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Einleitung: In der Tiermedizin sind nahezu 800 erblich bedingte Erkrankungen bekannt. Praktisch alle Hunderassen leiden unter solch einer Erkrankung. Für die Ausprägung der Brachyzephalie gibt es derzeit keinen eindeutigen Hinweis auf eine zugrundeliegende Genveränderung. In der Humanmedizin ist die kongenitale Brachyzephalie Folge einer Kraniosynostose (vorzeitigen Verknöcherung einer oder mehrerer Schädelnähte). Für die verschiedenen syndromalen Kraniosynostosen sind die verantwortlichen Gendefekte bereits definiert. In der Tiermedizin können in Analogie entsprechende Kandidatengene postuliert werden. Ob Veränderungen in diesen Kandidatengenen tatsächlich zu einer vergleichbaren klinischen Ausprägung der kaninen Brachyzephalie führen, wurde für das FGFR2-Gen in dieser Arbeit untersucht. Ziel: Ziel dieser Arbeit war es die Hypothese zu prüfen, dass Veränderungen in Genen, die bekannterweise bereits in der Humanmedizin in Zusammenhang mit genetisch bedingter Brachyzephalie stehen, auch für die kanine Brachyzephalie als Kandidatengene fungieren können. Tiere und Methoden: Für die Untersuchungen wurden EDTA-Blutproben und Maulschleimhautabstriche verwendet. Insgesamt wurde eine Gruppe von 106 Tieren untersucht, davon waren 51 Tiere vom Phänotyp normozephal und umfassten 33 verschiedene Rassen. 55 Tiere entsprachen dem brachyzephalen Phänotyp, gehörten zu den Rassen FB, Mops, EB, BT und OEB und wurden in der Klinik für Kleintiere der Universität Leipzig zur Behandlung eines BAS vorstellig. Die Proben wurden am Institut für angewandte Humangenetik und Onkogenetik durch die Autorin weiterverarbeitet. Die Auswahl eines geeigneten Kandidatengens erfolgte durch den Vergleich des humanen und kaninen Phänotyps und der klinischen Merkmale von an Kraniosynostose-Syndromen erkrankten Menschen mit brachyzephalen Hunden sowie anhand von Literaturrecherche. Die DNA wurde isoliert, amplifiziert und nach Erstellung der für das Kandidatengen spezifischen Primer, sequenziert und analysiert. Ergebnisse: Sowohl der phänotypisch-klinische Vergleich zwischen humaner und kaniner Brachyzephalie als auch die Literaturrecherche ergaben, dass das FGFR2-Gen ein ideales Kandidatengen darstellt. Die Erstellung spezifischer Primer für den proteincodierenden Bereich dieses Gens war erfolgreich. Die Sequenzanalyse identifizierte 3 Lokalisationen auf 2 der 17 sequenzierten Exon-Abschnitte des kaninen FGFR2-Gens, die eine Sequenzabweichung aufwiesen. Sie wurden im Folgenden als Varianten VarE2, VarE7 und VarE7AB bezeichnet. Es gab einen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen dem Auftreten aller 3 Varianten und der Gruppe „Rasse Brachyzephal“ (Chi2-Wert > 3,841, p-Wert < 0,05), jedoch keinen Zusammenhang zwischen dem Auftreten der Varianten und der Normozephalen-Gruppe. Ein Zusammenhang der VarE2 und der Patientengruppe (Normo-/Brachyzephal) konnte ebenfalls ausgeschlossen werden, somit auch der Zusammenhang dieser Variante mit dem Auftreten des brachyzephalen Phänotyps. Die VarE7 trat bei 53 % (29/55) der Brachyzephalen-Gruppe auf. Innerhalb der Gruppe wies die FB mit 90 % (19/21) den höchsten Wert auf, diesem stand der Mops mit einem Auftreten der Variante von nur 22 % (4/18) gegenüber. Die Normozephalen-Gruppe wies, bezogen auf VarE7, lediglich einen Anteil von 28 % (14/50) auf, wobei innerhalb der Gruppe das Auftreten von 40 % nicht überschritten wurde. Die VarE7AB trat bei 47 % der Brachyzephalen-Gruppe auf, dabei hielt die Rasse Mops den höchsten Anteil von 78 % (14/18). Im Vergleich dazu tauchte diese Variante innerhalb der Normozephalen-Gruppe mit einem vergleichsweise hohen Anteil von 74 % (37/50) auf, wobei das Auftreten innerhalb dieser Gruppe einen relativ gleichmäßig hohen Anteil von 60 - 88% aufwies. Schlussfolgerungen: Ein klinisch-morphologischer Vergleich zwischen humanen und kaninen Kraniosynostose-Syndromen ist möglich. Ob Mutationen in Kandidatengenen (z.B. FGFR2) des Menschen auch in den analogen Genen beim Hund nachgewiesen werden können, wurde in dieser Arbeit geprüft. Erstmals wurde die Sequenz des kaninen FGFR2-Gens auf Sequenzabweichungen hin analysiert. Die dabei detektierte Variante VarE7 zeigte einen statistisch signifikanten Zusammenhang mit dem Auftreten des Phänotyps 'Brachyzephalie' bei der Französischen Bulldogge. Eine weitere Variante, Var7AB, konnte als statistisch signifikant im Zusammenhang mit dem Auftreten des Phänotyps 'Brachyzephalie' bei der Rasse Mops identifiziert werden. Dieser Zusammenhang war allerdings nicht eindeutig verifizierbar. Weitere Studien, insbesondere Funktionsstudien, sind notwendig, um die Auswirkungen der Varianten im FGFR2-Gen auf den Phänotyp zu prüfen.

