L’hypertension pulmonaire (PH) compliquant la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est associée à une augmentation du risque de décès. Le remodelage vasculaire pulmonaire en est la principale cause ; ce remodelage est le résultat de la combinaison des effets de l'hypoxie alvéolaire, d’une inflammation et de la perte du lit vasculaire pulmonaire. Sur le plan anatomique, on observe un épaississement de l’intima dû à une prolifération des cellules musculaires lisses (CML). Ces anomalies sont sous la dépendance du transporteur de la sérotonine (5-HTT). La quantité d’ARN messager du 5- HTT des CML humaines en culture est significativement plus élevée chez les sujets homozygotes pour la forme longue du promoteur de 5-HTT (LL), par rapport aux sujets hétérozygotes (LS) ou homozygotes pour la forme courte (SS), notamment en condition hypoxique. La pression artérielle pulmonaire (PAP) est significativement plus élevée chez les patients homozygotes LL (moy. 34 ± (ET)13 mm Hg), par rapport aux autres patients (22 ± 4 mm Hg et 23 ± 5 mm Hg ; p<0,001). Nous avons également observé que l’interleukine 6 (IL- 6) sérique est corrélée à la PAP (r=0,39 ; p< 0,001). De plus, un polymorphisme fonctionnel du gène codant pour l’IL-6 G(–174)C est associé dans sa forme homozygote GG à une HP plus fréquente (Odds Ratio ajusté= 4.32; [Intervalle de confiance à 95%, 1.96-9.54]) et une PAP significativement plus élevée. En conclusion, la prolifération des CML artérielles pulmonaires dans la BPCO est dépendante du 5-HTT et de l’inflammation. Cette prolifération est en partie induite par l’hypoxie alvéolaire entraînant un remodelage des petites artères et artérioles pulmonaires / The lung high blood pressure complicating (PH) the obstructive chronic bronchopneumopathie ( BPCO) is associated with an increase of the risk of death(deaths). The lung vascular reshaping is the main cause; this reshaping is the result(profit) of the combination(overall) of the effects of the alveolar hypoxie, the inflammation and the loss of the lung vascular bed

De nouvelles approches quantitatives ou fonctionnelles d'imagerie de la BPCO (bronchopneumopathie chronique obstructive) sont possibles en scanner à 64 coupes par rotation. Elles impliquent l'utilisation de logiciels dédiés, permettant la quantification de l'emphysème ou la détection de shunts via le foramen ovale, plus fréquents dans la BPCO, par analyse des courbes de rehaussement auriculaire gauche.<br />Une autre approche est d'utiliser la synchronisation cardiaque, pour évaluer les structures d'intérêt à différentes phases du cycle cardiaque, ce qui donne une information fonctionnelle utile pour la détection de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) de la BPCO.<br />Le but de ce travail, organisé en 3 parties, a été d'évaluer la faisabilité et les performances diagnostiques obtenues avec ces nouvelles applications.<br />1- Quantification des volumes pulmonaires et du pourcentage d'emphysème<br />Nous avons évalué un logiciel protoytpe (Mevis Pulmo) qui permet un calcul des volumes pulmonaires et une quantification de l'emphysème, après segmentation pulmonaire et seuillage des densités. Les résultats peuvent être obtenus de façon globale, individuellement pour chaque poumon et séparément pour chacun des 5 lobes. Les limites anatomiques lobaires sont reconnues de façon automatique (quantification automatique) mais elles peuvent être corrigées si nécessaire (quantification semi-automatique).<br />Nous avons comparé quantification automatique, semi-automatique et visuelle selon un score classique en 5 grades, chez 47 patients présentant une BPCO sévère. Ces patients étaient évalués avant éventuelle réduction endoscopique, par un scanner sans injection en inspiration et expiration.<br />Il n'y a pas de différence significative du pourcentage d'emphysème estimé par quantification automatique et semi automatique (p>0.05 dans les 5 lobes). Les coefficients de corrélation intraclasse sont supérieurs à 0.8 (concordance excellente) sauf pour le lobe supérieur droit (0.68, bonne concordance) et le lobe moyen (0.53, concordance moyenne). La concordance avec le score visuel est bonne (kappa: 0.76; IC 95% 0.58 à 0.94).