Nesta dissertação, procuro entender o funcionamento de uma disciplina científica-acadêmica, a qual denominei de Bioquímica Médica, no seu processo de diferenciação enquanto uma disciplina situada na conexão entre os campos de saber médico e bioquímico. Para essa discussão, procuro me ancorar em questões trazidas pelos Estudos Culturais e pelos Estudos da Ciência, em suas vertentes pósestruturalistas. Dentre essas questões, destaco que compreender a disciplina e o conhecimento como construções processadas na cultura, leva-me a problematizar a disposição naturalizada dos saberes e a pensar a disciplina como um conjunto de estratégias, regras e padrões que regulam a forma como os sujeitos produzem o seu conhecimento sobre o mundo. Discuto também como a disciplina Bioquímica Médica, ao se encontrar implicada em uma formação profissional, incorporava discursos e práticas que articulavam os campos de saber bioquímico e médico, adequando-se ao seu contexto institucional - a Faculdade de Medicina. Nesse processo de articulação, procuro ver como as especificidades dessa disciplina constituíram-se e atuavam enquanto estratégias que, ao atenderem aos interesses institucionais, legitimavam o lugar dessa disciplina nesse Curso. Para a realização desse estudo, utilizei algumas ferramentas da etnografia que me permitiram circular pela variedade de espaços e atividades da disciplina e interagir com as pessoas - estudantes, monitores/as, professores e palestrantes - que dela participavam. Assim, fui tecendo a rede de elementos - aulas teórico-práticas, encontros extra-classe entre os/as monitores/as e os/as estudantes, entrevistas de pacientes no hospital, atividades de informática, reuniões entre os professores e os/as monitores/as, procedimentos pedagógicos, regras e padrões institucionais - que constituíam a disciplina; e, dessa forma, fui (re)construindo e discutindo suas especificidades. Dentre essas especificidades que diferenciavam a Bioquímica Médica enquanto disciplina constituída na articulação dos campos médico e bioquímico, destacava-se a entrevista de pacientes diabéticos/as em um hospital, que incorporava uma prática médica instituída. Nesse processo de articulação, as especificidades da disciplina atuavam, ao mesmo tempo, demarcando um campo de possibilidade no qual determinados objetos - como a diabetes - eram configurados para os/as estudantes enquanto objetos de conhecimento médicobioquímico, e legitimando a disciplina de Bioquímica no Curso de Medicina.

Orientador : Prof. Dr. Guilherme Lanzi Sassaki / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Ciências : Bioquímica. Defesa: Curitiba, 25/02/2016 / Inclui referências : f. 90-108 / Resumo: Existem poucos trabalhos sobre caracterização de polissacarídeos de vinhos. A estrutura e as quantidades de polissacarídeos liberados dependem do processo de vinificação e podem influenciar as propriedades sensoriais, a qualidade dos vinhos e possivelmente os benefícios para a saúde. No entanto, não foram encontrados na literatura científica, estudos que mostrem alguma relação entre os polissacarídeos encontrados nos vinhos e atividades biológicas, como a anti-inflamatória. Com isso, esse trabalho teve como objetivo a caracterização estrutural dos polissacarídeos encontrados em três tipos de vinhos: Cabernet Franc (ACF), Cabernet Sauvignon (ACS) e Sauvignon Blanc (ASB) e avaliação da capacidade das amostras estudadas de inibirem mediadores inflamatórios in vitro. Os vinhos foram concentrados e os polissacarídeos foram obtidos por meio de precipitação etanólica seguida de centrifugação, diálise, liofilização, congelamento e degelo, precipitação de Fehling e fracionamento por coluna de troca iônica. Os polissacarídeos foram caracterizados estruturalmente por métodos químicos, por