Au cours de cette thèse, de nouveaux dérivés organométalliques basés sur une structure triphénylméthylium ont été synthétisés. Ces composés, notamment grâce à leur structure multiplolaire, sont pressentis pour avoir des propriétés remarquables en optiques non linéaire (ONL) qui pourraient donner lieu à des développements appliqués dans plusieurs domaines. Ces caractéristiques, et plus précisément leur absorption biphotonique (A2P), en font des composés particulièrement intéressants pour l'industrie de pointe (microfabrication, imagerie, dispositifs optiques, etc.). Cependant, ces propriétés d'ONL et d'absorption biphotoniques n'ont été jusqu’à lors que peu étudiées, malgré leur potentiel prometteur. Dans un premier temps, une famille de nouveaux composés organiques présentant cette structure particulière, a donc été synthétisée afin de confirmer le potentiel d'absorption à deux photons de ces chromophores, notamment par des mesures Z-scan. Dans un second temps, la synthèse de d’analogues organométalliques ayant des groupes donneurs tels que «Fe(η5-C5Me5)(κ2-dppe)C≡C− , « Ru(Cl)(κ2-dppe)2C≡C− » ou ethynylferrocene a été réalisée et ces dérivés ont été extensivement caractérisés. Ces dérivés organométalliques devraient présenter des sections efficaces d’A2P (ainsi que des réponses ONL de troisième ordre) dans le proche-IR bien supérieures à celles de leurs analogues organique. De plus les groupements métalliques redox-actifs devraient permettre d’obtenir des chromophores électro-commutables. Dans cet objectif, les études déjà réalisées sur ces composés joints à l’étude à venir de leur propriétés ONL de troisième ordre et permettra de mieux comprendre les phénomènes electroniques sous-jacents à ces propriétés et le rôle joué par les parties organique et organométalliques de leur structure. / During this PhD, new organic and organometallic triphenylmethylium dyes were synthesized. Due to their multipolar structure, these compounds have been anticipated to possess strong nonlinear optical (NLO) properties which could be of interest in many fields. These characteristics, and more precisely their two-photon absorption (TPA) properties, make them attractive for the design of high technology materials (microfabrication, imaging, optical devices, etc…). However, their multiphoton absorption properties and other related nonlinear optical (NLO) effects have not been thoroughly investigated to date, in spite of their promising potential. In this respect, a family of organic derivatives has been synthesized to confirm their potential as two-photon absorbers, which was established thanks to Z-scan measurements. Organometallic compounds bearing electron-releasing groups such as «Fe(η5-C5Me5)(κ2-dppe)C≡C−» , « Ru(Cl)(κ2-dppe)2C≡C− » or ethynylferrocene were then synthesized and fully characterized. These organometallic dyes should possess larger TPA cross-sections (and also larger third-order NLO properties) in the NIR range than their organic counterparts. Furthermore, these redox-active metal centers permit access to electro-switchable molecules. In this respect, along with the data already gathered on these derivatives, the study of their cubic NLO properties in their different redox states will now contribute to a better understanding of the underlying electronic phenomena and the role played by the organic and organometallic moieties in such architectures.