<br />Le logiciel utilisé permet également d'évaluer les volumes pulmonaires en inspiration et expiration et de les comparer aux volumes de référence en pléthysmographie. Le volume tomodensitométrique (TDM) inspiratoire est corrélé à la capacité pulmonaire totale (CPT) en pléthysmographie (r= 0.8, p< 0.0001) ; la différence moyenne est de -7.7% (valeurs extrêmes: -48.8 à 28.2%). Le volume TDM expiratoire est corrélé au volume résiduel (VR) (r=0.79, p< 0.0001) ; la différence moyenne est de 9.7% (valeurs extrêmes: - 17.9 à 43.3%). Le volume TDM expiratoire est également corrélé au Volume expiratoire maximal en 1 seconde (VEMS) (r=-55, p<0.0001). Le pourcentage d'emphysème est corrélé aux volumes TDM inspiratoire et expiratoire (r= 0.56 et 0.53, p< 0.0001) et au VEMS (r= -0.69, p<0.0001).<br />Le logiciel testé permet donc une quantification lobaire automatique fiable de l'emphysème et une mesure des volumes pulmonaires en TDM pertinente pour évaluer fonctionnellement la sévérité de la BPCO.<br />2- Détection de la perméabilité du foramen ovale en scanner 64 coupes non synchronisé<br />Cette étude a été menée prospectivement chez 105 patients évalués en échographie transoesophagienne (ETO) pour rechercher un foramen ovale perméable et qui donnaient leur consentement pour une exploration tomodensitométrique réalisée le même jour. Après injection de contraste au cours d'une manoeuvre de Valsalva, une acquisition couvrant toute la largeur du détecteur (28.8 mm) était centrée sur la fosse ovale, en continu toutes les 0.5 secondes pendant 7 secondes. Les 128 images résultantes ont été analysées visuellement, à la recherche d'une opacification auriculaire gauche précédant le retour veineux pulmonaire. Les courbes de rehaussement auriculaire gauche (Logiciel DynEva) ont été analysées à la recherche d'un pic précoce de rehaussement.<br />La perméabilité du foramen ovale est détectée avec une sensibilité globale de 55% (IC 95%, 0.38 - 0.70) et une spécificité de 98% (IC 95%, 0.91 - 0.99). Les performances dépendent du grade du shunt en ETO, utilisé comme gold standard. La sensibilité varie entre 28% pour les shunts de grade 1 et 91% pour les shunts de grade 4. L'analyse des courbes de rehaussement n'augmente pas la sensibilité du scanner. La dose moyenne requise est de 2.3 mSv.<br />Ces résultats permettent d'envisager d'associer la recherche de shunts de haut grade via le foramen ovale à l'analyse tomodensitométrique du parenchyme pulmonaire, dans des contextes d'hypoxémie inexpliquée ou paradoxale,<br />3- Proposition de nouveaux critères prédictifs d'HTAP en scanner multi coupes synchronisé<br />La synchronisation à l'ECG permet d'étudier des paramètres tels que la distensibilité artérielle pulmonaire, l'épaisseur du myocarde infundibulaire et les variations en systole et diastole des mensurations infundibulaires.<br />Ces paramètres ont été analysés dans 2 groupes de patients (groupe 1, 21 patients avec HTAP; groupe 2, 24 patients sans HATP) évalués par cathétérisme cardiaque droit dans le cadre de leur prise en charge clinique. Les données brutes des examens tomodensitométriques (TDM) ont été reconstruites en coupes de 1mm d'épaisseur jointives, tous les 10% du cycle cardiaque.<br />La distensibilité de l'artère pulmonaire droite est calculée à partir de mesures de la surface de section de l'artère, effectuées tous les 10% de l'intervalle R-R. A partir des 10 valeurs obtenues, la valeur maximale de surface de section (SSmax) et la valeur minimale (SSmin) sont repérées. La distensibilité est calculée par l'équation suivante : (SSmax-SSmin)/SSmax.<br />La distensibilité est également calculée selon une méthode simplifiée à partir de deux mesures l'une à 20% du R-R, l'autre à 80%. Ces fenêtres temporelles ont été identifiées comme celles où les valeurs extrêmes de surface de section sont observées dans les deux groupes de patients. L'épaisseur myocardique, le diamètre antéropostérieur et la surface de section infundibulaires sont mesurés en systole et diastole à 30% et 90% du R-R, 1 cm au dessous de la valve pulmonaire. Les mesures de ces paramètres montrent une bonne concordance inter observateur, à l'exception de l'épaisseur systolique infundibulaire. Les valeurs médianes sont significativement différentes pour les deux groupes de patients, à l'exception des dimensions diastoliques infundibulaires. La distensibilité artérielle pulmonaire est le paramètre pour lequel l'aire sous la courbe ROC est la plus large (0.951 ; IC 95%, 0.894 - 1) et qui apparaît le mieux corrélé à la pression artérielle pulmonaire (r=-073, p<0.0001).<br />La distensibilité calculée selon la méthode simplifiée a les mêmes performances. Ce paramètre pourrait être évalué en routine pour détecter l'HTAP chez les patients présentant une BPCO, afin de restreindre les indications de cathétérisme cardiaque droit, méthode d'exploration invasive.