ressonância magnética nuclear (RMN) 1D e 2D de 1H e 13C, cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massas de ionização eletrônica (GC-MS), análise de metilação e cromatrografia líquida de exclusão estérica acoplada à índice de refração de espalhamento de luz laser em multiângulos (HPSEC-MALLS). Os rendimentos dos polissacarídeos dos vinhos foram: 0,16% (ACF), 0,05% (ACS) e 0,02% (ASB). A composição monossacarídica mostrou a presença de Gal, Ara, Rha, GalA, Glc, 2-O-metil-Xyl, 2-O-metil-Fuc e Man em diferentes concentrações. Todas as frações apresentaram teor de <1% de proteínas. As frações apresentaram um perfil de eluição heterogênea em HPSEC-MALLS, sugerindo uma mistura de polissacarídeos. Através da RMN heteronuclear de 2D-HSQC e a análise de metilação foi possível identificar a presença de arabinogalactanas do tipo II, ramnogalacturananas do tipo I e II, mananas e dextrinas. O potencial anti-inflamatório dos polissacarídeos foi avaliado através da inibição de NF-?B em células RAW-Blue. Todas as frações estudadas apresentaram propriedade anti-inflamatória quando testadas in vitro na dose 100 ?g/mL. Os resultados das análises químicas, espectrométricas e espectroscópicas forneceram um "fingerprint" molecular para os polissacarídeos de cada tipo vinho, uma vez que os polissacarídeos dos vinhos apresentaram rendimentos e quantidades diferentes, podendo auxiliar na determinação de uma assinatura dos vinhos analisados. Palavras-chave: vinhos, polissacarídeos, inflamação. / Abstract: There are few works about characterization of polysaccharides of wines. The structure and amounts of polysaccharides released depend on the wine-making process and can influence the sensory properties, quality of the wines and benefits for health. However, there were not found in scientific literature, studies showing a relationship between the polysaccharides found in wines and biological activities. This work aimed structural characterization of the polysaccharides found in three types of wines: Cabernet Franc (ACF), Cabernet Sauvignon (ACS) and Sauvignon Blanc (ASB). The wines were concentrated and the polysaccharides were obtained via ethanolic precipitation followed centrifugation, dialysis, freeze dry, freezing-thawing, fehling precipitation and fractionation with ion exchange columnn. The polysaccharides have been characterized structurally by chemical methods, nuclear magnetic resonance (NMR) 1D and 2D ¹H and ¹³C NMR, gas chromatography-mass spectrometry electron ionization (GC-MS), methylation analysis and liquid cromatrografia coupled steric exclusion the laser light scattering refractive index in multi angles (HPSEC-MALLS). The anti-inflammatory potential of the polysaccharides through inhibition of NF-?B in Raw-Blue cells. Polysaccharide yields were: 0,16% (ACF), 0,05% (ACS) and 0,02% (ASB). The fractions showed monosaccharide composition containing Ara, Rha, GalA, Glc, Gal, Man, Xyl e Fuc in different concentrations. All fractions have <1% content of protein. All the samples showed a heterogeneous elution profile, suggesting the presence of polysaccharide mixture. By heteronuclear NMR 2D-HSQC and methylation analysis was possible to identify the presence of type II arabinogalactan, type I and II rhamnogalacturanans, mannans, and dextrins. The anti-inflammatory potential of the polysaccharides was evaluated through the inhibition of NF-?B in RAW-blue cells. All samples showed anti-inflammatory property when tested in vitro in a dose100 ?g/mL. The results of chemical, spectrometric and spectroscopic analyzes can furnish a fingerprint for each wine, since the profile of the mixtures had different yields and quantities, aiding for a non-volatile based singular signature. Keywords: wines, polysaccharides, inflammation.

