Thesis (Ph.D.)--University of Delaware, 2009. / Principal faculty advisor: Ajay K. Prasad, Dept. of Mechanical Engineering. Includes bibliographical references.

Les études des voies métaboliques de l'acide arachidonique ont permis de démontrer l'implication de plusieurs dérivés de ce lipide (leucotriènes et prostaglandines) dans certaines pathologies telles que l'asthme. Les époxy-éicosanoïdes (EET) ont été décrits comme ayant des effets anti-inflammatoires et broncho-relaxants importants et ils représentent une nouvelle cible thérapeutique potentielle. Plusieurs groupes de recherches ont permis d'élucider les mécanismes d'action par lesquels les EET ont leurs effets bénéfiques. Cependant, les connaissances sur cette voie spécifique ne sont pas complètes puisqu'à ce jour, nous ne savons pas quels stimuli endogènes modulent la synthèse et la dégradation de ces lipides. En raison de leurs effets hyperpolarisants sur les cellules musculaires lisses, principalement par l'activation des courants K[indice supérieur +], les EET ont été proposés à titre de facteur hyperpolarisant dérivé de l'épithélium (EpDHF). Il a également été démontré que la synthèse d'autres EpDHF, tels que le NO et la PGI?, est induite par l'action de la Bradykinine. Notre hypothèse de recherche était donc que les effets de la Bradykinine au niveau des bronchioles humaines sont en partie causés par la synthèse endogène des époxy-éicosanoïdes. Le but du projet était, d'une part de démontrer la relation potentielle entre l'action de la BK et la synthèse des EET et, d'autre part de mettre au point un nouveau modèle d'hyperréactivité bronchique pour mieux caractériser les effets des EET. De façon spécifique, les objectifs étaient de : 1) comparer les effets relaxant de la BK à ceux du 14,15-EET sur des bronchioles humaines en présence ou non d'inhibiteurs spécifiques, 2) quantifier l'effet de la réduction de la biodisponibilité des EET sur les effets électrophysiologiques de la BK au niveau des cellules musculaires lisses et épithéliales, 3) caractériser l'effet d'un prétraitement à l'IL-1? ou à l'IL-13 sur la réactivité bronchique à différents agents pharmacologiques et 4) déterminer l'effet d'un prétraitement à la 15(R)-épi-Lipoxine A? sur l'hyperréactivité bronchique induite au TNF?. Les résultats obtenus nous indiquent que la BK et le 14,15-EET induisent le même cours et le même niveau de relaxation. De plus, l'utilisation d'inhibiteurs qui interagissent avec la biodisponibilité et les effets des EET réduisent significativement les effets relaxants et hyperpolarisants de la BK. Tous ces résultats nous indiquent qu'il existerait une relation entre l'action de la BK et la synthèse d'EET endogènes au niveau de bronchioles humaines. Les données que nous avons obtenues indiquent que l'IL-13, mais pas l'IL-1?, suite à un prétraitement de 48h induit un statut d'hyperréactivité bronchique à différents agents pharmacologiques. Nous avons démontré qu'un prétraitement à la Lipoxine A? permet d’abolir l'hyperréactivité bronchique induite par le TNF?. La modulation de la biodisponibilité des lipides anti-inflammatoires endogènes, tels que les EET ou la Lipoxine A?, s'avère une option potentielle dans le traitement de l'asthme. [symboles non conformes]

Résumé : Dans les maladies respiratoires chroniques, les propriétés biochimiques et mécaniques des muscles lisses des voies respiratoires (MLVR) ont été analysées, mais les modes d’action des médiateurs lipidiques endogènes dérivés des oméga-3 (époxy- ou polyhydroxy- éicosanoïdes) restent à clarifier. Mon travail de recherche a pour but de caractériser le rôle potentiel de monoacyglycéride de l’acide éicosapentaénoϊque (MAG-EPA) et de monoacylglycéride de l’acide docosahexaénoϊque (MAG-DHA) ainsi que leurs métabolites (acide 17,18-époxyéicosatétraénoϊque : 17,18-EpETE, résolvine D1 : RvD1), sur le statut inflammatoire et l’activité contractile des voies respiratoires mises en culture organoϊde avec