Dortmund, Universiẗat, Diss., 2000.

Der bekannteste Vertreter der Bispidine ist das Lupinenalkaloid (–)-Spartein, das vor allem in enantioselektiven Deprotonierungen aber auch Übergangsmetall-katalysierten asymmetrischen Reaktionen als Ligand der Wahl eingesetzt wird. Daneben gibt es nur wenige weitere synthetische Vertreter, da keine flexiblen Darstellungsmethoden zu enantiomerenreinen Bispidinen mit variablen Substituenten in 2-endo-Position existieren. Ein zielgerichtetes Design solcher Verbindungen war daher bisher nur eingeschränkt möglich. So sollte in dieser Arbeit eine neue Substanzklasse als chirale Liganden in der asymmetrischen Synthese etabliert werden: 2-endo-substituierte 9-Oxabispidine. Das Brücken-Sauerstoffatom sollte die Synthese stark vereinfachen. Insgesamt wurden drei strategisch unterschiedliche Methoden zur enantioselektiven Synthese von 2-endo-substituierten 9-Oxabispidinen entwickelt. Zunächst ist die sehr kurze Route zu 2-endo-Phenyl-substituierten Derivaten mit diversen Resten R' an den Stickstoff-Funktionen zu nennen. Ausgehend von käuflichem (R,R)-Phenylglycidol wurde (S,S)-3-Benzylamino-3-phenyl-1,2-propandiol dargestellt, das in einer Dreistufen-Eintopf-Reaktion mit (S)-Epichlorhydrin kondensiert und zum all-cis-konfigurierten 2,6-Dimesyloxymethyl-3-phenylmorpholin mesyliert wurde. Die finale Cylisierung erfolgte mit primären Aminen zu verschiedenen 2-endo-Phenyl-9-oxabispidinen in insgesamt drei bis fünf Stufen. Die Darstellung des tricyclischen 9-Oxa-Derivats eines bekannten (+)-Spartein-Ersatzstoffs gelang nach einem verwandten Syntheseprotokoll. Für eine effiziente Variation des 2-endo-Substituenten auf einer späten Synthesestufe wurde zunächst enantiomerenreines 3N-Boc-7N-Methyl-9-oxabispidin-2-on als Schlüsselintermediat ausgewählt, das aus (R)-Epichlorhydrin und racemischem Glycidsäuremethylester dargestellt wurde. Die weitere Überführung in die 9-Oxabispidine wurde durch Grignard-Addition, Abspaltung der N-Boc-Gruppe vom resultierenden, ringoffenen N-Boc-Aminoketon, Cyclisierung zum Imin und abschließende, exo-selektive Reduktion oder Hydrierung erreicht. So wurden bi- und tricyclische 9-Oxabispidine in nur drei Stufen und 51% Ausbeute synthetisiert. Ein größeres Potenzial besitzt jedoch der primär von David Hein parallel zu den eigenen Arbeiten entwickelte Zugang über ein cis-konfiguriertes 6-(N-Boc-Aminomethyl)morpholin-2-carbonitril als zentrale Zwischenstufe, das auch im 10-g-Maßstab problemlos erhältlich war. Die allgemeine Anwendbarkeit und Flexibilität dieser Methode wurde anhand der Darstellung einer Reihe an 9-Oxabispidinen demonstriert. Die dargestellten chiralen 9-Oxabispidine wurden erstmalig in den folgenden fünf unterschiedlichen Gebieten der asymmetrischen Synthese getestet: Organolithium- und Organomagnesium-vermittelte Umsetzungen sowie Pd(II)-, Cu(II) und Zink(II)-katalysierte Reaktionen. Für enantioselektive Deprotonierungen schwach C-H-acider Verbindungen mit sBuLi erwiesen sich die 9-Oxabispidine als ungeeignet, da sie selbst in Brückenkopfposition lithiiert wurden. Die Stabilität der resultierenden -Lithioether war unerwartet hoch; sie ließen sich beispielsweise bei -78 °C in guten Ausbeuten mit Elektrophilen abfangen. Umlagerungen traten erst beim Aufwärmen ein, wenn kein Elektrophil als Reaktionspartner zur Verfügung stand. Als definierte Produkte wurden dabei Ring-kontrahierte N,O-Acetale erhalten. Zusammen mit den weniger basischen Grignard-Reagenzien wurden die 9-Oxabispidine erfolgreich zur Desymmetrisierung von meso-Anhydriden verwendet. Bei Pd(II)-katalysierten oxidativen kinetischen Racematspaltungen sekundärer Alkohole konnten mit einem 9-Oxabispidin-Pd(II)-Katalysator Selektivitätsfaktoren s vergleichbar zu denen mit (–)-Spartein erzielt werden. Die Ursache für die geringere Reaktivität der 9-Oxabispidin-Komplexe liegt gemäß quantenchemischen Berechnungen in der Elektronegativität des Brücken-Sauerstoffatoms, was die Elektronendichte am Palladiumatom verringert. In Kooperation mit David Hein wurde ein von einem tricyclischen 9-Oxabispidin abgeleiteter Cu-Katalysator entwickelt, der bei der Addition von Nitromethan an zahreiche aromatische, heteroaromatische und aliphatische Aldehyde exzellente Enantioselektivitäten im Bereich von 91–97% lieferte. Mit bicyclischen, 2-endo-substituierten 9-Oxabispidinen als chiralen Liganden wurden hingegen lediglich 33-57% ee erreicht  bemerkenswerterweise entstanden hierbei bevorzugt die enantiokomplementären β-Nitroalkohole. In Zusammenarbeit mit Janna Börner aus der