Th. 3e cycle--Chim. struct.--Besançon, 1979. N°: 316.

Le premier chapitre de cette thèse traite de la portée de la cycloaddition-(4+1) intramoléculaire entre un aminocarbène de chrome et un diène neutre. Une étude ayant pour but de mieux comprendre les facteurs influençant la nature du produit final de réaction y est présentée. Finalement, les résultats d’une étude sur le développement d’une version non racémique de cette cycloaddition-(4+1) en utilisant des auxiliaires chiraux sont discutés. Le deuxième chapitre est focalisé sur le développement d’une version non racémique d’une cycloaddition-(4+1) intramoléculaire entre un diène et un dialkoxycarbène en utilisant des auxiliaires chiraux. L’influence de la nature du diène sur le niveau d’induction asymétrique est discutée. Finalement, le niveau d’induction asymétrique amené par un centre chiral présent sur la chaîne carboné reliant le diène au carbène est discuté. Le troisième et dernier chapitre traite de l’utilisation de la méthode présentée au chapitre deux dans le cadre de la synthèse du carotol, un produit naturel de la famille des sesquiterpènes.

Th. doct.-ing.--Lille 1, 1977. N°: 208.

Ce travail de thèse décrit la synthèse d’iminosucres bicycliques comportant un carbone quaternaire en jonction de cycle à partir de cétonitrones polyalcoxylées. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à l’étude de l’addition nucléophile d’a-diazoesters sur des nitrones. Des β-N-hydroxyamino α-diazoesters ont ainsi été obtenus avec succès en employant le bis(triméthylsilyl)amidure de lithium comme base dans le THF à -78 °C. Le traitement de ces hydroxylamines par différents catalyseurs métalliques a conduit à la formation de cétonitrones inédites par migration 1,2 d’hydrure. Le triflate d’argent et le tétrakis acétonitrile hexafluorophosphate de cuivre ont été les catalyseurs les plus performants et ont permis de préparer dix nouvelles cétonitrones cycliques α-alcoxyméthylcarbonylées. Leur réactivité vis-à-vis de divers dipolarophiles a été explorée. Les cycloadduits résultant de la réaction de ces cétonitrones avec l’alcool allylique et l’alcool homoallylique ont été convertis en pyrrolizidines et en indolizidines par réduction de la liaison N-O en employant le molybdène hexacarbonyle. Des modifications fonctionnelles (réduction de la fonction ester et hydrogénolyse des éthers benzyliques) ont permis d’accéder à six nouveaux iminosucres bicycliques comportant un carbone quaternaire en jonction de cycle. L’évaluation biologique de ces molécules en tant qu’inhibiteurs de glycosidases a révélé que parmi elles, deux indolizidines étaient des inhibiteurs puissants et sélectifs d’α-glucosidases. / This manuscript reports the synthesis of bicyclic iminosugars bearing a quaternary carbon at their ring junction from polyalkoxylated ketonitrones. Firstly we have studied the nucleophilic addition of α-diazoesters to nitrones. The expected β-N-hydroxyamino α-diazoesters were successfully obtained by using lithium bis(trimethylsilyl)amide as base in THF at -78 °C. Treatment of these hydroxylamines with different metal catalyst induced 1,2-hydride shift and lead to unprecedented ketonitrones. To promote this transformation, silver triflate and tetrakis acetonitrile copper hexafluorophosphate were the most effective catalyst and ten new α-alkoxymethylcarbonyl cyclic ketonitrones were prepared. Their reactivity as 1,3-dipoles in cycloaddition reactions with various dipolarophiles was investigated. Cycloadducts obtained from the reaction between these ketonitrones and allyl alcohol or homoallyl alcohol were coverted into the corresponding pyrrolizidines or indolizidines by a molybdenum-catalyzed N-O bond cleavage. Subsequent modifications (ester reduction and benzylic ethers hydrogenolysis) gave acess to six new bicyclic iminosugars which are substituted at their ring junction. Among these molecules, the inhibitory activity evaluation revealed two potent and selective inhibitors of α-glucosidases.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La synthèse énantiosélective de la (+)-ambruticine S, un produit naturel antifongique a été effectuée au sein de notre groupe. Trois approches ont été développées pour la synthèse du fragment lactone (cycle A). Ces trois voies d’accès au cycle A ont pour intermédiaire commun le methyl α-D-glycopyranoside déjà porteur du diol requis et disponible commercialement à bon prix. Une désoxygénation de l’hydroxyle en C-4 et l’homologation d’un carbone de la chaine latérale en C-6 ont permis l’obtention du cycle lactonique A. Le deuxième projet est une collaboration entre le groupe Hanessian et ISIS Pharmaceuticals afin de développer de nouveaux oligonucléosides antisens. Les nucléosides antisens [4.3.0]-bicycliques cis et trans ont été synthétisés avec succès à partir d’un monosaccharide naturel commun, L-arabinose, porteur des stéréocentres requis. Un réaction clé d’allylation de Sakurai a permis d’obtenir les diastéréoisomères cis et trans dans des conditions de contrôle de type Felkin-Ahn et de contrôle par chélation respectivement. Les composés bicycliques finaux cibles ont été obtenus par une réaction d’aldol intramoléculaire catalyzéé par la proline, par métathèse de fermeture de cycle et par l’application de la méthode de Vorbrüggen pour la synthèse de nucléosides. / An enantioselective synthesis of the antifungal natural product (+)-ambruticin S has been accomplished in our group. For the synthesis of a ring A lactone fragment, three approaches were developed. They all started from commercially available and inexpensive methyl α-D-glycopyranoside, which already possesses the required diol unit. A deletion of the hydroxyl group at C-4 and a one-carbon homologation of the C-6 side chain furnished the ring A lactone. The second project is an ongoing collaboration between the Hanessian group and ISIS pharmaceuticals to develop new antisense oligonucleosides. The cis- and trans-[4.3.0]bicyclic antisense nucleosides were successfully synthesized from a common natural monosaccharide, L-arabinose, which bears the required stereocenters. A key Sakurai allylation led to the cis- and trans diastereomers under Felkin-Ahn and chelation-controlled conditions respectively. The final bicyclic targets were achieved by a practical proline-catalyzed intramolecular aldol reaction and ring-closing metathesis (RCM) strategy, and application of the Vorbrüggen method for nucleoside synthesis.