A homocistinúria é uma doença metabólica hereditária causada pela deficiência severa na atividade da enzima cistationina β-sintase e é bioquimicamente caracterizada pelo acúmulo tecidual de homocisteína e metionina. Retardo mental, deficiência cognitiva, isquemia, convulsões e aterosclerose são achados clínicos comuns em pacientes homocistinúricos. No entanto, os mecanismos fisiopatológicos da doença são pouco conhecidos. Modelos animais experimentais de erros inatos do metabolismo são úteis para compreender a fisiopatologia dessas doenças em humanos. No nosso laboratório, já foram criados alguns modelos animais de algumas doenças metabólicas hereditárias, como, por exemplo, fenilcetonúria e hiperprolinemia tipo II. A Na+,K+-ATPase é uma enzima fundamental responsável pela manutenção do gradiente iônico necessário para a excitabilidade neuronal e consome de 40 a 60% do ATP formado no cérebro. Essa enzima é inibida por radicais livres e sua atividade está diminuída na isquemia cerebral, epilepsia e em doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer. A diminuição de energia cerebral e o estresse oxidativo têm sido associados com algumas doenças que afetam o sistema nervoso central, como as doenças de Alzheimer, Parkinson e Huntington e isquemia cerebral. Por outro lado, a homocisteína tem sido considerada um fator de risco para o aparecimento dessas doenças. No sentido de ampliar o conhecimento das alterações bioquímicas envolvidas na gênese da disfunção neurológica característica da homocistinúria, esse trabalho teve como principal objetivo desenvolver um modelo químico experimental de hiperhomocisteinemia em ratos. Utilizando esse modelo, verificamos a atividade da Na+,K+-ATPase e alguns parâmetros de metabolismo energético (produção de CO2, captação de glicose, produção de lactato e atividades das enzimas succinato desidrogenase e citocromo c oxidase) em hipocampo de ratos. A aprendizagem e a memória na tarefa do labirinto aquático de Morris foram avaliadas em ratos submetidos ao modelo químico experimental de hiperhomocisteinemia. Nesse trabalho, também estudamos o efeito in vitro dos metabólitos acumulados na homocistinúria, homocisteína e metionina, sobre a atividade da Na+,K+-ATPase e sobre alguns parâmetros de metabolismo energético (produção de CO2, captação de glicose, produção de lactato e atividade da enzima citocromo c oxidase). Além disso, o efeito in vitro da homocisteína sobre alguns parâmetros de estresse oxidativo (potencial antioxidante total (TRAP), substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) e atividades das enzimas antioxidantes catalase, superóxido dismutase e glutationa peroxidase) em hipocampo de ratos foi investigado. O tratamento crônico foi realizado do 6o ao 28o dia de vida, através de administrações subcutâneas de homocisteína, duas vezes ao dia, com intervalos de 8 horas. As doses de homocisteína administradas foram escolhidas com o objetivo de induzir concentrações plasmáticas de 0,4 a 0,5 mM, semelhantes àquelas encontradas em pacientes homocistinúricos. Através desse tratamento, também foram induzidas concentrações elevadas de homocisteína no cérebro de ratos. Os controles receberam solução salina em volumes semelhantes. Os resultados mostram que a administração crônica de homocisteína inibiu a atividade da Na+,K+-ATPase de membrana plasmática sináptica, a produção de CO2 e a captação de glicose, assim como as atividades das enzimas succinato desidrogenase e citocromo c oxidase em hipocampo de ratos. Os animas tratados com homocisteína também apresentaram diminuição de memória na tarefa do labirinto aquático de Morris. Além disso, a homocisteína e a metionina inibiram a atividade da Na+,K+-ATPase de hipocampo de ratos in vitro. Estudos cinéticos sobre a inibição da Na+,K+-ATPase, causada pela homocisteína, também foram realizados. Os resultados mostraram que a homocisteína inibe a enzima de forma não-competitiva com o ATP como substrato. Também foi verificado que a incubação de homogeneizados de hipocampo com homocisteína diminuiu a atividade da Na+,K+-ATPase e que a incubação simultânea com alguns antioxidantes, tais como glutationa, ditiotreitol, cisteína e a enzima antioxidante superóxido dismutase preveniram esse efeito. Os metabólitos acumulados na homocistinúria também alteraram alguns parâmetros de metabolismo energético cerebral (produção de CO2 e lactato, captação de glicose e atividades das enzimas succinato desidrogenase e citocromo c oxidase) in vitro. Além disso, verificou-se que a homocisteína in vitro diminuiu o TRAP e aumentou a quantidade de TBARS, um marcador de lipoperoxidação, mas não alterou as atividades das enzimas antioxidantes catalase, superóxido dismutase e glutationa peroxidase. Os achados sugerem que a inibição da atividade da Na+,K+-ATPase, a diminuição do metabolismo energético e o aumento do estresse oxidativo podem estar relacionados com as disfunções neurológicas características dos pacientes homocistinúricos.

