A emergência de resistência microbiana é um desafio para microbiologistas, médicos, órgãos de saúde pública e para a indústria farmacêutica. Passado três décadas, patógenos gram-positivos, principalmente Staphylococcus aureus, têm desenvolvido cada vez mais resistência a vários antibióticos devido ao uso extensivo nos hospitais e na comunidade. Este desenvolvimento aconteceu em um período em que poucas novas classes de antibióticos tenham sido identificadas, ressaltando a necessidade urgente de novos agentes antimicrobianos. A modificação molecular tem se mostrado como estratégia bastante promissora no planejamento e desenvolvimento de análogos com melhor biodisponibilidade, maior atividade intrínseca e menor toxicidade. Desta forma, foi planejada, neste trabalho, a síntese de série de derivados 5-metilsulfonil-2-tiofilidênicos e derivados 5(6)-benzofuroxânicos, análogos à nifuroxazida, buscando atividade bacteriostática e/ou bactericida frente a cepas resistentes de Staphylococcus aureus. A seleção dos grupos substituintes foi fundamentada na influência de suas propriedades físicoquímicas, como hidrofobicidade e efeito eletrônico. Para avaliação da atividade antibacteriana, este trabalho usou o método de determinação da concentração inibitória mínima, CIM, frente à Staphylococcus aureus, cepas ATCC25923, 3SP/R33 e VISA3. Os derivados 5-metilsulfonil-2-tiofilidênicos não apresentaram atividade antimicrobiana, enquanto que todos os derivados 5(6)-benzofuroxânicos foram ativos frente a cepa padrão ATCC25923. O composto mais ativo foi a 5(6)-benzofuroxano-4-nitrobenzidrazida (CIM= 16,80 µg/mL) e o menos ativo foi a 5(6)-benzofuroxano benzidrazida (CIM = 36,00 µg/mL). Ficou evidenciado que a atividade antimicrobiana destes compostos sofre forte influência da hidrofobicidade e do efeito eletrônico dos grupos substituintes. Os compostos 5(6)-benzofuroxano-4-nitrobenzidrazida e 5(6)-benzofuroxano-4-clorobenzidrazida foram testados frente às cepas com caráter de multi-resistência, 3SP/R33 e VISA3, e ambos mostraram atividade antimicrobiana similar quando comparados com a cepa padrão. Ressalta-se que foram sintetizados e identificados neste trabalho onze compostos que apresentam estruturas químicas inéditas. / Emergent antimicrobial resistance is a challenge for microbiologists, physicians, public health organizations, and pharmaceutical industry. Over the past three decades Gram-positive pathogens, most notably Staphylococcus aureus, have become increasingly resistant to multiple antibiotics due to their extensive hospital and community use. This has come at time when very few new antibiotic classes have been identified, and emphasizes the urge for new antibacterial agents. Molecular modification has been used as a quite promising strategy in the design and development of drug analogs with better bioavailability, higher intrinsic activity, and lesser toxicity. Thus, for this work a series of 5-methylsulfonyl-2-thiophylidene and 5(6)-benzofuroxans derivatives were synthetized and tested for antibacterial activity against resistant Staphylococcus aureus strains. The selection of the substituent groups was based on the influence of physical-chemical properties, such as hydrophobicity and eletronic effects. Antibacterial activity was evaluated through the determination of the minimum inhibitory concentration, MIC, against Staphylococcus aureus strains ATCC25923, 3SP/R33 and VISA3. 5-methylsulfonyl-2-thiophylidene derivatives did not show antibacterial activity, while all 5(6)-benzofuroxans derivatives were active against the standard strain ATCC25923. 4-nitro-benzoic acid[((5(6)benzo[c][1,2,5]oxadiazole N1-oxide)-2- yl)-methylene]-hydrazyde (MIC=16,80 µg/mL) was the most active compound, and the least active was benzoic acid[((5(6)benzo[c][1,2,5]oxadiazole N1-oxide)- 2-yl)-methylene]-hydrazyde (MIC = 36,00 µg/mL). It was evidenced that the antimicrobial activity of these compounds is influenced by the hydrofobicity and electronic effects of substituent groups. Compounds 4-nitro-benzoic acid[((5(6)benzo[c][1,2,5]oxadiazole N1-oxide)-2-yl)-methylene]-hydrazyde and 4-Chloro-benzoic acid[((5(6)benzo[c][1,2,5]oxadiazole N1-oxide)-2-yl)-methyl- ene]-hydrazyde were evaluated against the resistant strains 3SP/R33 and VISA3, and both showed similar antimicrobial activity when compared to the standard strain. It must be pointed out that eleven previously unknown compounds were synthetized and tested in this work.