Einleitung: Französische Bulldoggen (FBD) werden beinahe täglich zur weiteren Abklärung intrakranieller Erkrankungen in der Klinik für Kleintiere der Universität Leipzig vorgestellt. Die während der Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns häufig beobachtete subjektive Ventrikulomegalie der Seitenventrikel (SV) wirft die Frage auf, ob es sich hierbei um einen rassespezifischen Normalbefund oder einen Befund mit pathologischem Charakter handelt. Ziele der Untersuchung: Ziel war die Messung der Volumina der SV neurologisch unauffälliger FBD sowie der Vergleich dieser Werte mit denen des Dackels als mesozephaler Referenzrasse mit einer ähnlichen Körpermasse. Darüber hinaus wurde der Einfluss von Gewicht, Geschlecht, Kastrationsstatus und Alter der Tiere auf die Volumina untersucht. Die Häufigkeit optisch wahrnehmbarer ventrikulärer Asymmetrien für beide Rassen sowie deren Seitenverteilung wurde erfasst und die Grenze für die optische Wahrnehmung einer Asymmetrie ermittelt. Tiere, Material und Methoden: Insgesamt wurden vierzig FBD und fünfzehn Dackel prospektiv in die Studie aufgenommen. Auf der Basis eines Besitzerfragebogens zu neurologischen Symptomen (Verhalten des Tieres, Koordinationsstörungen, epileptische Anfälle) und einer klinischen neurologischen Untersuchung wurden die Tiere als neurologisch unauffällig hinsichtlich intrakranieller Erkrankungen eingestuft. Von jedem Tier wurden T1-gewichtete MRT-Aufnahmen des Gehirns in transversaler Schnittebene (Schichtdicke 2,0 mm) angefertigt. Zufallsbefunde in der MRT-Untersuchung, welche die Morphologie des Gehirnparenchyms, die Liquorzusammensetzung oder den Liquorfluss beeinflussen könnten, führten zum Ausschluss der Tiere. Die SV der Hunde wurden über die Software ITK-SNAP manuell segmentiert und volumetrisch vermessen. Zusätzlich wurden die SV rein optisch hinsichtlich vorliegender Asymmetrien beurteilt. Im positiven Fall wurde die größere Seite dokumentiert. Die Analyse der Bilddaten wurde einmalig durch die über Erfahrung in der manuellen Segmentation verfügende Autorin (JD) selbst durchgeführt. Die ermittelten Daten beider Rassen wurden durch mehrere Medianvergleichstests auf signifikante Unterschiede geprüft (Wilcoxon-Mann-Whitney-Test, χ² – Test, Kruskal-Wallis-Test, van der Waerden-Test). Der Einfluss von Geschlecht, Kastrationsstatus, Alter und Gewicht der Tiere auf das Seitenventrikelvolumen wurden mit einer linearen Regressionsanalyse überprüft. Die Durchführung dieser Studie fand Zustimmung durch die Ethikkommission der Veterinärmedizinischen Fakultät der Universität Leipzig. Ergebnisse: Das Volumen der SV der FBD belief sich im Median auf 786 mm³ (linker SV = 380 mm³; rechter SV = 413 mm³). Das Volumen der SV der Dackel lag im Median bei 1141 mm³ (linker SV = 589 mm³; rechter SV = 619 mm³). Der Unterschied der Volumina zwischen den Rassen war, unabhängig vom gewählten Testverfahren, statistisch nicht signifikant. Alter (p = 0,28), Geschlecht (p = 0,39), Kastrationsstatus (p = 0,09) und Gewicht (p = 0,60) der Tiere hatten keinen statistisch signifikanten Einfluss auf das Gesamtvolumen der SV. Asymmetrien der SV lagen bei 50 % der FBD und 60 % der Dackel vor, wobei in 50 % (FBD) bzw. 66,7 % (Dackel) dieser Fälle der linke SV vergrößert war. Die Seitenverteilung des größeren Ventrikels bei vorliegender Asymmetrie hatte sowohl für die FBD (p = 0,83) und den Dackel (p = 0,35) keine statistische Signifikanz. Asymmetrien zwischen den beiden SV konnten ab einem prozentualen Volumenunterschied von 22 % sicher optisch von der Untersucherin (JD) in den MRT-Aufnahmen erkannt werden. Schlussfolgerung: Die Vermutung, dass FBD zu einem erhöhten Volumen der SV und damit physiologisch zu Ventrikulomegalien neigen, konnte nicht bestätigt werden. Die untersuchten Tiere zeigten deskriptiv sogar geringere Volumina als die zum Vergleich gewählten Dackel und die in der Literatur verfügbaren Daten anderer Hunderassen. Das Vorliegen vergrößerter SV sollte daher nicht als anatomische Normvariante gewertet und bis zum Beweis des