A exposição crônica a níveis baixos de pesticidas é acompanhada por processos adaptativos orgânicos responsáveis por quadros de tolerância, onde manifestações clínicas e laboratoriais perdem a sua validade como parâmetro de exposição. Na amostra foram analisados 25 trabalhadores rurais na região central do Estado do Rio Grande do Sul, de ambos os sexos, com idade de 37 ± 13 anos, investigados em dois momentos: durante e no intervalo de aplicação de pesticidas. Os resultados evidenciaram exposição diária aos produtos (durante 17.8 ± 11.8 anos) e baixo índice de utilização de Equipamentos de Proteção Individual. Em vigência da exposição, foram identificados sintomas extrapiramidais significativos em 12 indivíduos, medido pelo escore total de parkinsonismo (ESRS). Mesmo que este número tenha diminuído após 3 meses da exposição aos OPs, 9 indivíduos permaneceram com o escore elevado. Este número é significativo, levando-se em conta a faixa etária da população investigada. Da mesma forma, o número de diagnósticos psiquiátricos Axis I durante a exposição aos OPs foi mais prevalente que o esperado, principalmente relacionados à ansiedade e depressão. Durante a exposição, 18 pacientes (48%) apresentaram diagnóstico de ansiedade generalizada e 8 (21%) de episódios de depressão maior. Na III entrevista que correspondeu ao período de exposição, 11 indivíduos apresentaram 24 diagnósticos psiquiátricos. Na segunda entrevista (sem exposição), este número foi reduzido para 7 pessoas com um total de 11 diagnósticos psiquiátricos. Entre os indivíduos que completaram ambas as avaliações (durante e no intervalo da exposição), o total de diagnósticos psiquiátricos foi reduzido de 24 para 13 e houve decréscimo no número de indivíduos com qualquer diagnóstico psiquiátrico, de 11 para 7, que é próximo ao esperado para grupos locais, de acordo com dados epidemiológicos realizados no Estado do RS. A medida da atividade da acetilcolinesterase não apresentou diferença significativa quando comparados os dados obtidos em presença e fora da exposição. No estudo, 52% dos trabalhadores desenvolveram episódios anteriores de intoxicação e, no momento da avaliação, apresentavam índices elevados de efeitos extrapiramidais e de diagnósticos psiquiátricos (depressão e ansiedade). Estes fatos conduzem para neurotoxicidade que envolve o uso destes compostos, mesmo que transitória, e determina a necessidade de busca de parâmetros indicativos de intoxicação a compostos potencialmente neurotóxicos, em indivíduos submetidos a exposições prolongadas a baixas doses. Dados adicionais da investigação consistiram no estudo dos níveis plasmáticos das proteínas S100B (marcadora de lesão de astrócitos) e da enolase específica de neurônios (NSE), em 24 agricultores, obtidos durante e no período pós-exposição aos pesticidas organofosforados. No estudo, não houve diferença significativa nos níveis plasmáticos da proteína S100B, quando comparados os dois momentos. Entretanto, IV estes mesmos indivíduos apresentaram diferença nos níveis plasmáticos da NSE, mostrando-se mais elevada no período correspondente ao pós-exposição, quando comparados ao mesmo grupo, durante a exposição, e ao controle. Uma hipótese proposta pelos autores consiste na possibilidade de que a elevação da NSE, após término da exposição aos OPs, reproduza os fenômenos observados em quadros de isquemia cerebral, onde é observada morte neuronal tardia.

A serotonina tem sido relacionada aos comportamentos apetitivo, emocional, motor, cognitivo e autonômico. Os neurônios serotonérgicos estão localizados nos núcleos da rafe, projetam-se para todas as regiões do sistema nervoso central e atuam através de sete tipos de receptores diferentes (5-HT1-7). Os receptores do tipo 2 são categorizados em 3 sub-tipos (A, B e C). Os receptores 5-HT2A são receptores pós sinápticos que promovem a ativação da fosfolipase C, responsável pela hidrólise de fosfolipídios da membrana neuronal, dando origem aos segundos mensageiros diacilglicerol e trifosfato de inositol. O gene do receptor 5-HT2A apresenta alguns polimorfismos, entre os quais o T102C, onde na posição 102 pode estar ou uma timina (T) ou uma citosina (C). Este polimorfismo, apesar de não determinar uma alteração na seqüência de amionoácidos que compõem o receptor determina sua expressão em quantidade diferente. Nesta tese, o polimorfismo T102C do gene do receptor 5-HT2A foi empregado como uma ferramenta para o estudo da neuroquímica do tabagismo e do comportamento alimentar. No estudo acerca do tabagismo, um grupo de 625 sujeitos foi genotipado e classificado de acordo com seu comportamento em relação ao fumo (fumantes atuais, exfumantes ou não fumantes). Foram encontradas diferenças na distribuição dos genótipos quando fumantes atuais foram comparados com ex-fumantes e não fumantes, sugerindo que o polimorfismo T102C está associado com a manutenção, e não o início, do hábito de fumar. O genótipo CC era mais freqüente nos fumantes atuais do que nos ex-fumantes e não fumantes. No estudo sobre o comportamento alimentar, um grupo de 240 sujeitos idosos foi genotipado e sua dieta espontânea foi avaliada tanto quanto ao conteúdo de macro quanto de micro-nutrientes. Foram encontradas diferenças na dieta relacionadas ao polimorfismo T102C. Os indivíduos TT comem uma maior quantidade e proporção de proteínas, apesar de não alterar a quantidade de calorias ingeridas. Eles ingerem mais carne vermelha todos os aminoácidos essenciais. Concluindo, através de um instrumento da genética molecular que identifica sujeitos com suscetibilidade para terem uma menor ou maior quantidade de receptores 5-HT2A, para o qual não há agonistas específicos, é possível sugerir o provável envolvimento deste receptor tanto nos mecanismos de manutenção da adição ao tabaco quanto nos de preferência alimentar.

