Metallic materials have gained much attention recently from the areas of medical devices and orthopaedics. Artificial organs, dental implants, prostheses and implants that replace damaged or malfunctioning parts in the body are, or contain, metal components. Our ageing society poses an increased demand to provide devices and implants that can demonstrate better performance than those presented by traditional solutions. Matching the mechanical properties (i.e. stiffness and strength) of the device to those of the host tissue is a major challenge for the design and manufacture of engineered metal materials for biomedical applications. Failure in doing so provokes implant loosening, patient discomfort and repeated surgeries. Therefore, tailoring physical properties and biocompatibility of those materials is the main final aim of this research programme. This PhD study has focused on the tailoring of the mechanical properties of titanium-based materials and titanium-based alloys. Titanium inertness and the selection of biocompatible alloying elements were set as the baseline. Two approaches were employed to decrease stiffness (i.e. Young s modulus): one, by introducing porosity in a titanium matrix and therefore, reduce its Young s modulus, and two, by designing and manufacturing beta-titanium-based alloys with a reduced Young s modulus. Titanium scaffolds were manufactured using powder metallurgy with space holder technique and a sintering process. Different space holder sizes were used in four different categories to study the effect of pore size and porosity on the mechanical properties of the porosity engineered Ti scaffolds. Ti-based alloys were manufactured using manufacturing techniques such as sintering and arc-melting. The effect of different fabrication processes and the addition of beta-stabilising elements were studied and investigated. The obtained results of mechanical properties for pore size and porosity were within the values that match bone properties. This means these materials are suitable for biomedical application and the beta-Ti alloys results show that the mechanical properties can be decreased via tailoring the crystal structures. The characterisation of the Ti-based alloys helps to develop this material for its use in biomedical application.

Porous materials have garnered significant interest within scientific community mainly because of the possibility of engineering their pores for selective applications. Currently, much research has focused on improving the therapeutic indices of the active pharmaceutical ingredients engineered with nanoparticles. The main goal of this dissertation is to prepare targetable and biodegradable silica/organosilica nanoparticles for biomedical applications with a special focus on engineering particle pores. Herein, the design of biodegradable silica-iron oxide hybrid nanovectors with large mesopores for large protein delivery in cancer cells is described. The mesopores of the nanomaterials span 20 to 60 nm in diameter, and post-functionalization allowed the electrostatic immobilization of large proteins (e.g., mTFP-Ferritin, ~534 kDa). The presence of iron oxide nanophases allowed for the rapid biodegradation of the carrier in fetal bovine serum as well as magnetic responsiveness. The nanovectors released large protein cargos in aqueous solution under acidic pH or magnetic stimuli. The delivery of large proteins was then autonomously achieved in cancer cells via the silica-iron oxide nanovectors, which is thus promising for biomedical applications. Next, the influence of competing noncovalent interactions in the pore walls on the biodegradation of organosilica frameworks for drug delivery applications is studied. Enzymatically-degradable azo-bridged organosilica nanoparticles were prepared and then loaded with the anticancer drug doxorubicin (DOX). Controllable drug release was observed only upon the stimuli-mediated degradation of azo-bridged organosilica nanoparticles in the presence of azoreductase enzyme triggers or under hypoxia conditions. These results demonstrated that azo-bridged organosilica nanoparticles are biocompatible, biodegradable drug carriers and that cell specificity can be achieved both in vitro and in vivo. Overall, the results support the importance of studying self-assembly patterns in hybrid frameworks to better engineer the next generation of dynamic or “soft” porous materials.