L'hypertension pulmonaire (PH) compliquant la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est associée à une augmentation du risque de décès. Le remodelage vasculaire pulmonaire en est la principale cause ; ce remodelage est le résultat de la combinaison des effets de l'hypoxie alvéolaire, d'une inflammation et de la perte du lit vasculaire pulmonaire. Sur le plan anatomique, on observe un épaississement de l'intima dû à une prolifération des cellules musculaires lisses (CML). Ces anomalies sont sous la dépendance du transporteur de la sérotonine (5-HTT). La quantité d'ARN messager du 5- HTT des CML humaines en culture est significativement plus élevée chez les sujets homozygotes pour la forme longue du promoteur de 5-HTT (LL), par rapport aux sujets hétérozygotes (LS) ou homozygotes pour la forme courte (SS), notamment en condition hypoxique. La pression artérielle pulmonaire (PAP) est significativement plus élevée chez les patients homozygotes LL (moy. 34 ± (ET)13 mm Hg), par rapport aux autres patients (22 ± 4 mm Hg et 23 ± 5 mm Hg ; p<0,001). Nous avons également observé que l'interleukine 6 (IL- 6) sérique est corrélée à la PAP (r=0,39 ; p< 0,001). De plus, un polymorphisme fonctionnel du gène codant pour l'IL-6 G(-174)C est associé dans sa forme homozygote GG à une HP plus fréquente (Odds Ratio ajusté= 4.32; [Intervalle de confiance à 95%, 1.96-9.54]) et une PAP significativement plus élevée. En conclusion, la prolifération des CML artérielles pulmonaires dans la BPCO est dépendante du 5-HTT et de l'inflammation. Cette prolifération est en partie induite par l'hypoxie alvéolaire entraînant un remodelage des petites artères et artérioles pulmonaires

Introduction. Les mécanismes physiopathologiques du remodelage vasculaire pulmonaire chez le patient BPCO sont encore mal élucidés. L'inflammation pourrait jouer un rôle déterminant.Objectifs. Déterminer le rôle de l'interleukine 6 (IL6) dans la physiopathologie de l'hypertension pulmonaire (HTP) associée à la BPCO.Méthodes. Nous avons étudié le lien entre l'IL6 et l'HTP sur une population de patients atteints de BPCO, l'effet de l'hypoxie sur le développement d'une HTP chez des souris IL6-/- et l'effet in vitro de l'IL6 sur les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses d'artère pulmonaire humaine.Résultats. Les patients BPCO avec HTP présentaient un taux plasmatique d'IL6 circulante plus élevé. Le génotype GG de l'IL6 était corrélé à un risque plus élevé de développer une HTP. L'IL6 est produite par tous les acteurs cellulaires impliqués dans la physiopathologie du remodelage vasculaire pulmonaire et en particulier la cellule musculaire lisse. Sa synthèse, ainsi que celle de ses récepteurs, est très nettement stimulée par l'hypoxie aigue et chronique. L'IL6 participe probablement à l'entretien de la dysfonction endothéliale, à la migration des cellules musculaires lisses et au recrutement des cellules inflammatoires. Les souris IL6-/- sont partiellement protégées de l'hypertension pulmonaire hypoxique et présentent un moindre recrutement pulmonaire de cellules inflammatoires induit par l'hypoxie. Le taux d'IL6 est corrélé à une longueur télomérique plus courte chez les patients BPCO, témoignant d'un processus de vieillissement biologique accéléré. L'HTP associée à la BPCO ou à l'hypoxie chronique pourrait résulter d'une accentuation du processus de sénescence des cellules vasculaires pulmonaires, favorisé par l'inflammation.Conclusion. L'inflammation et plus particulièrement l'IL6 semblent fortement impliquées dans la physiopathologie du remodelage vasculaire pulmonaire chez le patient BPCO. / Introduction. The pathophysiological mechanisms responsible for pulmonary vascular remodeling in COPD remain poorly understood. Inflammation may play a major role.Objectives. To study the role of interleukin-6 (IL6) in the pathophysiology of pulmonary hypertension associated with COPD.Methods. We studied the relationship between IL6 and PH in a population of patients with COPD, the effect of hypoxia on the development of PH in mice IL6-/- and the effect of IL-6 on endothelial cells and smooth muscle cells of human pulmonary artery in vitro.Results. COPD patients with PH were characaterised by a more pronounced hypoxia and higher plasma levels of circulating IL-6. The GG genotype of IL-6 also correlated with a higher risk of developing PH in these patients. Each of the different cellular elements that promote pulmonary vascular remodeling