O ácido quinolínico (AQ) tem sido usado como modelo farmacológico de hiperestimulação do sistema glutamatérgico. A captação de glutamato é o principal mecanismo envolvido na manutenção do glutamato extracelular abaixo dos níveis tóxicos. A guanosina sistemicamente administrada previne convulsões induzidas pela hiperestimulação do sistema glutamatérgico em ratos adultos e aumenta a captação basal de glutamato em culturas primárias de astrócitos e em fatias corticais de ratos jovens. Este trabalho teve como objetivo investigar o efeito da guanosina p.o. sobre convulsões induzidas por ácido quinolínico e sobre a captação de glutamato em fatias corticais de ratos jovens (12-14 dias pós-natal). A infusão i.c.v. de 250nmol AQ induziu convulsões em todos os animais testados e diminui a captação de glutamato. A administração de MK-801 e fenobarbital i.p. 30 min antes preveniu as convulsões em todos os animais. Guanosina (7.5 mg/kg) 75 min antes, preveniu em 50% as convulsões induzidas por AQ bem como reverteu a captação de glutamato aos níveis do controle. No intuito de investigar se o efeito anticonvulsivo da guanosina é específico para convulsões induzidas por ácido quinolínico, testamos também o efeito da guanosina em convulsões induzidas por picrotoxina. O pré-tratamento com fenobarbital i.p. (60 mg/kg – 30 min) preveniu as convulsões em todos os animais, visto que guanosina p.o. (7.5 mg/kg – 75 min) e MK-801 i.p. (0.5 mg/kg – 30 min) não tiveram efeito. Desta forma, nossos resultados indicam que a guanosina pode ser considerado para o tratamento das epilepsias e possíveis transtornos neurológicos associados com excitotoxicidade mediada por AQ.

Radical livre é qualquer substância, átomo ou molécula capaz de existir independente, e que possua elétrons desemparelhados em seu último orbital energético. Uma vez formados, começam uma série de reações, podendo levar a danos em biomoléculas (lipídeos, proteínas e também o DNA). Os radicais livres podem ser gerados, entre outras formas, pelo exercício físico aeróbio, que eleva o consumo de oxigênio (VO2) entre 10-15 vezes mais que em situação de repouso, essa elevação induz uma maoir atividade mitocondrial, onde aproximadamente 5% do oxigênio utilizado na mitocôndria, como aceptor de eletrons, é liberado na forma de superóxido. Porém, especula-se que as espécies reativas de oxigênio, são geradas no exercício anaeróbio por um aumento na atividade da xantina oxidase, pela liberação de prótons, provocada pela acidose láctica (que em estudos in vitro, mostrou ser um potente fator pró-oxidante), por uma atividade aumentada da óxido nítrico sintase, pela autooxidação de catecolaminas, pela síndrome de esquemia/reperfusão, entre outras fontes. O organismo, para se proteger desses danos oxidativos, possui dois tipos de proteção antioxidante, a enzimática: como a catalase, a superóxido dismutase e a glutationa peroxidase, e o sistema antioxidante não-enzimatico, onde, podemos citar dentro de uma vasta lista: ácido úrico, vitaminas E, A e C, bilirrubina, albumina e compostos fenólicos, entre outros. O treinamento físico induz adaptações antioxidante ao organismo dos indivíduos, onde os sujeitos são expostos cronicamente a condição de estresse oxidativo, que é onde a formação de espécies reativas de oxigênio é maior que a capacidade protetora, e isto faz com que ocorra um aumento na atividade ou conteúdo dos antioxidantes, ou então que a produção desses oxidantes seja menor. Com isso, o objetivo desse estudo foi comparar o estresse oxidativo induzido pelo exercício, através de aspectos bioquímicos e fisiológicos comparando atletas profissionais de voleibol de quadra, jogadores de vôlei de praia e indivíduos não treinados. Todos os sujeitos foram voluntários, do sexo masculino, não fumantes, sem fazer uso de drogas/suplementos/medicamentos, não ingeriram bebidas alcoólicas, assim como também não praticaram atividade física exaustiva 48 h antes dos testes. Os sujeitos executaram um teste máximo de carga progressiva para determinar o consumo máximo de oxigênio, servindo para determinação da carga do teste aeróbio submáximo de 1 hora, que foi igual para todos os voluntários (10% abaixo do segundo limiar ventilatório), além do teste anaeróbio Wingate com 30 segundos de duração. Os indivíduos receberam a prescrição de uma dieta padrão, que se constituiu 100% da RDA para cada indivíduo.