Les Photomultiplicateurs Silicium (SiPM) sont devenus aujourd’hui des détecteurs de lumière visible, applicables dans de nombreux domaines comme la Physique des Hautes Énergies, les expériences Neutrinos, la détection de fluorescence, pour des applications de biophotonique ou d’imagerie médicale. La première partie de ma thèse concerne l’étude des divers paramètres physiques des SiPM en fonction de température T. En particulier, des composants récents (2015) de KETEK ayant diverses caractéristiques technologiques comme des jonctions p/n ou n/p, avec ou sans « trench » entre cellules, différentes épaisseurs de couches épitaxiales, etc… ont été étudiés dans la gamme de T de 308.15 K (+35°C) à 238.15 K (-35°C). En plus, des composants Hamamatsu de production 2011, ainsi que de production 2015 avec des caractéristiques technologiques améliorées (faible bruit), ont été testés dans la gamme 318.15 K (+45°C) à 98.15 K (-175°C). Pour ces études, j’ai participé à la conception, l’installation, la mise en service et la calibration d’un banc cryogénique destiné aux caractérisations électriques, optiques, et en température, des SiPM. J’ai développé une procédure d’analyse automatisée, capable de traiter en un temps très court une énorme quantité de données expérimentales (i.e. dizaines de Gb/détecteur), et de fournir une information rapide et précise sur les principaux paramètres et leur dépendance en T. J’ai développé un modèle physique décrivant les courbes IV en DC pour différentes T. Ce modèle proposé reproduit bien la forme de la courbe IV dans une large gamme de courants allant de 10⁻¹² à 10⁻⁵ A sur toute la zone de fonctionnement des divers détecteurs. Ainsi, le modèle IV peut être utilisé comme un outil simple et rapide pour déterminer les paramètres du SiPM comme le VBD, la forme de la courbe PGeiger en fonction de Vbias, ainsi que la plage des tensions de fonctionnement. La comparaison de ces paramètres avec ceux obtenus en mesure AC, et analysés par la procédure automatisée, sont en bonne concordance. La seconde partie de ma thèse a porté sur l’étude de composants SiPM spécialement adaptés à une application biomédicale. Il s’agit d’une sonde intracérébrale, sensible à l’émission β (Nβ) de molécules marquées par un traceur radioactif, injectées dans le cerveau d’un animal vivant. Le but étant de construire un nouveau "modèle animal" de maladies humaines telles que les maladies neuro-dégénératives ou neuropsychiatriques et la croissance de tumeurs. Cette sonde se compose d’un SiPM de très petite taille, bas bruit, couplé à une fibre scintillante, suivie d’une électronique de lecture spécifique, miniaturisée, à faible consommation. Ces SiPM ont été choisis comme les plus adaptés à notre application : deux SiPM de KETEK de 0.5x0.5 mm² (spécialement développés par cette compagnie pour nos besoins), et un SiPM standard de 1.3x1.3 mm² de Hamamatsu, tous ayant des μ-cellules de 50 × 50 μm². Pour chaque composant, les paramètres G, DCR et la sensibilité β ont été mesurés en fonction de Vbias et T. Les résultats obtenus montrent que le faible champ de vue des nouvelles structures KETEK permet une bonne amélioration du DCR. Cependant ce faible champ de vue entraîne une perte de collection de lumière due à l’épaisseur de la couche de résine époxy de protection, et à l’angle d’acceptante de la fibre. Comme la sensibilité β est un compromis entre le PDE et le DCR, les SiPM de KETEK montrent au final des performances voisines de celles de Hamamatsu. Les résultats préliminaires démontrent que la sensibilité β de KETEK peut être améliorée significativement en utilisant une lentille de focalisation entre la fibre scintillante et le SiPM, ou en diminuant l’épaisseur de la couche de résine époxy de protection. / Silicon PhotoMultiplier (SiPM) detector has become a suitable visible light/photon detector for many applications like high energy physics and neutrino experiments, fluorescence detection, bio-photonics and medical imaging. The first part of my thesis was oriented to the studies of SiPM physics parameters as a function of temperature. Particularly, recent KETEK devices (year 2015) with different technological characteristics like p/n and n/p junctions, with and without trench technology, and different widths of epitaxial layer were studied in the temperature range from 308.15 K (+35°C) down to 238.15 K (-35°C). In addition, the Hamamatsu devices from 2011 production run as well as new devices from 2015 year, with improved technological characteristics inducing a reduced noise, were investigated in a wider temperature range from 