Carlo Simulation and Experimental Verification 54 3.2.1 Verification Setup 54 3.2.2 Monte Carlo Simulation 56 3.2.3 Experimental Verification 60 3.2.4 Discussion 61 3.3 Summary 63 4 Integrated In-Beam MR System: Proof of Concept 65 4.1 Integration of a Low-Field MR Scanner and a Static Research Beamline 65 4.1.1 Proton Therapy System 66 4.1.2 MR Scanner 66 4.1.3 Potential Sources of Interference 67 4.1.4 Integration of Both Systems 68 4.2 Beam and Image Quality in the Integrated Setup 70 4.2.1 Beam Profile 70 4.2.2 MR Magnetic Field Homogeneity 72 4.2.3 MR Image Quality - Qualitative In Vivo and Ex Vivo Test 74 4.2.4 MR Image Quality - Quantitative Phantom Tests 77 4.3 Feasibility of MRI-based Range Verification 86 4.3.1 MR Sequences 86 4.3.2 Proton Beam Parameters 88 4.3.3 Target Material Dependence 91 4.3.4 Discussion 92 4.4 Summary 96 5 Discussion and Future Perspectives 99 6 Summary/Zusammenfassung 105 6.1 Summary 105 6.2 Zusammenfassung 108 Bibliography I Supplementary Information XXIX A Beam Deflection: Experimental Measurements XXIX A.1 Setup XXIX A.2 Film Handling and Evaluation XXX A.3 Uncertainty Estimation XXX B Beam Deflection: Monte Carlo Simulations XXXIII B.1 Magnetic Field Model XXXIII B.2 Uncertainty Estimation XXXIV C Integrated MRiPT Setup XXXVI C.1 Magnetic Field Map XXXVI C.2 Sequence Parameters XXXVI C.3 Image Quality Parameters XLII C.4 Range Verification Sequences XLII / The integration of magnetic resonance imaging (MRI) into proton therapy is expected to strongly increase the targeting accuracy in radiation therapy for cancerous diseases. Especially for tumours situated in mobile organs in the thorax and abdomen, MR-integrated proton therapy (MRiPT) could enable the synchronisation of irradiation to the tumour position, resulting in less dose to normal tissue and reduced side effects. However, such an integration has been hindered so far by a lack of scientific studies on the potential mutual interference between the two components. This thesis was dedicated to two of these sources of interference, namely the deflection of the proton beam by the magnetic field of the MR scanner and, vice versa, alterations of the MR image induced by the electromagnetic fields of the proton therapy facility and by the beam itself. Although previous work has indicated that there is general consensus that the trajectory of a slowing down proton beam in a homogeneous phantom inside a transverse magnetic field is predictable, a quantitative comparison of the published methods, as presented in the first part of this thesis, has shown that predictions of different models only agree for certain proton beam energies and magnetic flux densities. Therefore, shortcomings of previously published analytical methods have been analysed and quantified. The inclusion of critical assumptions and the lack of applicability to realistic, i.e. non-uniform, magnetic flux densities and patient anatomies have been identified as main problems. To overcome these deficiencies, a new semi-analytical model called RAMDIM has been developed. It was shown that this model is both applicable to more realistic setups and less assumptive than existing analytical approaches, and faster than Monte Carlo based particle tracking simulations. This model is expected to be useful in MRiPT for fast and accurate deflection estimations, treatment plan optimisation, and MR-guided beam tracking. In a second step, the magnetic field-induced proton beam deflection has been measured for the first time in a tissue-mimicking medium by film dosimetry and has been compared against Monte Carlo simulations. In a transverse magnetic field of 0.95 T, it was experimentally shown that the lateral Bragg peak displacement ranges between 1 mm and 10 mm for proton energies between 80 and 180 MeV in PMMA. Range retraction was found to be ≤ 0.5 mm. The measured Bragg peak displacement was shown to agree within 0.8 mm with Monte Carlo simulations. These results indicate that proton beam deflection in a homogeneous medium is accurately predictable for intermediate proton beam energies and magnetic flux densities by Monte Carlo simulations and therefore not impeding the feasibility of MRiPT. In the second part of this thesis, an MR scanner has been integrated into a proton beam line for the first time. For this purpose, an open low-field MR scanner has been placed at the end of a fixed horizontal proton research beam line in a proton therapy facility. The beam deflection induced by the static magnetic field of the scanner was taken into account for alignment of the beam and the FOV of the scanner. The pulse sequence-dependent dynamic gradient fields did not measurably affect the transverse beam profile behind the MR scanner. The MR magnetic field homogeneity was within the vendor’s specifications and not relevantly influenced by