As purinas extracelulares, principalmente ATP e adenosina, exercem diversos efeitos sinalizadores através da sua interação com receptores de membrana específicos, denominados receptores purinérgicos. Desde o início da década de 1980, tem sido observada a presença de receptores purinérgicos em células do sistema reprodutor masculino, em especial células de Sertoli e células germinativas. Foi descrito que as células de Sertoli expressam receptores para adenosina do subtipo A1, além de receptores ionotrópicos (P2X), e de metabotrópicos (P2Y), para ATP. Já em células germinativas, conforme o estágio de maturação meiótica, foi observada uma expressão diferencial de distintos subtipos de receptores para adenosina e ATP. Baseados na observação das mudanças biológicas induzidas por estas moléculas nas células do sistema reprodutor masculino, diversos autores vêm propondo modelos hipotéticos de comunicação parácrina, entre as células de Sertoli e germinativas, mediados pela adenosina ou ATP extracelulares. No entanto, em mais de 20 anos de pesquisas neste campo, a origem das purinas extracelulares no interior dos túbulos seminíferos permanece como uma questão sem resposta. Neste trabalho, nosso grupo demonstrou que todas as células constituintes dos túbulos seminíferos – células de Sertoli, germinativas e peritubulares – são capazes de liberar espontaneamente purinas para o meio de incubação; no entanto, o perfil qualitativo e quantitativo de secreção difere entre os três tipos celulares. Além disso, nós demonstramos que existe uma diferença entre o conteúdo purinérgico extracelular de túbulos seminíferos de ratos em distintos estágios de maturação sexual (pré-púberes e adultos), provavelmente devido ao aumento da população de células germinativas no período de vida adulto do rato.

A esquizofrenia envolve um conjunto de sintomas de sensopercepção, cognição e afeto que compromete significativamente a vida do sujeito. O mais aceito modelo para se entender essa doença é o modelo de hiperatividade dopaminérgica, pois drogas como anfetamina e cocaína, que aumentam a atividade dopaminérgica, mimetizam alguns sintomas dessa patologia, e os fármacos usados para o tratamento são os que bloqueiam os receptores de dopamina. Além da dopamina, o sistema glutamatérgico também tem sido relacionado à esquizofrenia, pelo fato de antagonistas de receptores glutamatérgicos do tipo NMDA, tais como PCP, MK-801 e cetamina, provocarem alguns sintomas dessa doença, como desorganização cognitiva e delírios em pessoas saudáveis. adenosina, por sua vez, desempenha um papel neuromodulatório tanto da atividade dopaminérgica quanto da atividade glutamatérgica, inibindo o tônus de ambos neurotransmissores por diferentes vias. Assim, sugerimos que antagonistas de receptores adenosinérgicos, como a cafeína, também seriam um modelo farmacológico para a doença. Com base nisso, demonstramos previamente que camundongos tratados cronicamente com cafeína desenvolvem tolerância cruzada ao efeito do antagonista NMDA MK-801 em provocar hiperlocomoção, mas não em seu déficit cognitivo na esquiva inibitória. Buscando ampliar e melhor caracterizar essa interação, os seguintes parâmetros foram avaliados em camundongos: atividade locomotora realizando-se as curvas de dose e de tempo; memória de trabalho, avaliada na tarefa de alternação tardia; memória de longa duração, avaliada na tarefa de esquiva inibitória e a avaliação de ataxia. Os resultados nos mostraram que camundongos subcronicamente tratados com cafeína na bebida (1 mg/mL, por 1, 3, ou 7 dias) apresentaram habituação semelhante entre os grupos e que MK-801 (0,25 mg/kg, i.p.) produziu hiperlocomoção nos animais tratados com água e 1 dia de cafeína, com efeito diminuído depois de 3 dias e