[ES] La luz solar es necesaria para la vida en la Tierra y sus efectos beneficiosos están fuera de toda duda. Sin embargo, la radiación ultravioleta (UV), que forma parte del espectro solar, puede resultar dañina para los seres vivos dado que es capaz de producir mutaciones en el ADN, íntimamente relacionadas con la aparición de cáncer de piel. El daño al ADN puede producirse tanto por absorción directa de la radiación UV por parte de esta biomolécula como mediante procesos fotosensibilizados, principales responsables en el caso del rango de radiación UVA, que representa el 90% de la radiación ultravioleta que llega a la superficie terrestre. De este modo, pese a que el ADN apenas absorbe este tipo luz, se pueden producir daños en el material genético debido a la presencia de compuestos fotosensibilizantes en su entorno que sí absorben en la zona UVA. En este contexto, la presente Tesis Doctoral se centra en el daño fotosensibilizado al ADN, y más concretamente en la elucidación de los mecanismos de los procesos involucrados en la formación de dímeros de pirimidina en el estado excitado triplete. Para ello se ha estudiado la fotoquímica de distintos modelos de ADN de complejidad creciente, usando como fotosensibilizador 2'-metoxiacetofenona (2M). En primer lugar, se ha llevado a cabo la caracterización completa de este fotosensibilizador mediante espectroscopía de absorción transitoria UV-Vis (Capítulo 3 de la Tesis). Se ha estudiado en profundidad su estado excitado triplete, determinándose su espectro, tiempo de vida, constante de desactivación por un modelo de timina y capacidad para producir 1O2. Con ello se pretende demostrar su potencial como fotosensibilizador del ADN, no solo para la formación de dímeros ciclobutánicos (DCB), sino también de daño oxidativo. En base a los resultados obtenidos se ha confirmado la idoneidad de 2M como fotosensibilizador del ADN y su idoneidad para estudios mecanísticos, por lo que se ha empleado en el Capítulo 4 para determinar la naturaleza del paso dominante de la velocidad de reacción en la ciclodimerización fotosensibilizada de modelos homo y heterobipirimidínicos unidos por puentes polimetilénicos y con distinta sustitución en la posición C5. La irradiación selectiva de 2M en presencia de estos modelos da lugar en todos los casos a la formación de sus correspondientes DCB, demostrando la eficiencia del proceso fotosensibilizado. El análisis de la cinética de reacción para cada compuesto ha permitido establecer su orden relativo de reactividad, que se ha justificado a través de un estudio fotofísico en el que variando la sustitución y la longitud del puente se ha demostrado que ocurre un cambio desde un proceso gobernado por el proceso de dimerización intrínseca en el estado excitado a un proceso controlado por la transferencia de energía entre el fotosensibilizador y la nucleobase. Finalmente, en el Capítulo 5 se explora la fotosensibilización bifotónica de derivados pirimidínicos, siguiendo una nueva aproximación más general que la existente en la bibliografía y que evita el esfuerzo sintético de unir covalentemente el fotosensibilizador al modelo estudiado. Esta aproximación se basa en la absorción de un primer fotón por la 2M, seguida de una transferencia de energía triplete-triplete a una pirimidina, que recibe un segundo fotón para alcanzar un estado triplete superior que da lugar a una nueva química, desde este estado de alta energía. La viabilidad de dicha aproximación se ha demostrado mediante el estudio de dos reacciones modelo, la fotorreacción Norrish-Yang y la fotohidratación de dos derivados de uracilo. / [CA] La llum solar és necessària per a la vida a la Terra i els seus efectes beneficiosos estan fora de tot dubte. No obstant això, la radiació ultraviolada (UV), que forma part de l'espectre solar, pot resultar nociva per als éssers vius atés que és capaç de produir mutacions en l'ADN que estan íntimament relacionades amb l'aparició de càncer de pell. El dany a l'ADN pot produir-se tant per absorció directa de la radiació UV com mitjançant processos de fotosensibilització. Aquests tenen especial importància en el cas de la radiació UVA, que representa el 90% de la radiació ultraviolada que arriba a la superfície terrestre. Malgrat que l'ADN gairebé no absorbeix aquest tipus de llum, aquesta és capaç de modificar el material genètic amb la presència de compostos fotosentibilitzadors al seu voltant, els quals sí absorbeixen la radiació UVA. Aquesta Tesi Doctoral s'ha centrat en el dany fotosensibilitzat a l'ADN, i més concretament, en la comprensió mecanística dels processos involucrats