are known to produce IL-6, with smooth muscle cells known to be a particularly important source of this cytokine In addition, synthesis of IL-6 and its associated receptors is increased in response to acute and chronic hypoxia. It is likely that IL-6 contributes to endothelial dysfunction, the migration and, indirectly, proliferation of smooth muscle cells, and recruitment of inflammatory cells. Indeed, IL6-/- mice are partially protected from hypoxia-associated pulmonary hypertension and demonstrate attenuated hypoxia-induced lung recruitment of inflammatory cells. Levels of IL-6 also correlate with shorter telomere length in patients with COPD, indicating a process of accelerated biological aging. This suggests that pulmonary hypertension secondary to COPD or chronic hypoxia may be due to inflammation-associated acceleration of normal pulmonary vascular cell sénescence.Conclusion. Inflammation in general, and IL-6 in particular, appear to be strongly involved in the pathophysiology of pulmonary vascular remodeling in patients with COPD

L'objectif du travail est d'étudier les mécanismes de régulation in situ de la respiration mitochondriale des cellules musculaires afin de comprendre l'interdépendance entre la régulation de la respiration, les flux énergétiques et l'organisation structurale des cellules.<br />Pour cela, nous avons analysé la cinétique de la régulation de la respiration des cellules cardiaques perméabilisées en présence d'un système mimant les effets du système glycolytique in situ, et par microscopie confocal, l'organisation mitochondriale a été étudiée. <br />Les résultats montrent que les propriétés cinétiques de la MtCK in situ diffèrent significativement de celles des mitochondries isolées et que la régulation de la respiration in vivo est une propriété dépendant du niveau d'organisation du système, comprenant les interactions mitochondries-cytosquelette, les MgATPases cellulaires, le système d'enzymes glycolytiques du cytoplasme et les mécanismes de phosphotransfert via la navette PCr/CK, ceci afin de faire face aux restrictions hautement sélectives de la diffusion au niveau de la membrane externe mitochondriale in situ.<br />De plus, l'effet cardiotoxique de la doxorubicine sur les fibres cardiaques a été étudié, se traduisant par la perte du couplage fonctionnel de la MtCK avec l'oxydation phosphorylante.<br />Ce protocole a également été appliqué lors d'investigations cliniques sur des biopsies du muscle vaste latéral externe, chez les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive. Le dysfonctionnement musculaire est caractérisé par une affinité élevée pour l'ADP libre de l'oxydation phosphorylante et par une affinité importante de la MtCK pour la créatine qui ne change pas après l'entrainement.

Les patients atteints de BPCO de stade I, d'ICC et d'HTAP peuvent présenter une diminution des débits aériens à bas volume pulmonaire. Il s'agit d'un déterminant majeur de la distension thoracique dynamique, particulièrement délétère, et facteur important de la dyspnée d'exercice. Nos travaux montrent sans ambiguïté une forte association entre la distension thoracique dynamique (limitant l'augmentation du volume courant) et la dyspnée à l'effort chez ces patients. Le corollaire de ces constatations est que des interventions thérapeutiques qui réduisent la distension thoracique devraient diminuer la dyspnée d'effort et améliorer la tolérance à l'exercice, et ce y compris dans des situations cliniques où les anomalies de la mécanique respiratoire ne sont a priori pas le primum movens de la maladie. Et en effet, la réduction de la dyspnée d'effort est bien corrélée avec la réduction du volume pulmonaire induite directement par des interventions pharmacologiques ou indirectement par des interventions non-pharmacologiques. De plus, du point de vue thérapeutique, la mise en évidence dans la troisième étude d'une propension à la distension thoracique induite par l'exercice chez certains patients atteints d'HTAP qui présentent une nette diminution des débits aériens à bas volume pulmonaire peut elle fournir une base théorique à l'adjonction de bronchodilatateurs aux traitements à visée hémodynamique. En conclusion, cette thèse contribue à une meilleure connaissance de la physiopathologie de la dyspnée d'exercice dans le contexte de la BPCO à un stade précoce, de l'ICC et de l'HTAP, en mettant en évidence le rôle d'un mécanisme pathogénétique qui n'avait pas été décrit auparavant.