318.15 K (+45°C) down to 98.15 K (-175°C). For these purposes, I participated to the design, installation, commissioning and calibration of a cryogenic experimental setup dedicated to electrical, optical and temperature studies of SiPM devices. Also, I have developed an automatic analysis procedure able to handle in a short time an impressive quantity of experimental data (i.e. tens of Gb/device) and to give a precise and fast information on main SiPM parameters and their temperature dependence. I have also developed a physical modeldescribing the DC I-V curves of SiPM detectors at different temperatures. The proposed model fits well the shape of IV curve in a very large currents range from 10⁻¹² A up to 10⁻⁵ A over the full working range of various devices. Consequently, the IV model can be used as a simple and fast method for determination of SiPM parameters like breakdown voltage VBD, the shape of Geiger triggering probability PGeiger as a function of Vbias as well as the Vbias working range. The comparison of these parameters with those calculated from AC measurements and analyzed by the automatic procedure showed a good agreement. The second part of my thesis was oriented to the study of SiPM devices and their physical parameters required to build a prototype of betasensitive intracerebral probe. Such probe is dedicated to measure the local concentration of radiolabeled molecules on awake and freely moving animal and to study new animal models of human disorders (neurodegenerative diseases, tumor growth, and neuropsychiatric disorders). It is composed of small size, low-noise SiPM device coupled to a scintillating fiber and readout by a dedicated miniaturized low-power consumption electronics. Three SiPM devices have been chosen as the most adapted for our application: two small KETEK devices of 0.5×0.5 mm² size (with and without optical trenches, specially developed by KETEK to fulfill our requirements) and a standard Hamamatsu device of 1.3×1.3 mm² size, all devices having 50 × 50 μm² μcell size. For each SiPM the gain G, dark count rate DCR and beta sensitivity were measured as a function of Vbias and temperature. The obtained results showed that the small field of view and newly developed structure of the KETEK devices allow a large decrease of the dark count rate DCR. However, this small field of view also leads to a reduced light collection due to the thickness of the epoxy protection resin on top of the SiPM and the acceptance angle of the fiber. Since the beta sensitivity represents a tradeoff between photon detection efficiency PDE and dark count rate DCR, KETEK SiPMs exhibit similar performances in comparison with the Hamamatsu device. Preliminary results demonstrate that the beta sensitivity of KETEK devices can be significantly improved by using focusing lens between the scintillating fiber and the SiPM or by reducing the thickness of its epoxy protection resin.

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Le design et l’ingénierie de nanoparticules d’or (AuNPs) polyfonctionnelles suscitent un intérêt considérable en vue d’applications en nanomédecine, reconnaissance moléculaire, dans le domaine des capteurs et en catalyse dans un environnement aqueux. Cette thèse a été dédiée à une variété de fonctionnalisations, en particulier à l’aide de la méthode “click” impliquant la catalyse par le cui vre (I) de lacycloaddition des alcynes terminaux avec les azotures avec le catalyseur [Cu(hexabenzyltren)] Br pour l’introduction de polyéthylène glycol, carborane,ferrocène, coumarine, cyclodextrine, médicaments et molécules fluorescentes sur les AuNPs. Les ligands dits “click”, c’est-à-dire des 1,2,3-triazoles fonctionnalisés en positions 1,4 et formés de cette façon ont été ici largement utilisés afin de stabiliser des AuNPs pour des applications biomédicales et catalytiques en collaboration. / The design and molecular engineering of multi-functional gold nanoparticles (AuNPs) is of considerable interest towards applications in nanomedicine, molecular recognition, sensing and catalysis in aqueous environments. This thesis has been devoted to a variety of functionnalizations, in particular with the copper(I)-catalyzed Alkyne Azide cycloaddition (CuAAC) using thecatalyst [Cu(I)(hexabenzyltren] Br for the introduction of polyethylene glycol,carborane, ferrocene, coumarin, cyclodextrin, drugs and fluorescent probes. The so called “clicked” ligands, 1,4 -bifunctional triazoles, that were formed in this way have been exensively used to stabilize AuNPs for biomedical and catalytic collaborative applications.