A modificação molecular de fármacos do arsenal terapêutico é estratégia promissora no planejamento e desenvolvimento de novas entidades químicas que possam apresentar características pertinentes deste fármaco, e suprimir suas características indesejáveis. Desta forma, na busca por novos compostos com atividade antimicrobiana, uma série de vinte [N\'-(benzofuroxan-5-il)metileno]benzidrazidas substituídas, análogas funcionais da nifuroxazida (Passifuril®), foram sintetizadas e sua atividade biológica foi testada frente a cepas padrão e multirresistentes (MRSA e VISA) de Staphylococcus aureus, e frente a formas epimatigotas de Trypanosoma cruzi, agente causal da Doença de Chagas. A escolha dos grupos substituintes foi baseada em suas propriedades físico-químicas, tais como efeito eletrônico e hidrofobicidade, empregando o Diagrama de Craig. Os compostos foram obtidos por rota sintética descrita em literatura, assim como por rotas alternativas a fim de otimizar a metodologia tradicional e melhorar o rendimento dos produtos finais. Todos os compostos foram identificados e apresentam estrutura química inédita. A atividade dos vinte compostos frente S. aureus foi avaliada pelo método de determinação da concentração inibitória mínima (CIM); destes, dezesseis apresentaram os mesmos intervalos de CIM frente as cepas padrão e multirresistentes. O composto dissubstituído 3-CF3,4-NO2 (7t), apresentou a maior atividade com valores de CIM entre 12,7 - 11,4 µg/mL. A avaliação da atividade anti-T. cruzi também foi investigada, e na fase log de crescimento parasitário os compostos substituídos 4-H (7a), 4-CF3 (7n), 3,4-Cl2 (7s), 3-CF3,4-NO2 (7t) demonstraram os melhores resultados. O benznidazol, único fármaco utilizado no tratamento da Doença de Chagas, foi utilizado como referência nas mesmas concentrações. Os compostos que apresentaram melhores atividades nos ensaios realizados na fase estacionária de crescimento foram os compostos substituídos 4-I (7q) e 4-Br (7o) com valores de %IC50 de 6,11 µM e 7,38 µM, respectivamente. A influência das propriedades físico-químicas dos grupos substituintes em ambas as atividades foi observada e, a fim de avaliar quantitativamente suas contribuições para a bioatividade, estudos de QSAR-2D e QSAR-3D foram desenvolvidos, auxiliando assim na predição de novas estruturas com propriedades farmacológicas otimizadas, uma vez que os resultados obtidos indicam o forte potencial destes compostos na identificação de novos candidatos a fármaco antimicrobiano. / Molecular modification of drugs from the therapeutic arsenal is a promising strategy for the design and development of new chemical entities that can demonstrate the relevant properties of this drug, and suppressing its undesirable properties. For the research of new leads with potential antimicrobial activity, a new series of twenty substituted [N´-(benzofuroxan-5-yl)methylene]benzohydrazides, nifuroxazide\'s (Passifuril®) functional analogs, was synthesized and tested against standard and multidrug-resistant Staphylococcus aureus (MRSA and VISA) strains and against epimastigote form of Trypanosoma cruzi, the etiological agent of Chagas\' Disease. The selection of the substituent groups was based on their physicochemical properties, such as hydrophobicity and electronic effects, employing Craig\'s diagram. The designed compounds were obtained by synthetic route described in the literature, as well as by an alternative route, in order to optimize the traditional methodology and also to improve the final compounds yields. All compounds were identified as unpublished chemical structures. Bacterial activity of the twenty compounds against S. aureus was performed by minimal inhibitory concentration method (MIC), and sixteen of them exhibited similar bacteriostatic activity against standard and multidrug-resistant strains. The most active compound was the 3-CF3,4-NO2 disubstituted derivative (7t), which presented a MIC value from 12.7 to 11.4 µg/mL. Anti-T. cruzi activity was also investigated. The substituted compounds 4-H (7a), 4-CF3 (7n), 3,4-Cl2 (7s), 3-CF3,4-NO2 (7t) showed better results at logarithmic growth phase. Benznidazole, that is the only drug available to threat Chagas\' disease, was used as a reference drug at the same concentrations of the compounds studied. The most effective substituded compounds were the 4-I (7q) and 4-Br (7o) substituted derivatives having %IC50 values of 6.11 µM and 7.38 µM, respectively, at stationary growth phase. The influence of the substituent\'s physicochemical properties on in vitro activities was observed, and, in order to establish quantitatively their contributions to bioactivity, 2D-QSAR and 3D-QSAR studies were developed, assisting in the prediction of new leads with improved pharmacological properties, since the results showed benzofuroxan derivatives as potential leads for identifying new drug candidates.