praticamente abolido depois de 7 dias. Depois de 7 dias, o efeito também foi dose-dependente, sem tolerância cruzada na dose de 0,1 mg/mL, intermediária na dose de 0,3 mg/mL e total a 1,0 mg/mL. Os escores de ataxia induzidos por 0,5 mg/kg de MK-801 não foram afetados pelo tratamento com cafeína por 7 dias a 1 mg/mL, mas uma hiperlocomoção transitória foi observada. O tratamento com cafeína por 7 dias a 1 mg/mL preveniu os déficits induzidos por 0,01 mg/kg de MK-801 na tarefa de esquiva inibitória e os atenuou, a 0,4 mg/kg de MK-801, na tarefa de alternação tardia, no labirinto em T. Conclui-se, então, que a hiperlocomoção e os déficits cognitivos – mas não a ataxia – induzidos por MK-801 podem estar influenciados pela atividade reduzida da adenosina. Assim, os estudos sobre a ação da adenosina podem se fazer relevantes para a melhor compreensão da neurobiologia da esquizofrenia. Estes resultados são concordantes com o novo modelo proposto, que é o de hipofunção adenosinérgica na esquizofrenia. / Schizophrenia is a mental disorder, which comprises several symptoms of perception, cognition and affect that impair the subject’s life. The most accepted model to understand this disease is dopaminergic hyperactivity, since dopaminergic agonists, as amphetamine or cocaine, increase its activity, mimicking some symptoms, and the pharmacological treatment is by blocking dopamine receptors. Furthermore, the glutamatergic system has been associated to schizophrenia, since NMDA antagonists, as PCP, MK-801 and ketamine, may provoke several symptoms of this disease, such as cognitive impairments and delusions in healthy individuals. The neuromodulator adenosine exerts a neuromodulatory role on both dopaminergic and glutamatergic systems, decreasing their activity. Thus, we have suggested that adenosine receptor antagonists, such as caffeine, could be a model of schizophrenia. Based on this hypothesis, we have demonstrated the mice chronically treated with caffeine develop cross tolerance for the effect of the NMDA antagonist MK-801 in locomotion, but not in cognitive deficit in inhibitory avoidance task. In order to further characterize this interaction, the following parameters have been evaluated in mice: locomotor activity with time and dose curves; working memory in the delayed alternation task, long-term memory in the inhibitory avoidance task and ataxia. The results show that mice subchronically treated with caffeine in drinking solution (1 mg/mL for 1, 3 and 7 days) and control group presented similar habituation, and MK-801 (0.25 mg/kg i.p.) produced hyperlocomotion in mice treated with water and 1 day of caffeine, but this effect was diminished after 3 and almost abolished after 7 days. After 7 days of caffeine treatment, the effect was also dose-dependent, with no effects of 0.1 mg/mL, an intermediate effect at 0.3 mg/mL and complete tolerance at 1.0 mg/mL. Ataxia scores induced by 0.5 mg/kg MK-801 were not affected by caffeine treatment for 7 days at 1 mg/mL, but a short-lived hyperlocomotor effect was observed. Performance deficit in the inhibitory avoidance task induced by MK-801 (0.01 mg/kg) was prevented in mice subchronically treated with caffeine for 7 days at 1 mg/mL, whereas cognitive impairments in the delayed alternation task, in the T-maze, by MK-801 (0.4 mg/kg) were attenuated by such caffeine treatment. We concluded that hyperlocomotion and cognitive effects, but not ataxia, induced by MK- 801 might be influenced by reduced adenosinergic activity. Therefore, studies on adenosine activity may be relevant to the comprehension of the neuropathology of schizophrenia. These findings agree with a model of adenosine hypofunction in schizophrenia.

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