Durant la dernière décennie, un nouveau type de décharge hors équilibre thermodynamique à pression atmosphérique a suscité un engouement croissant compte tenu de sa capacité de produire un plasma s'étendant dans l'air ambiant à une température proche de l'ambiante. Ces jets de plasma, souvent basés sur un réacteur de type décharge à barrière diélectrique, sont intéressants du point de vue de leurs propriétés physico-chimiques. De plus, ces jets de plasmas ont l'avantage de permettre des applications des matériaux thermosensibles, ouvrant ainsi un nouveau domaine de recherche, Plasma Médecine. Au GREMI le Plasma Gun, a été développé tant pour l'étude de la physique des jets de plasma que pour les applications biomédicales notamment dans le domaine de la cancérologie. Dans une première étape, des traitements par Plasma Gun in vitro et in vivo, dans le cadre d'un modèle murin du carcinome pancréatique, ont été effectués. L'action anti-tumorale du plasma a été démontrée ainsi que la combinaison bénéfique avec un traitement chimiothérapique. Fondée sur ces résultats encourageants, l'objectif principal de cette étude porte sur l'influence drastique de la cible de l'application sur les propriétés du plasma (propagation et production des espèces réactives) ainsi que l'interaction du gaz et du plasma. Des diagnostiques tels que l'imagerie rapide et filtrée en longueur d'onde, la spectroscopie d'émission optique, l'imagerie Schlieren ainsi que la spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier ont été utilisés pour caractériser le jet de plasma. Une étude quantitative de la distribution spatiale et temporelle du radical hydroxyle (densité comprise entre 5.1011 et 1.1014 cm-3) a été réalisée par fluorescence induite par laser. L'étude de l'OH en combinaison avec un modèle numérique a permis une meilleure compréhension de la pénétration de l'air dans le jet de gaz et de l'interaction avec les surfaces humides. L'interaction complexe entre le comportement du gaz, du plasma et la nature de la cible est mise en avant en vue d'optimiser les applications biomédicales. / Over the past decade, a new type of non-equilibrium discharge at atmospheric pressure has attracted growing interest, given the ability to produce a plasma extending in ambient air close to room temperatures. These plasma jets, often based on a dielectric barrier discharge type of reactor, are interesting on their physicochemical property perspectives. In addition, these cold plasma jets have the advantage of allowing applications to heat sensitive materials, creating a new field of research, Plasma Medicine. At GREMI the Plasma Gun, has been developed for both the study of the physics of plasma jets and for biomedical applications particularly in the field of cancerology. In a first step, in vitro and in vivo were performed, within a rodent model of pancreatic carcinoma. The anti-tumor action of the plasma has been demonstrated as well as its benefic combination with a chemotherapeutic treatment. Based on these encouraging biomedical results, the main focus of this study is to report on the drastic influence of the application target on the plasma properties (propagation and production of reactive species) and on the strong coupling between gas jet and plasma discharge. Diagnostics such as fast, wavelength-filtered and Schlieren imaging, optical emission spectroscopy as well as Fourier transform infrared spectroscopy were used to characterize the plasma. A quantitative study on spatial and temporal distribution of hydroxyl radicals (OH density ranging between 5.1011 and 1.1014 cm-3) was performed by laser-induced fluorescence. The study of the OH in combination with a numerical model allowed a better understanding of the moist air penetration into the gas jet and the interaction with wet surfaces. This PhD work enlightened the complex interaction between the gas flow, the plasma and the nature of the target which has to be taken into account for further optimization of biomedical applications.