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La synthèse énantiosélective de la (+)-ambruticine S, un produit naturel antifongique a été effectuée au sein de notre groupe. Trois approches ont été développées pour la synthèse du fragment lactone (cycle A). Ces trois voies d’accès au cycle A ont pour intermédiaire commun le methyl α-D-glycopyranoside déjà porteur du diol requis et disponible commercialement à bon prix. Une désoxygénation de l’hydroxyle en C-4 et l’homologation d’un carbone de la chaine latérale en C-6 ont permis l’obtention du cycle lactonique A. Le deuxième projet est une collaboration entre le groupe Hanessian et ISIS Pharmaceuticals afin de développer de nouveaux oligonucléosides antisens. Les nucléosides antisens [4.3.0]-bicycliques cis et trans ont été synthétisés avec succès à partir d’un monosaccharide naturel commun, L-arabinose, porteur des stéréocentres requis. Un réaction clé d’allylation de Sakurai a permis d’obtenir les diastéréoisomères cis et trans dans des conditions de contrôle de type Felkin-Ahn et de contrôle par chélation respectivement. Les composés bicycliques finaux cibles ont été obtenus par une réaction d’aldol intramoléculaire catalyzéé par la proline, par métathèse de fermeture de cycle et par l’application de la méthode de Vorbrüggen pour la synthèse de nucléosides. / An enantioselective synthesis of the antifungal natural product (+)-ambruticin S has been accomplished in our group. For the synthesis of a ring A lactone fragment, three approaches were developed. They all started from commercially available and inexpensive methyl α-D-glycopyranoside, which already possesses the required diol unit. A deletion of the hydroxyl group at C-4 and a one-carbon homologation of the C-6 side chain furnished the ring A lactone. The second project is an ongoing collaboration between the Hanessian group and ISIS pharmaceuticals to develop new antisense oligonucleosides. The cis- and trans-[4.3.0]bicyclic antisense nucleosides were successfully synthesized from a common natural monosaccharide, L-arabinose, which bears the required stereocenters. A key Sakurai allylation led to the cis- and trans diastereomers under Felkin-Ahn and chelation-controlled conditions respectively. The final bicyclic targets were achieved by a practical proline-catalyzed intramolecular aldol reaction and ring-closing metathesis (RCM) strategy, and application of the Vorbrüggen method for nucleoside synthesis.

Les travaux décrits dans ce mémoire de thèse ont pour objet d'une part l'étude de la réactivité de céto-3-alcynoates et de céto-sulfonylynamides. Les céto-3-alcynoates conduisent à la formation d'allénoates bi- ou tricycliques par catalyse au carbonate de césium. La sélectivité est totale au niveau de l'allénoate bicyclique obtenu. Il est également possible d'effectuer cette réaction de cyclisation de façon monotope au départ de l'alcynyl-cétone correspondante, dans ce cas les allénoates tricycliques sont obtenus avec de très bons rendements. Les 3-alcynoates peuvent également être utilisés pour la synthèse de dérivés oxydés de l'acide jasmonique. Ainsi deux composés énantiomériquement enrichis, le (-)-12-COOH-JA et le (-)-12-COOH-JA-Ile, observés dans les plantes blessées on été synthétisés. Ces composés ont permis d'élucider deux voies cataboliques : une voie oxydative et une voie hydrolytique. L'étude de la réactivité de céto-sulfonylynamides en présence de triflimide d'argent a conduit à l'obtention d'aza-bicyclo[n.m.1]alcanones. Cette réaction de Conia-ène formelle s'applique à différentes cycloalcanones, ainsi qu’à une grande variété d’ynamides fonctionnalisés / The work described in this manuscript involved the reactivity of keto-3-keto-alkynoates and and keto-sulfonamides. Keto-3-alkynoates led to bi- or tricyclic allenoates in the presence of a catalytic amount of cesium carbonate. Cyclization proceeds in a totally stereoselective manner in the case of the two-carbon linker chain. A one-pot reaction starting from alkynyl ketones afforded tricyclic fused ring systems with good yields. Enantiomerically enriched, oxidized, conjugated or non-conjugated jasmonate derivatives were obtained through 3-alkynoates, in particular (-)-12-COOH-JA and (-)-12-COOH-JA-Ile found in wounded leaves. The availability of those synthetic compounds allowed deeper exploration of the complex regulation of JA-Ile hormone homeostasis and unraveled an oxidative and a hydrolytic pathway. Aza-bicyclo[n.m.1]alkanone frameworks could be obtained when keto-sulfonylynamides were treated under silver catalysis. This formal Conia-ene reaction was compatible with various cycloalkanones, as well as a wide range of functionalized ynamides.