Arbeitsgruppe von S. Herres-Pawlis wurde der erste chirale, neutrale Diamin-Zink(II)-Katalysator für die Ringöffnungs-Polymerisation von D,L-Lactid entwickelt. Die Reaktion benötigte kein weiteres anionisches Additiv und konnte ohne Lösungsmittel mit nicht-aufgereinigtem, käuflichem Lactid durchgeführt werden. / The most famous representative of the bispidines is the lupine alkaloid (–)-sparteine, which ist he ligand of choice in enantioselective deprotonations but also transition metal catalyzed asymmetric transformations. Besides there are only a few other synthetic bispidines known, since there is no flexible synthetic approach to enantiomerically pure bispidines with variable substituents in 2-endo-position. This strongly hampered a directed design of such compounds. In this work a novel class of substances should be established as chiral ligands in asymmetric synthesis: 2-endo-substituted 9-oxabispidines. The oxygen atom in the bridgeshould simplify their accessibility. Three strategically different enantioselective routes to 2-endo-substituted 9-oxabispidines were developed. The 2-endo-phenyl-substituted derivatives were available by a very short approach. Starting with the commercially available (R,R)-phenyl glycidol and benzylamine, (S,S)-3-benzylamino-3-phenyl-1,2-propandiol was prepared, condensed with (S)-epichlorohydrin in a three-step one-pot protocol, and mesylated to give the all-cis-configured 2,6-dimesyloxymethyl-3-phenylmorpholine. Final cyclization with primary amines afforded a series of 2-endo-phenyl-9-oxabispidines 25 in totally three to five steps. The tricyclic 9-oxa derivative of a known (+)-sparteine surrogate was analogously synthesized. Enantiomerically pure 3N-Boc-7N-methyl-9-oxabispidin-2-one was choosen as the key intermediate for an efficient preparation of 9-oxabispidines by variation of the 2-endo substituent at a late stage of the synthesis. The conversion into the 9-oxabispidines was achieved by Grignard addition, cleavage of the amino group from the resulting N-Boc amino ketone, cyclization to an imine, and exo-selective reduction or hydrogenation. In this manner the enantiomerically pure bi- and tricyclic 9-oxabispidines were synthesized in three steps and 51% yield. An even more efficient route to 9-oxabispidines from a cis-configured nitrile as the chiral key intermediate, was developed by D. Hein in parallel to the own work. The general applicability and flexibility of this approach was demonstrated in the synthesis of a set of 9-oxabispidines. The chiral 9-oxabispidines prepared were evaluated in five different areas of asymmetric synthesis: organolithium and organomagnesium mediated transformations as well as Pd(II), Cu(II), and Zn(II) catalyzed reactions. The 9-oxabispidines were not suited as chiral ligands in enantioselective deprotonations of weakly C-H-acidic molecules with sBuLi, since they were lithiated at the bridgehead positions themselves. The unusual high stability of the anions allowed to trap them with electrophiles at -78 °C in good yields. Rearrangements of the lithiated 9-oxabispidines occurred only upon warming in the absence of an electrophile delivering ring contracted N,O-acetals. In the presence of Grignard reagents, which are less basic than organolithium compounds, the 9-oxabispidines were successfully applied in the desymmetrization of meso-anhydrides. In Pd(II)-catalyzed oxidative kinetic resolutions of secondary alcohols good to excellent selectivity factors s, comparable to those obtained with ()-sparteine were achieved with a 9-oxabispidine-Pd(II)-catalyst. According to quantum chemical calculations, the lower reactivity of the 9-oxabispidine complexes can be explained by the higher electronegativity of the bridgehead oxygen, which decreases the electron density at the Pd atom. In cooperation with David Heina 9-oxabispidine-derived Cu-catalyst was developed, which gave excellent enantioselectivities in the range of 91–97% in the addition of nitromethane to several aromatic, heteroaromatic, and aliphatic aldehydes. The analogous catalysts with bicyclic, 2-endo-substituted 9-oxabispidines as the chiral ligands surprisingly provided the enantiocomplementary β-nitro alcohols, albeit in 33–57% ee. In cooperation with Janna Börner of the group of S. Herres-Pawlis the 9-oxabispidine-zinc(II)acetato-complex was applied as a catalyst in the ring-opening polymerisation of D,L-lactide. This diamino-zinc complex is the first chiral and neutral catalyst that requires no anionic additive and allows solvent-free conditions.