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Orientador: Ana Paula Rosifini Alves Claro / Resumo: Titânio e suas ligas têm sido amplamente aplicados em materiais biomédicos devido as suas excelentes propriedades de volume (relação massa específica e resistência mecânica), biocompatibilidade e resistência à corrosão. As ligas de titânio utilizadas comercialmente são a Ti CP (comercialmente puro) e Ti6Al4V e apesar de muito utilizadas apresentam problemas de citotoxicidade e dessa maneira se faz importante o desenvolvimento de novas ligas que levem a substituição das mesmas. Ligas de titânio do tipo beta têm sido amplamente exploradas devido a sua excelente relação baixo peso específico e módulo de elasticidade, fator que reduz o efeito de Stress Shielding. O objetivo deste trabalho foi processar e caracterizar uma liga de titânio do tipo beta com composição Ti10Mo8Nb6Zr (%m) visando aplicações biomédicas. Os lingotes da liga foram obtidos em um forno de fusão a arco voltaico com atmosfera inerte de gás argônio. A liga foi tratada em um forno tubular a vácuo a 1000ºC por 24 horas para garantir a homogeneidade química, forjada a frio em barras de 9,60 mm de diâmetro e tratadas termicamente novamente a 950°C por 2 horas, seguido de resfriamento em água. A microestrutura e as fases presentes de cada etapa do processamento da liga foram investigadas por Microscopia Óptica (MO), Difração de Raios X (DRX) e Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC). Sendo possível constatar a presença da fase beta e a presença de uma possível fase metaestável a ω, comprovando o diagrama de prev... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Titanium and its alloys have been widely applied in biomedical materials because of their excellent volume properties (specific mass ratio and strength), biocompatibility and corrosion resistance. The titanium alloys used commercially are Ti CP (commercially pure) and Ti6Al4V, although they are widely used they present problems of cytotoxicity (Ti6Al4V) and high Young's modulus (Ti CP) and in this way it is important to develop new alloys that lead to their replacement. Beta-type titanium alloys have been extensively explored because of their excellent low specific weight ratio and low modulus of elasticity, which reduces the effect of Stress Shielding, besides absence of problems with citotoxicity. The purpose of this study was processing and characterization of the new beta-titanium alloy Ti10Mo8Nb6Zr (%wt) for biomedical applications. The ingots were obtained in an eletric arc furnace with an inert atmosphere of argon gas. They were heat treated in a tubular vacuum furnace at 1000°C for 24 hours to ensure chemical homogeneity, cold worked in rods with 9.60 mm diameter, and solubilized in tubular furnace under vacuum at 950°C for 2 hours followed by cooling in water. The microstructure and the phases present in each step of the alloy processing were investigated by The microstructure and the phases present at each step of the processing of the alloy were investigated by optical microscopy, X-ray Diffraction (XRD) and Differential Scanning Calorimetry (DSC). It was possible ... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Les céramiques bioinertes (zircone, alumine), sont utilisées dans des dispositifs médicaux pour l’orthopédie et l’odontologie. Leurs surfaces peuvent avoir plusieurs fonctions : fixation du dispositif dans le milieu vivant (ex : implants dentaires), rôle tribologique (prothèses articulaires)… Dans tous les cas, ces surfaces sont traitées pour maximiser leur performance, mais ces modifications peuvent entrainer des conséquences négatives. Ainsi, le 2e chapitre montre qu’introduire de la rugosité par sablage joue sur l’intégrité mécanique et sur la stabilité à long terme de l’alumine, de la zircone et d’un composite alumine-zircone. Par ailleurs, dans les prothèses articulaires, la lubrification joue un rôle fondamental pour minimiser l’usure et donc augmenter la durée de vie moyenne des implants, permettant en outre de favoriser l’adsorption de protéines réduisant le contact direct entre les deux surfaces glissantes. La chimie des surfaces (y compris la présence de contamination) peut modifier ces aspects. Dans le 3e chapitre de ma thèse j’ai étudié l’effet de la contamination et des différentes techniques de nettoyage permettant de la réduire