en la formació de dímers de pirimidina a través de l'estat excitat. Per fer això, s'ha estudiat la fotoquímica de diferents models d'ADN de complexitat creixent, utilitzant la 2'-metoxiacetofenona (2M) com a fotosensibilitzador. Inicialment s'ha dut a terme la caracterització completa d'aquest fotosensibilitzador en el Capítol 3, mitjançant espectroscòpia d'absorció transitòria UV-Vis. S'ha estudiat en profunditat el seu estat excitat triplet mitjançant la determinació del seu espectre, temps de vida i constant de desactivació per amb un model de timina sintetitzat ex professo, i també la seua capacitat per a produir 1O2. Amb això s'ha pretés demostrar el seu potencial com a fotosensibilitzador de l'ADN, tant per a la formació de dímers ciclobutànics (DCBs), com per al dany oxidatiu. Dels resultats obtinguts s'ha confirmat la idoneïtat de la 2M com a fotosensibilitzador d'ADN per a estudis mecanístics. Per fer-ho, s'ha emprat en el Capítol 4 per a determinar la naturalesa del pas dominant de reacció en la ciclodimerització fotosensibilitzada de models homo i heterobipirimidínics, en els quals les bases s'han unit per ponts metilènics i amb diferent substitució en la posició C5. La irradiació selectiva de la 2M en presència d'aquests models ha donat lloc en tots els casos a la formació dels seus corresponents DCBs, cosa que demostra l'eficiència del procés fotosensibilitzador. L'anàlisi de la cinètica de reacció per a cada compost ha permés establir l'ordre de reactivitat, que ha estat justificat a través d'un estudi fotofísic. En ell s'ha constatat que, variant la substitució i la longitud del pont d'unió, és possible passar d'un procés governat per la dimerització intrínseca a un de controlat per la transferència d'energia entre el fotosensibilitzador i la base. Finalment, s'ha explorat la fotosensibilitació bifotònica de derivats pirimidínics al Capítol 5 a través d'una nova aproximació més generalista que l'existent en la bibliografia. Aquesta nova estratègia evita l'esforç sintètic d'unir covalentment el fotosensibilitzador a les unitats de pirimidina. Es basa en l'absorció d'un primer fotó per la 2-metoxiacetofenona seguida d'una transferència d'energia del triplet a la pirimidina que, en rebre el segon fotó, és capaç d'aconseguir un estat triplet superior que dona lloc a una nova química. La factibilitat d'aquesta aproximació s'ha demostrat mitjançant l'estudi de dues reaccions model: la fotorreacció Norrish-Yang i la fotohidratació de dos derivats d'uracil / [EN] Solar light is necessary for life on Earth and its beneficial effects are beyond any doubt. However, ultraviolet radiation (UV), which is part of the solar spectrum, can be harmful to living beings, as it is capable of generating mutations in DNA, which are closely related to the appearance of skin cancer. DNA damage can be produced both by direct absorption of UV radiation by this biomolecule and through photosensitised processes. Specially important in the case of the UVA range, which represents 90% of the solar UV radiation that reaches the Earth's surface. Although this light is barely absorbed by DNA, it is able to produce damage to the genetic material due to the presence of UVA-absorbing photosensitising compounds in its vicinity. This Doctoral Thesis is focused on photosensitised DNA damage, more concretely, on the mechanistic understanding of the processes involved in the formation of pyrimidine dimers through the triplet excited state. For this purpose, the photochemistry of DNA models of increasing complexity has been studied, using 2'-methoxyacetophenone as photosensitiser. Initially, the complete characterisation of this photosensitiser has been carried out in Chapter 3 by means of UV-Vis transient absorption spectroscopy. Its triplet excited state has been investigated in-depth, determining its spectrum, lifetime, rate constant for quenching by a thymine model, and capability to produce 1O2. The aim was to demonstrate its potential as a DNA photosensitiser, not only for cyclobutane pyrimidine dimer (CPD) formation, but also for oxidative damage. From the obtained results, the suitability of 2¿-methoxyacetophenone as a DNA photosensitiser for mechanistic studies has been confirmed. Hence, it has been used in Chapter 4 to determine the nature of the rate controlling reaction step in the photosensitised cyclodimerisation of homo and heterobipyrimidine models, where the nucleobases are linked by polymethylene bridges of different length and present different substitution patterns at the C5 position. In all cases, selective irradiation of 2¿methoxyacetophenone in the