des cytokines pro-inflammatoires. Sur des trachées de cobayes (TC) natives précontractées au U-46619 (agoniste du récepteur thromboxane prostanoϊde), le 17,18-EpETE relaxe les tissus de manière plus importante que son précurseur, le MAG-EPA. Dans les TC mises en culture pendant 3 jours, les niveaux de TNF-α ont augmenté dans les fractions microsomales par rapport aux trachées natives. Sur ces tissues cultivés et traités avec 0.3 µM 17,18-EpETE, une réduction de la sensibilité au Ca2+ a été démontrée. De plus, une diminution de niveaux de détection des P-p65-NFκB, c-fos et c-Jun a été quantifiée en présence de 17,18-EpETE et des inhibiteurs de PKC ou Rho kinase lorsque les TC sont préalablement traités par 10 ng/ml TNF-α. Les cytokines pro-inflammatoires (IL-13 et TNF-α, etc…) jouent un rôle majeur dans la physiopathologie de l’asthme. Le projet de bronchioles humaines évalue l’effet de la RvD1 et de ses précurseurs (MAG-DHA, MAG-DPA et 17(S)-HpDoHE) sur le statut inflammatoire et la bronchoréactivité, in vitro. Dans les bronchioles stimulées par l’IL-13 pendant 48 h, le MAG-DHA ainsi que ces métabolites diminuent l’activation de la voie TNF-α/NFκB et la sensibilité au Ca2+ des tissus prétraités avec l’IL-13 vers des niveaux proches des conditions contrôles. Dans les bronchioles prétraitées par le TNF-α, l’inflammation et l’hypersensibilité au Ca2+ sont abolies par 1 µM MAG-DPA. De plus, l’aspirine combinée au MAG-oméga-3 potentialise les effets inhibiteurs de ce dernier sur l’inflammation et l’hyperréactivité bronchique induite par les cytokines, tout en régulant à la hausse les niveaux de détection du GPR-32 (le récepteur de RvD1). En conclusion, les dérivés des oméga-3 à longue chaîne pourraient résoudre l’inflammation et contrer les causes de l’hyperréactivité bronchique (HRB). / Abstract : In chronic respiratory diseases, the biochemical and mechanical properties of airway smooth muscle were analyzed, but the mode of action of omega-3 derivatives (epoxy or polyhydroxy-eicosanoids) remains to be clarified. My research work aims to characterize the potential role of eicosapentaenoic acid monoacyglyceride (MAG-EPA) and docosahexaenoic acid monoacylglyceride (MAGDHA) and their bioactive metabolites (17,18-epoxyeicosatetraenoic acid: 17 18-EpETE, resolvin D1: RvD1) on the inflammatory status and the contractile activity of organcultured airway explants with pro-inflammatory cytokines. On 30 nM U-46619 (Thromboxane prostanoid receptor agonist) pre-contracted fresh guinea pig trachea, 17,18 EpETE displays a greater ability than its precursor, MAG-EPA to relax airways. In 72-h-cultured tracheal rings, TNF-α levels increase in the microsomal fractions when compared to native trachea. In cultured and pre-treated tracheal rings with 0.3 µM 17,18-EpETE, the Ca2+ hypersensitivity is alleviated in comparaison to 3 day cultured tracheal rings. In addition, the detection levels of P-NFκB, c-fos and c-Jun were abolished in the presence of 17,18-EpETE and PKC or Rho kinase inhibitors in short term-TNF-α- incubated tracheal rings. Pro-inflammatory cytokines (IL-13, TNF-α, etc…) play a major role in asthma pathophysiology. The human bronchi project evaluates the effect of RvD1 and its precursors (MAG-DHA, MAG-DPA and 17 (S)-HpDoHE) on the inflammatory status and bronchial reactivity, in vitro. In IL-13 stimulated human bronchi for 48 h, the MAG-DHA and its metabolites decrease the activation of TNF-α / NFκB pathway and blunt the Ca2+ hypersensitivity triggered by IL-13. In TNF-α-pretreated human bronchi, airway inflammation and Ca2+ hypersensitivity are reversed by 1 µM MAG-DPA. Hence, aspirin combined with MAG-omega-3 potentiate the inhibitory effects of MAG-DHA on inflammation and bronchial hyperrresponsiveness triggered by pro-inflammatory cytokines, while upregulating the GPR-32 detection levels (RvD1 receptor). In conclusion, omega-3 derivatives could counteract the causes of airway hyperrresponsiveness (AHR).