sur la mouillabilité des matériaux typiquement utilisés dans les prothèses de hanche, et sur l’adsorption de protéines à leurs surfaces. Finalement, les cellules utilisent les protéines en surface comme points de fixation et identification. Les implants avec une surface capable de recruter plus de protéines aidant à l’adhésion des cellules auront plus des chances d’être intégrés que des implants recrutant des protéines qui empêchent l’adhésion. Dans le 4e chapitre, j’ai exploré un nouveau concept de modification de surface de la zircone consistant en un greffage d’organosilanes directement sur sa surface, de manière à prouver le potentiel de cette technique à améliorer l’ostéointegration sans diminuer la performance mécanique. / Bioinert ceramics (zirconia, alumina) are used in medical devices in orthopedics and dentistry. Their surfaces may provide different functions: fixation of the device in the living tissue (e.g. dental implants), tribological role(joint substitutions),… In all cases the surfaces are treated to maximize their performance, but this modifications may entail negative consequences. The use of roughness to promote osseointegration of implants is a common practice, especially on dental implants. Roughening is often conducted by mechanical treatments, the most common being sandblasting. Therefore, chapter 2 focus on the implications of roughening by sandblasting on the mechanical behaviour of zirconia, alumina and a zirconia-alumina composite, and the differences between them. The work brought in chapter 3 was carried out entirely during a six-month secondment at CeramTec GmbH. In a bearing couple, lubrication mechanisms are complex and wettability and proteins play a yet-to understand role. The study compared the wettability of different materials, their ability to welcome protein adsorption and the effect of different cleaning procedures on wettability measurements and protein adsorption. Finally, the influence of the surface on cell activity is not driven exclusively by roughness: chemical modifications of the surface may enhance the perception of cells for the surface, and by careful tuning of the surface properties one may achieve a better integration without the downsides of roughness. In chapter 4, we explored a novel modification of zirconia, based on known techniques in chemistry, which introduces molecules with special functional groups capable of rendering the surface friendlier for cell adhesion, and opening the window for new exciting developments in the field of bioinert ceramics.

Předkládaná disertační práce se zabývá přípravou a charakterizací nových biokompatibilních nanovláken s potenciální aplikací v medicíně. V této práci byl výběr jednotlivých složek pro přípravu nanovlákenného materiálu zvolen tak, aby vyhovoval nárokům tkáňového inženýrství. Literární rešerše shrnuje poznatky o elektrostatickém zvlákňování a o jeho parametrech. Dále se věnuje možnostem elektrostatického zvlákňování proteinů kolagenu a želatiny a jejich směsmi se syntetickými polymery a biopolymery a anorganickými plnivy. Teoretická část řeší také různé postupy síťování nanovláken vedoucí ke zlepšení jejich hydrolytické stability a mechanických vlastností. Poslední část je zaměřena na anorganické nanotrubky halloysitu (HNT), které získaly svou pozornost díky svým vynikajícím fyzikálním a biologickým vlastnostem. V experimentální části byly zpracovány dvě případové studie, z nichž každá se zabývá přípravou nanovlákenných biomateriálů s potenciální aplikací v medicíně. První studie je zaměřena na přípravu a charakterizaci nových hydrolyticky stabilních antibakteriálních želatinových nanovláken modifikovaných pomocí oxidované celulózy. Unikátní inhibiční účinky nanovláken byly testovány na kmenu bakterie Escherichia coli pomocí metody chemické bioluminiscence. Kultivované buňky lidského papilárního adenokacinomu plic prokázaly dobrou adhezi a proliferaci k povrchu nanovláken. Druhá část popisuje vliv zdroje a množství anorganických halloysitových nanotrubek na strukturu a vlastnosti amfifilních nanovláken ze směsi želatiny a syntetického polykaprolaktonu. Přídavek HNT zlepšil tepelnou stabilitu, mechanické vlastnosti (jak tuhost, tak prodloužení) a snížil krystalinitu nanovláken. HNT z různých zdrojů neměl vliv na chování buněk, ale mírně ovlivnil proliferaci a životaschopnost buněk na povrchu nanovláken.