presence of the bipyrimidine models results in the formation of the corresponding CPD, demonstrating the efficiency of the photosensitised process. Analysis of the reaction kinetics for all compounds has allowed establishing the reactivity order, which is rationalised on the basis of a thorough photophysical study. Thus, it has been found that upon variation of the substitution pattern and the length of the linking bridge it is possible to switch from a process governed by the intrinsic excited state cyclodimerisation to a process controlled by the energy transfer from the photosensitiser to the base. Finally, the biphotonic photosensitisation of pyrimidine derivatives has been explored in Chapter 5, following a new and more general approach than the one recently reported in the literature. This approach does not require the synthetic effort associated with the preparation of covalently linked photosensitiser and pyrimidine units. It is based on the absorption of a first photon by 2¿methoxyacetophenone, followed by triplet energy transfer to the pyrimidine, which then receives a second photon to reach a higher triplet state that gives rise to new chemistry. The feasibility of this approach has been demonstrated through the study of two model reactions, namely the Norrish-Yang photoreaction and the photohydration of uracil derivatives. / Rodríguez Alzueta, O. (2020). 2'-Methoxyacetophenone as DNA photosensitiser for mono and biphotonic processes [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/159250 / TESIS

Les opérations de hernies abdominales sont l’une des chirurgies les plus répandues dans le monde. Pourtant, malgré des progrès considérables en particulier dans le développement des textiles prosthétiques pour consolider la paroi abdominale, le taux de récurrence reste très élevé. Il apparaît donc nécessaire de développer des modèles numériques patient-spécifiques de la paroi abdominale afin de mesurer puis améliorer l’impact des solutions de soins. Les tissus assurant la cohésion et la stabilité de la paroi abdominale sont les gaines rectusiennes antérieure et postérieure et la ligne blanche, qui sont des tissus conjonctifs. Leur structure particulière, composée d’un entremêlement de fibres de collagène et d’élastine sont au cœur de cette étude.Ce mémoire a permis de mettre en évidence la relation entre architecture microscopique et comportement macroscopique des tissus fibreux. Grâce à des campagnes expérimentales combinant essais mécaniques et observations microscopiques, la structure des tissus a pu être identifiée et corrélée aux paramètres mécaniques. Des outils d’analyse d’images tridimensionnelles ont été développés afin d’estimer automatiquement l’anisotropie d’une texture. Les informations recueillies ont alors menées au développement d’un modèle constitutif anisotrope hypo-paramétré. Basé sur une description tridimensionnelle du réseau fibrillaire, le modèle a été écrit de manière à décorréler les paramètres liés à la structure et ceux relatifs à la nature même du matériau. En considérant les paramètres matériau similaires pour tous les individus, le modèle a démontré sa capacité à prédire le comportement mécanique à partir d’informations texturales / Abdominal hernia operations are one of the most common surgeries in the world. However, despite considerable progress, particularly in the development of prosthetic textiles to strengthen the abdominal wall, the recurrence rate remains very high. It therefore appears necessary to develop patient-specific numerical models of the abdominal wall in order to measure and improve the impact of care solutions. The tissues that ensure the cohesion and stability of the abdominal wall are the anterior and posterior rectus sheaths and the linea alba, which are connective tissues. Their particular structure, composed of an intertwining of collagen and elastin fibers, is at the heart of this study. This thesis highlighted the relationship between microscopic architecture and macroscopic behaviour of fibrous tissues. Thanks to experimental campaigns combining mechanical tests and microscopic observations, the structure of tissues has been identified and correlated to mechanical parameters. Three-dimensional image analysis tools have been developed to automatically estimate the anisotropy of a texture. The collected information then led to the development of a hypo-parameterized anisotropic constitutive model. Based on a three-dimensional description of the fibrillary network, the model was written in such a way as to uncorrelate the parameters related to the structure and those related to the nature of the material. By considering similar material parameters for every individual, the model demonstrated its ability to predict mechanical behaviour based on textural information