Title Best current evidence on chest physiotherapy in non-ventilated paediatric patients (0 to 24 months) with bronchiolitis: a systematic review. Purpose To determine the current scientific evidence for using three chest physiotherapy modalities namely percussion, postural drainage and suctioning in paediatric patients (0 to 24 months). Relevance The field of cardiopulmonary physiotherapy seems to be a neglected area in physiotherapy, with a subsequently limited evidence base. The author observed that in various clinical settings physiotherapists tend to administer routine chest physiotherapy to paediatric patients with bronchiolitis. Findings from this study may assist physiotherapists in their choice of effective treatment options. Sources The following databases were searched for evidence: African Health Line, CINAHL, Cochrane, Ebsco Host, Emerald Host, UP E-theses/dissertations, PEDro, Medline Ovid, Sabinet, Science Direct, Up To Date. Methodology This was a systematic review. The databases were reviewed by making use of a specified search strategy customised for each database. Keywords were: physiotherapy/physical therapy, bronchiolitis and paediatric/pediatric in combination with percussion, postural drainage and suction. The search yielded 10,016 study titles. Studies were chosen from the population of studies using pre-set inclusion and exclusion criteria. These criteria were applied to the titles, abstracts and full-text articles as appropriate. Five full text-articles were appraised and based on the scores from the appraisal three were included in the final sample. Data analysis Appraisal instruments from the National Health System Critical Appraisal Skills Programme (NHS CASP) and the PEDro scale (for randomised controlled trials) were used to evaluate and score the sample. Scoring was done independently by two researchers, and agreement reached through negotiation. The evidence was synthesised and graded according to the Sackett hierarchy of evidence. Results Owing to the heterogeneity of the sample, and the nature of results reported, a meta-analysis was not possible. Results from this study reveal that there is no evidence to support routine chest physiotherapy in uncomplicated viral bronchiolitis amongst the paediatric population. Chest physiotherapy does not decrease length of hospital stay, oxygen requirements or clinical scores indicating distress/morbidity. However, with secondary bacterial respiratory infections, chest physiotherapy may be indicated, depending on the assessment of each individual patient. Conclusion Percussion, postural drainage and suctioning are not effective in the management of bronchiolitis in children, newborn to 24 months old, except in individually assessed cases with secondary bacterial infection. In this subset, physiotherapy must be customised to the patient. Therefore routine physiotherapy is not indicated. Implications Chest physiotherapy should be based on a complete evaluation and on clinical merit, as well as on evidence and patient preference. Education of physiotherapy students at universities as well as doctors regarding the current evidence for chest physiotherapy in paediatric bronchiolitis is essential. Doctors and clinicians need to be made aware that routine chest physiotherapy for paediatric patients with bronchiolitis should not be prescribed. AFRIKAANS : Titel Die beste huidige bewyse aangaande longfistioterapie vir non geventileerde pediatriese pasiënte (0 tot 24 maande) met brongiolitis: 'n sistematiese oorsig. Doel Om huidige wetenskaplike bewyse vir die gebruik van drie long fisioterapietegnieke naamlik beklopping, posturale dreinasie en suiging in pediatriese pasiënte (0 tot 24 maande) te bepaal. Toepaslikheid Die veld van pediatriese fisioterapie blyk 'n verwaarloosde area van navorsing te wees, met gevolglik beperkte bewysbasis. Die navorser het ondervind dat fisioterapeute dikwels in kliniese praktyk roetine longfisioterapie in pediatriese pasiënte met brongiolitis toepas. Bewyslewering vanuit hierdie studie kan fisioterapeute help met die keuse van effektiewe behandelingsprosedures. Bronne Die volgende databasisse is deursoek vir bewyse: African Health Line, CINAHL, Cochrane, Ebsco Host, Emerald Host, UP e-theses and dissertations, PEDro, Medline, Sabinet, Science Direct en Up To Date. Die soektog het 10,016 titels gelewer. Metode 'n Sistematiese oorsig van die data is uitgevoer deur 'n gespesifiseerde soekstrategie, aangepas vir elke databasis, te volg. Sleutelwoorde was: “physiotherapy/physical therapy”, “bronchiolitis” and “paediatric/pediatric” in kombinasie met “percussion”, “postural drainage” and “suction”. Voorafbepaalde insluitings- en uitsluitingskriteria is toegepas op titels, abstrakte en artikels soos toepaslik. Data analise Evalueringsinstrumente van die “National Health System Critical Appraisal Skills programme” (NHS CASP) asook die PEDro skaal (ewekansige gekontroleerde eksperiment) is gebruik vir evaluasie van en puntetoedeling vir die verkose studies. Die puntetoekenning is onafhanklik deur twee navorsers gedoen en konsensus is bereik deur onderhandeling. Die inligting verkry is gesintetiseer en gegradeer aan die hand van die Sackett hiërargie van bewyse. As gevolg van die heterogeniteit van die ingeslote studies en die aard van die resultate was 'n meta-analise nie moontlik nie. Resultate Die studie het bevind dat daar geen bewyse is vir roetine borskasfisioterapie van ongekompliseerde akute virale pediatriese brongiolitis nie. Borskasfisioterapie verminder nie die duur van hospitaalverblyf, suurstofbehoeftes of die kliniese respiratoriese aanduiding van stres in die pasiënte nie. In die geval van sekondêre bakteriële respiratoriese infeksies mag borskasfisoterapie egter geindikeerd wees, afhangend van die evaluasie van elke individuele pasiënt. Gevolgtrekking Beklopping, posturale dreinasie, en suiging as roetine behandeling is nie effektief in die behandeling van brongiolitis in pasgebore tot 24 maand oue pasiënte nie, behalwe individuele gevalle met sekondêre bakteriële infeksies. In hierdie spesifieke subgroep moet borskasfisioterapie aangepas word vir pasiënt. Roetine fisioterapie is dus nie aangedui nie. Implikasies Borskasfisioterapie moet gebasseer wees op 'n volledige evaluasie en kliniese meriete, asook bewyslewering en die pasiënt se voorkeure. Opleiding van fisioterapie studente by universiteite, asook dokters aangaande die huidige bewyslewering vir borskasfisioterapie in pediatriese brongiolitis is belangrik. Dokters en klinici moet bewus gemaak word dat roetine borskasfisioterapie vir pediatriese brongiolitis pasiënte nie voorgeskryf moet word nie. Additional information available on a CD stored at the Merensky Library. / Dissertation (MPhysT)--University of Pretoria, 2011. / Physiotherapy / unrestricted