Gegenteils als pathologisch betrachtet werden. Asymmetrien der SV treten dagegen, wie auch bei anderen Hunderassen, bei neurologisch unauffälligen FBD in annähernd der Hälfte der Tiere auf. / Introduction: French Bulldogs (FB) are presented to our clinic almost daily for diagnostic workup and therapy of intracranial disorders. Subjective lateral ventriculomegaly is frequently observed on diagnostic imaging of these dogs. This raises the question whether this is a breed-specific normal finding or a finding with pathological character. Objective: To measure the volume of the lateral ventricles (LV) of neurologically unremarkable FB and compare these values with those of a mesocephalic breed of nearly the same weight (Dachshunds). The influence of body weight, sex, neutering status and age was investigated. Additionally, ventricular asymmetry was assessed and, if present, the enlarged side was documented. The threshold of subjective detection of asymmetric ventricles was calculated. Animals, material and methods: Forty FB and fifteen Dachshunds were included in this study prospectively. Animals were classified as healthy regarding intracranial disease via an owner questionnaire about neurological symptoms of the animal (behaviour of the animal, deficits in coordination, potential epileptic seizures) and a complete neurological examination. Transversal, T1-weighted MRI brain images with a slice thickness of 2,0 mm were obtained of each animal. Incidental findings on diagnostic imaging which could influence the morphology of brain parenchyma and the circulation or composition of cerebrospinal fluid lead to exclusion of the animals. LV were segmented manually and quantitative volumetric measurements were obtained using the open-source software ITK-SNAP. Assessment of lateral ventricular asymmetry and, if present, of the enlarged side was also done in this software. These steps were performed once by the author (JD) of this study, who already had experience using this software for manual image segmentation. Volumetric data of both breeds were checked for significant differences of medians by several statistical tests (Wilcoxon-Mann-Whitney-test, χ² – test, Kruskal-Wallis-test, van der Waerden-test). The influence of sex, neutering status, age and body weight on the LV volume was verified via a linear regression analysis. The Ethics Commitee of the Faculty of Veterinary Medicine, University of Leipzig, approved the concept and execution of this study. Results: Total median LV volume of the FB was 786 mm³ (left LV = 380 mm³; right LV = 413 mm³). For the Dachshunds, median volumes were 1141 mm³ in total and 589 mm³ (left LV) and 619 mm³ (right LV) respectively. There was no statistic significant difference of LV volume between the breeds, independent of the statistical test used. Age (p = 0,28), sex (p = 0,39), neutering status (p = 0,09) and body weight (p = 0,60) had no statistically significant influence on LV volume as well. 50 % of FB and 60 % of the Dachshunds had a LV asymmetry. The incidence of ventricular asymmetry was statistically significant in both breeds (p < 0,001). The LV was larger than the right in 50 % of FB and 66,7 % of Dachshunds. This finding was not statistically significant (p = 0,83 in FB and 0,35 in Dachshunds). A percentage difference in volume of 22 % between the lateral ventricles was determined as threshold value for visual detection of asymmetries. Conclusion: The assumption of a higher volume of the LV and therefore physiological ventriculomegaly in the FB breed could not be confirmed. Furthermore, the FB in this study had lower volumes of the LV compared to the values of Dachshunds and available data of other breeds in veterinary literature. Therefore, ventriculomegaly should not be considered as a normal anatomic variant in this breed and instead be considered as pathological, leading to further diagnostic workup. In contrast, lateral ventricular asymmetry seems to be a common incidental finding in neurologically normal FB as well as in other dog breeds.