Diverse synthetische Zugänge zu einer neuen Verbindungsklasse, nämlich den chiralen 9- Oxabispidinen wurden realisiert. Als gemeinsame Ausgangsverbindung diente das Aminodiol. Die Route über ein Bispidinlactam stellte sich aufgrund der geringen Ausbeute (~5%) über 8 Stufen als wenig effektiv heraus. Ein Nitril eignete sich wesentlich besser als Zwischenstufe und lieferte die Zielverbindungen in 9-27% Gesamtausbeute über 8-12 Stufen. Auch ein Syntheseweg zur Darstellung von Bispidinen konnte ausgehend vom Naturstoff (–)-Cytisin, der aus den Samen des Gemeinen Goldregens isoliert wurde, etabliert werden. Hierzu wurde in Analogie zu O’Briens Arbeiten zunächst die freie Aminofunktion als Carbamat geschützt und der aromatische Ring zum Lactam reduziert, um dann in 5-Position derivatisieren zu können. Verschiedene Substituenten (Me, iPr, F, cPr) konnten sowohl in axialer als auch in äquatorialer Position eingeführt werden. Ein weiterer Reduktionschritt am Ende der Sequenz lieferte die trizyklischen Diamine in 15-38% Ausbeute über nur 4-6 Stufen ausgehend von (–)-Cytisin. Eine Cyclopropylgruppe wurde durch Einführung einer Methoxymethylgruppe, Eliminierung und eine Cyclopropanierung mit Diiodmethan/ Diethylzink generiert. Alle synthetisierten Verbindungen wurden als chirale Liganden in verschiedenen enantioselektiven Reaktionen evaluiert. Im Fokus standen hierbei zunächst die 9-Oxabispidine, die sich–im Gegensatz zu den bekannten Bispidinen–leider nicht als chirale Liganden in enantioselektiven Deprotonierungen einsetzen lassen, da sie selbst deprotoniert werden. In enantioselektiven Henry-Reaktionen stellte sich das trizyklische 9-Oxabispidin als hervorragender Ligand heraus, der als Kupferkomplex mit einer Vielzahl an Aldehyden (aliphatisch, aromatisch) und Nitromethan umgesetzt wurde. Sowohl die Ausbeuten (44-95%) als auch die Enantiomerenüberschüsse (91-98%) waren exzellent und können mit den Ergebnissen der besten Literatur-bekannten Katalysatoren mithalten. Auch in einer diastereoselektiven Umsetzung mit Nitroethan konnte ein dr von 80:20 mit sehr guten 94% ee für das Hauptdiastereomer erzielt werden. Die bizyklischen 9-Oxabispidine eignen sich weniger für Henry-Reaktionen, da die Verbindungen mit sterisch weniger anspruchsvollen Reste nur mittelmäßige Resultate (33-46% ee) ergeben. Mit zunehmender Sterik ist auch eine steigende Tendenz zu einem höheren Enantiomerenüberschuss [z.B. R = Ph, 56/57% ee] zu erkennen. Interessant ist die Stereoselektivität der bizyklischen Oxabispidine: Während das trizyklische Bispidin zu einer S-Konfiguration im Produkt führt–wie es von einem (+)-Spartein-Ersatzstoff zu erwarten ist–liefern R = Et, iPr. cHex und Ph das R-Produkt - genau wie (–)-Spartein. Der Grund hierfür ist wahrscheinlich die exponierte Stellung der äußeren Methylgruppe im annelierten Piperidinring. Ein ähnlicher Effekt trat mit dem 9-Oxabispidin R = tBuPh, das ebenfalls einen weit ausladenden aromatischen Ring besitzt, ein. Auch hier wurden unter Induktionsumkehr im Vergleich zu R = Et, iPr, cHex, Ph das S-konfigurierte Produkt in 38-39 % ee erhalten. Im Gegensatz zu den 9-Oxabispidinen können die Bispidine in enantioselektiven Deprotonierungsreaktionen eingesetzt werden. Die bei der Umsetzung erzielten Ergebnisse mit den Monomethyl-Verbindungen (92% ee, äquatoriale Me-Gruppe und 79% ee, axiale Me-Gruppe) zeigen, dass eine axiale Methylgruppe den Chiralitätstransfer eher negativ beeinflusst, wohingegen eine äquatoriale Methylgruppe keinen Einfluss ausübt auf den ee (gleicher ee mit 92% wie das trizyklische Bispidin). Bei größeren äquatorialen Substituenten wie iPr (51%) sinkt ebenfalls der Enantiomerenüberschuss. Zwei gleichartige Substituenten (≠ H) in 5-Position stören die Reaktion so sehr, dass der ee-Wert stark abfällt (34% ee bei zwei 5-Methylgruppen). Bei Einführung von kleinen Substituenten in äquatorialer und axialer Position, wie F (65% ee) oder -CH2-CH2- (40% ee) liegen die erzielten ee-Werte auch viel niedriger. / Several synthetic pathways to a new substance class, the chiral 9-oxabispidines have been realized using an amino alcohol as the starting material. Because of the low yield of ~5% over all 8 steps, the synthesis via a bispidine lactam seems to be not very efficient. As a better intermediate for all prepared derivatives a nitrile was chosen, which could be synthesized and converted into the 9-oxabispidines with 9-27% yield over 10-12 steps. A synthetic route to the bispidines was realized starting from the natural product (–)-cytisine, which was isolated from the seeds of Laburnum anagyroides cytisus. In analogy to O’Brien`s work, the free amino function was protected as a carbamate followed by reduction of the aromatic ring. Afterwards, the resulting lactam was derivatised in 5-positions. Bispidines with different substituents (Me, iPr, F, cPr) in both axial and equatorial position were synthesized. A reduction step at the end of the sequence led to the (+)-sparteine surrogate in 15-38% yield over 4-6 steps starting from (–)-cytisine. The cyclo propyl group was built up by addition of a methoxy methyl group, basic elimination to create the double bond and cyclopropation with diethyl zinc/diiodomethane. All prepared compounds should be tested in different enantioselective reactions. The first interesting substance class in focus for enantioselective Henry reactions were the 9- oxabispidines, which are unsuitable for deprotonation reactions. The tricyclic 9-oxabispidine seems to be an excellent ligand, the copper complexes of which were used in a large number of reactions with aldehydes (aliphatic, aromatic) and nitromethane. Both, the yields (44-95%) and the enantiomeric excesses (86-98% S), are very satisfying and comparable with the results of the best catalysts known. In a diastereoselective reaction, a good dr of 80:20 with an excellent ee of 94% for the major diastereomer was found. Because of moderate yields (R = Et, iPr, cHex: 33-39%/38-46% ee R) due to the less sterical demanding groups, the bicyclic 9-oxabispidines are less suitable for Henry reactions. It could be shown that with growing sterical demand of the substituent, the enantiomeric excess increases (R = Ph, aromatic ring, 56/57% ee R). The stereoselectivity of the bicyclic oxabispidines is very interesting. As expected for a (+)-sparteine-surrogate, the tricyclic compound leads to a S-configuration, whereas R = Et, iPr, cHex and Ph give the R-product like (–)-sparteine. The reason for this is probably the influence of the outermost C-5 methylene group. To further increase the optical yields and to collect more information about the effects of maximum sterical hindrance, the 9-oxabispidine with R = tBuPh was tested. In accordance with the expectations inversion of induction (38/39% ee S!) occured. In contrast to the 9-oxabispidines the bispidines can be used in enantioselective deprotonation reactions. The obtained results confirmed the expectations. From the results with the monomethyl compounds (92% ee, equatorial Me-group and 79% ee, axial Me-group), it can be concluded that an axial methyl group has a negative influence on the stereoselectivity, whereas an equatorial methyl group has no influence on the enantiomeric excess identical 92% ee like the compound with two hydrogen atoms). By using bispidines with larger equatorial substituents like iPr (51%), the enantiomeric excess decreases. Two equal substituents (≠ H) in 5-position have a bad influence on the chirality transfer by decreasing the ee (34% ee for two 5-methyl groups). The introduction of substituents in equatorial and axial position, which are larger than a proton, but smaller than a methyl group (F: 65% ee, -CH2-: 40% ee), ee values that are much lower than with the tricyclic bispidine were obtained.

Universiẗat, Diss., 2000--Dortmund.

Universiẗat, Diss., 2001--Dortmund.