A modificação molecular de fármacos do arsenal terapêutico é estratégia promissora no planejamento e desenvolvimento de novas entidades químicas que possam apresentar características pertinentes deste fármaco, e suprimir suas características indesejáveis. Desta forma, na busca por novos compostos com atividade antimicrobiana, uma série de vinte [N\'-(benzofuroxan-5-il)metileno]benzidrazidas substituídas, análogas funcionais da nifuroxazida (Passifuril®), foram sintetizadas e sua atividade biológica foi testada frente a cepas padrão e multirresistentes (MRSA e VISA) de Staphylococcus aureus, e frente a formas epimatigotas de Trypanosoma cruzi, agente causal da Doença de Chagas. A escolha dos grupos substituintes foi baseada em suas propriedades físico-químicas, tais como efeito eletrônico e hidrofobicidade, empregando o Diagrama de Craig. Os compostos foram obtidos por rota sintética descrita em literatura, assim como por rotas alternativas a fim de otimizar a metodologia tradicional e melhorar o rendimento dos produtos finais. Todos os compostos foram identificados e apresentam estrutura química inédita. A atividade dos vinte compostos frente S. aureus foi avaliada pelo método de determinação da concentração inibitória mínima (CIM); destes, dezesseis apresentaram os mesmos intervalos de CIM frente as cepas padrão e multirresistentes. O composto dissubstituído 3-CF3,4-NO2 (7t), apresentou a maior atividade com valores de CIM entre 12,7 - 11,4 µg/mL. A avaliação da atividade anti-T. cruzi também foi investigada, e na fase log de crescimento parasitário os compostos substituídos 4-H (7a), 4-CF3 (7n), 3,4-Cl2 (7s), 3-CF3,4-NO2 (7t) demonstraram os melhores resultados. O benznidazol, único fármaco utilizado no tratamento da Doença de Chagas, foi utilizado como referência nas mesmas concentrações. Os compostos que apresentaram melhores atividades nos ensaios realizados na fase estacionária de crescimento foram os compostos substituídos 4-I (7q) e 4-Br (7o) com valores de %IC50 de 6,11 µM e 7,38 µM, respectivamente. A influência das propriedades físico-químicas dos grupos substituintes em ambas as atividades foi observada e, a fim de avaliar quantitativamente suas contribuições para a bioatividade, estudos de QSAR-2D e QSAR-3D foram desenvolvidos, auxiliando assim na predição de novas estruturas com propriedades farmacológicas otimizadas, uma vez que os resultados obtidos indicam o forte potencial destes compostos na identificação de novos candidatos a fármaco antimicrobiano. / Molecular modification of drugs from the therapeutic arsenal is a promising strategy for the design and development of new chemical entities that can demonstrate the relevant properties of this drug, and suppressing its undesirable properties. For the research of new leads with potential antimicrobial activity, a new series of twenty substituted [N´-(benzofuroxan-5-yl)methylene]benzohydrazides, nifuroxazide\'s (Passifuril®) functional analogs, was synthesized and tested against standard and multidrug-resistant Staphylococcus aureus (MRSA and VISA) strains and against epimastigote form of Trypanosoma cruzi, the etiological agent of Chagas\' Disease. The selection of the substituent groups was based on their physicochemical properties, such as hydrophobicity and electronic effects, employing Craig\'s diagram. The designed compounds were obtained by synthetic route described in the literature, as well as by an alternative route, in order to optimize the traditional methodology and also to improve the final compounds yields. All compounds were identified as unpublished chemical structures. Bacterial activity of the twenty compounds against S. aureus was performed by minimal inhibitory concentration method (MIC), and sixteen of them exhibited similar bacteriostatic activity against standard and multidrug-resistant strains. The most active compound was the 3-CF3,4-NO2 disubstituted derivative (7t), which presented a MIC value from 12.7 to 11.4 µg/mL. Anti-T. cruzi activity was also investigated. The substituted compounds 4-H (7a), 4-CF3 (7n), 3,4-Cl2 (7s), 3-CF3,4-NO2 (7t) showed better results at logarithmic growth phase. Benznidazole, that is the only drug available to threat Chagas\' disease, was used as a reference drug at the same concentrations of the compounds studied. The most effective substituded compounds were the 4-I (7q) and 4-Br (7o) substituted derivatives having %IC50 values of 6.11 µM and 7.38 µM, respectively, at stationary growth phase. The influence of the substituent\'s physicochemical properties on in vitro activities was observed, and, in order to establish quantitatively their contributions to bioactivity, 2D-QSAR and 3D-QSAR studies were developed, assisting in the prediction of new leads with improved pharmacological properties, since the results showed benzofuroxan derivatives as potential leads for identifying new drug candidates.