the rotation of the proton gantry in the neighbouring treatment room. No magnetic field compensation system was required for simultaneous operation of the MR scanner and the proton therapy system. These results proof that simultaneous irradiation and imaging is feasible in an in-beam MR setup. The MR image quality of the in-beam MR scanner was then quantified by an adapted standard protocol comprising spin and gradient echo imaging and shown to be acceptable both with and without simultaneous proton beam irradiation. All geometrical parameters agreed with the mechanical dimensions of the used phantom within one pixel width. As common for low-field MR scanners, the signal-to-noise ratio (SNR) of the MR images was low, which resulted in a low image uniformity and a high ghosting ratio in comparison to the standardised test criteria. Furthermore, a strong fluctuation of the vertical phantom position due to uncertainties in the pre-scan frequency calibration was observed, with an interquartile range of up to 1.5 mm. T2*-weighted gradient echo images showed relevant nonuniform deformations due to magnetic field inhomogeneities. Most image quality parameters were shown to be equivalent with and without simultaneous proton beam irradiation. However, a significant influence of simultaneous irradiation was observed as a shift of the vertical phantom position and a decrease in the SNR, both of which can be explained by a change in the B0 field of the MR scanner induced by components of the fringe field of the beam line magnets directed parallel to B0 . While the decrease in SNR is not expected to be relevant (median differences were within 1.5 ), the sequence-dependent phantom shift (median differences of up to 0.7 mm) can become non-negligible. These results show that the MR images are not severely distorted by simultaneous irradiation, but a dedicated optimisation of the pre-scan RF calibration and the MR sequences is required for MRiPT. Lastly, a current-dependent influence of the proton beam on the MR image was shown to be measurable in water in two different MR sequences, which allowed for range verification measurements. The effect was observed in different liquids but not in highly viscose and solid materials, and most probably induced by heat convection. This method is expected to be useful in MRiPT for consistency tests of the proton range during machine-specific quality assurance. In conclusion, this work has improved and quantified the accuracy of beam deflection predictions and shown the feasibility and potential of in-beam MR imaging, justifying further research towards a first MRiPT prototype.:List of Figures v List of Tables vii 1 General Introduction 1 2 State of the Art: Proton Therapy and Magnetic Resonance Imaging 3 2.1 Proton Therapy 4 2.1.1 Physical Principle 4 2.1.2 Beam Delivery 7 2.1.3 Motion Management and the Role of Image Guidance 10 2.2 Magnetic Resonance Imaging 14 2.2.1 Physical Principle 14 2.2.2 Image Generation by Pulse Sequences 18 2.2.3 Image Quality 21 2.3 MR-Guided Radiotherapy 24 2.3.1 Offline MR Guidance 24 2.3.2 On-line MR Guidance 25 2.4 MR-Integrated Proton Therapy 28 2.4.1 Aims of this Thesis 32 3 Magnetic Field-Induced Beam Deflection and Bragg Peak Displacement 35 3.1 Analytical Description 36 3.1.1 Review of Analytical Models 36 3.1.2 New Model Formulation 41 3.1.3 Evaluation of Analytical and Numerical Models 44 3.1.4 Discussion 51 3.2 Monte Carlo Simulation and Experimental Verification 54 3.2.1 Verification Setup 54 3.2.2 Monte Carlo Simulation 56 3.2.3 Experimental Verification 60 3.2.4 Discussion 61 3.3 Summary 63 4 Integrated In-Beam MR System: Proof of Concept 65 4.1 Integration of a Low-Field MR Scanner and a Static Research Beamline 65 4.1.1 Proton Therapy System 66 4.1.2 MR Scanner 66 4.1.3 Potential Sources of Interference 67 4.1.4 Integration of Both Systems 68 4.2 Beam and Image Quality in the Integrated Setup 70 4.2.1 Beam Profile 70 4.2.2 MR Magnetic Field Homogeneity 72 4.2.3 MR Image Quality - Qualitative In Vivo and Ex Vivo Test 74 4.2.4 MR Image Quality - Quantitative Phantom Tests 77 4.3 Feasibility of MRI-based Range Verification 86 4.3.1 MR Sequences 86 4.3.2 Proton Beam Parameters 88 4.3.3 Target Material Dependence 91 4.3.4 Discussion 92 4.4 Summary 96 5 Discussion and Future Perspectives 99 6 Summary/Zusammenfassung 105 6.1 Summary 105 6.2 Zusammenfassung 108 Bibliography I Supplementary Information XXIX A Beam Deflection: Experimental Measurements XXIX A.1 Setup XXIX A.2 Film Handling and Evaluation XXX A.3 Uncertainty Estimation XXX B Beam Deflection: Monte Carlo Simulations XXXIII B.1 Magnetic Field Model XXXIII B.2 Uncertainty Estimation XXXIV C Integrated MRiPT Setup XXXVI C.1 Magnetic Field Map XXXVI C.2 Sequence Parameters XXXVI C.3 Image Quality Parameters XLII C.4 Range Verification Sequences XLII