Ce travail de thèse a consisté en la conception et la réalisation d’une nano-sonde hybride luminescente visant à permettre la détection précoce du cancer de la prostate. La première partie de ce projet a été consacré à la synthèse, par une voie de chimie click, d’une bibliothèque d’acides 4-triazolyl dipicoliniques substitués en position 4 du triazole par une large gamme de substituants. Ces diacides ont permis d’obtenir les complexes d’europium(III) et de terbium(III) correspondant, qui ont montré d’excellentes propriétés optiques, avec des rendements quantiques de luminescence sous excitation UV pouvant atteindre 60% et 36%, pour les complexes d’europium(III) et deterbium(III) respectivement. D’autre-part, ces fluorophores ont pu être excités efficacement en régime biphotonique, à la fois au travers des transitions S0 ®S1 et S0 ®T1. Sur la base de ces résultats, certains de ces chélates ont été sélectionnés afin de les incorporer dans des nanoparticules de silice. Le procédé d’élaboration par microémulsion inverse s’est révélé efficace pour l’incorporation des complexes électriquement neutres, mais n’a pas permis celle de nanohybrides incorporant des complexes chargés négativement. Ces nanohybrides présentent des propriétés optiques caractéristiques des lanthanides, avec des rendements quantiques allant jusqu’à 30%. La surface de ces nano-objets a ensuite été fonctionnalisée par des groupements amino, qui ont permis le greffage de bras espaceur et d’un vecteur ciblant la PSMA, l’un des signaux du cancer de la prostate, nous donnant ainsi accès à un modèle de nano-sonde luminescente. Un autre volet de ce travail a été dédié à l’étude de nouveaux analogues du NAAG, substrat naturel de la PSMA. Bien que la synthèse des deux composés cibles, sélectionnés parmi une vingtaine de structures par modélisation moléculaire, n’ait pu aboutir, elle a été largement avancée. Enfin, la dernière partie de ce travail décrit les premiers résultats obtenus in vitro et in vivo avec les nanosondes. Ces études ont porté sur l’évaluation de la cytotoxicité des nanoparticules ainsi que sur leur biodistribution chez la souris saine et chez la souris porteuse d’une tumeur prostatique. Cette étude a révélé une élimination rapide des nanoparticules par l’organisme, mais n’a malheureusement pas pu mettre en évidence un marquage des zones tumorales par les nanosondes. / The aim of this project was the design of a luminescent nanoprobe allowing the early prostate cancer detection.The first part of this project was the synthesis, through a click chemistry approach, of a library of 4-triazolyl dipicolinic acid substituted in position 4 of the triazole by a wide range of substitutive groups. These diacids were used to synthesise the corresponding europium(III) and terbium(III) complexes, which showed excellent optical properties, with photoluminescence quantum yield under UV excitation reaching 60% for europium(III) complexes and 36% for terbium(III) complexes. Moreover, these phosphores have been efficiently excited in biphotonic regime through the transitions S0 ®S1 and S0 ®T1. The more interesting chelates were selected for their further embedding into silica nanoparticles. The water-in-oil emulsion process showed a great efficiency for the incorporation of electrically neutral complexes, but did not allow the embedding of negatively charged ones. The resulting nanohybrids showed optical properties typical of lanthanides, presenting photoluminescence quantum yields up to 30%. The nanoparticles surface was then functionalised by amino groups, which were used to graft a spacer then a prostate tumour cells vector, giving us a luminescent nanoprobe model. The third section of this work was devoted to the study of new analogues of NAAG, the natural substrate of the PSMA, one of the prostatic cancer signals. Although the synthesis of the two target compounds, selected from more than 20 structures by molecular modelling, was uncompleted, they are now within easy reach. The last part describes the preliminary results obtained in vitro and in vivo with the nanoprobes. These studies were focused on the nanoparticles cytotoxitcity assessment, depending on the surface functionalisation, and on their distribution, in healthy and in prostatic tumour bearing mice. This study revealed the fast elimination of the nanoparticles by the organism, but did not show any concentration of nanoprobes in tumoral area.