A emergência de resistência microbiana é um desafio para microbiologistas, médicos, órgãos de saúde pública e para a indústria farmacêutica. Passado três décadas, patógenos gram-positivos, principalmente Staphylococcus aureus, têm desenvolvido cada vez mais resistência a vários antibióticos devido ao uso extensivo nos hospitais e na comunidade. Este desenvolvimento aconteceu em um período em que poucas novas classes de antibióticos tenham sido identificadas, ressaltando a necessidade urgente de novos agentes antimicrobianos. A modificação molecular tem se mostrado como estratégia bastante promissora no planejamento e desenvolvimento de análogos com melhor biodisponibilidade, maior atividade intrínseca e menor toxicidade. Desta forma, foi planejada, neste trabalho, a síntese de série de derivados 5-metilsulfonil-2-tiofilidênicos e derivados 5(6)-benzofuroxânicos, análogos à nifuroxazida, buscando atividade bacteriostática e/ou bactericida frente a cepas resistentes de Staphylococcus aureus. A seleção dos grupos substituintes foi fundamentada na influência de suas propriedades físicoquímicas, como hidrofobicidade e efeito eletrônico. Para avaliação da atividade antibacteriana, este trabalho usou o método de determinação da concentração inibitória mínima, CIM, frente à Staphylococcus aureus, cepas ATCC25923, 3SP/R33 e VISA3. Os derivados 5-metilsulfonil-2-tiofilidênicos não apresentaram atividade antimicrobiana, enquanto que todos os derivados 5(6)-benzofuroxânicos foram ativos frente a cepa padrão ATCC25923. O composto mais ativo foi a 5(6)-benzofuroxano-4-nitrobenzidrazida (CIM= 16,80 µg/mL) e o menos ativo foi a 5(6)-benzofuroxano benzidrazida (CIM = 36,00 µg/mL). Ficou evidenciado que a atividade antimicrobiana destes compostos sofre forte influência da hidrofobicidade e do efeito eletrônico dos grupos substituintes. Os compostos 5(6)-benzofuroxano-4-nitrobenzidrazida e 5(6)-benzofuroxano-4-clorobenzidrazida foram testados frente às cepas com caráter de multi-resistência, 3SP/R33 e VISA3, e ambos mostraram atividade antimicrobiana similar quando comparados com a cepa padrão. Ressalta-se que foram sintetizados e identificados neste trabalho onze compostos que apresentam estruturas químicas inéditas. / Emergent antimicrobial resistance is a challenge for microbiologists, physicians, public health organizations, and pharmaceutical industry. Over the past three decades Gram-positive pathogens, most notably Staphylococcus aureus, have become increasingly resistant to multiple antibiotics due to their extensive hospital and community use. This has come at time when very few new antibiotic classes have been identified, and emphasizes the urge for new antibacterial agents. Molecular modification has been used as a quite promising strategy in the design and development of drug analogs with better bioavailability, higher intrinsic activity, and lesser toxicity. Thus, for this work a series of 5-methylsulfonyl-2-thiophylidene and 5(6)-benzofuroxans derivatives were synthetized and tested for antibacterial activity against resistant Staphylococcus aureus strains. The selection of the substituent groups was based on the influence of physical-chemical properties, such as hydrophobicity and eletronic effects. Antibacterial activity was evaluated through the determination of the minimum inhibitory concentration, MIC, against Staphylococcus aureus strains ATCC25923, 3SP/R33 and VISA3. 5-methylsulfonyl-2-thiophylidene derivatives did not show antibacterial activity, while all 5(6)-benzofuroxans derivatives were active against the standard strain ATCC25923. 4-nitro-benzoic acid[((5(6)benzo[c][1,2,5]oxadiazole N1-oxide)-2- yl)-methylene]-hydrazyde (MIC=16,80 µg/mL) was the most active compound, and the least active was benzoic acid[((5(6)benzo[c][1,2,5]oxadiazole N1-oxide)- 2-yl)-methylene]-hydrazyde (MIC = 36,00 µg/mL). It was evidenced that the antimicrobial activity of these compounds is influenced by the hydrofobicity and electronic effects of substituent groups. Compounds 4-nitro-benzoic acid[((5(6)benzo[c][1,2,5]oxadiazole N1-oxide)-2-yl)-methylene]-hydrazyde and 4-Chloro-benzoic acid[((5(6)benzo[c][1,2,5]oxadiazole N1-oxide)-2-yl)-methyl- ene]-hydrazyde were evaluated against the resistant strains 3SP/R33 and VISA3, and both showed similar antimicrobial activity when compared to the standard strain. It must be pointed out that eleven previously unknown compounds were synthetized and tested in this work.