Les maladies chroniques impliquant le système respiratoire nécessitent un suivi sur la durée. L’activité physique et les paramètres cardiovasculaires sont essentiels pour ces pathologies. Nous nous sommes intéressés en particulier à la BPCO et à l’apnée obstructive du sommeil. La BPCO est caractérisée par un cercle vicieux d’inactivité : une gêne respiratoire entraîne une diminution de l’activité, qui elle-même augmente la gêne respiratoire par désentraînement. Le monitoring de l’activité, en lien avec la SpO2 est donc essentiel pour cette pathologie. Les désaturations nocturnes sont un paramètre cardinal de l’apnée du sommeil. Un actimètre permet d’évaluer la qualité du sommeil, complétant ainsi le suivi de cette pathologie. De plus, l’activité diurne est un indicateur de l’asthénie provoquée par le syndrome. Le but de ce travail a donc été la mise au point d’un actimètre communicant, capable de mesurer l’activité diurne, d’évaluer le temps de sommeil et de s’interfacer avec un oxymètre de pouls pour synchroniser la collecte de données. À partir des données récoltées durant 26 jours d’enRégistrements, nous avons mis au point et évalué un algorithme permettant de mesurer le temps passé assis, debout et allongé. Cet algorithme a été conçu pour être embarqué dans un microcontrôleur, ayant des ressources de calcul limitées. Nous avons également proposé un algorithme de détection des pas, dont le fonctionnement a été validé sur plus de 5 heures de marche, sur 22 patients différents, contre un comptage manuel. Nous avons enfin proposé une méthode de détection des transitions assis-debout pour l’instrumentation du test de levers de chaise de 3 minutes. Lors de l’analyse nocturne, nous avons mis au point un algorithme de détection du temps de sommeil, testé sur 25 nuits. Nous avons également proposé une méthode d’analyse de l’onde de pouls permettant d’extraire le rapport LF/HF de la variabilité cardiaque, permettant de détecter le sommeil paradoxal. Nous avons montré le résultat de l’agrégation des différentes données acquises par le système formé de l’actimètre et de l’oxymètre lors d’une nuit d’examen, comme outils à disposition du praticien. L’actimètre mis au point dans le cadre de ces travaux et les méthodes d’analyse du signal associées sont adaptés au suivi non invasif de pathologies respiratoires. Ils peuvent également être intégrés à un système de télémédecine via une passerelle informatique pour un suivi de long terme. / Chronic diseases affecting the respiratory system require a long-term monitoring. Physical activity and cardiovascular parameters are essential in those pathologies. We focused on two of those diseases : COPD and obstructive sleep apnea. COPD is characterized by a downward cycle of inactivity : a respiratory impairment leads to a reduction of activity, whose in turn worsen the respiratory impairment by a conditioning loss. As a consequence, activity monitoring and SpO2 are essential for the monitoring of this pathology. Nocturnal oxygen desaturation are a main feature of sleep apnea. An actimeter allows for sleep quality evaluation, and is a logical choice for a complementary measure of this disease. Moreover, diurnal activity is an indicator of the degree of physical weakness that can occur as a consequence of sleep apnea. The main goal of the work has been the developement of a connected actimeter, able to monitor diurnal activity, estimate the duration of sleep and collect data from a pulse oximeter to synchronise the data. From 26 days of accelerometric measures, we designed and validated an algorithm that compute the time spend sitting, standing and lying. This algorithm has been designed to be embedded in a microcontroler with limited computing power. We also proposed a step detection algorithm validated on 5 hours of walking, on 22 different patients, against a visual count. Finally, we designed a method to detect the sitting-standing change of posture to monitor the 3-minutes chair stand test. On the nocturnal aspect, we designed an algorithm used to estimate the sleep duration during a night. It as been tested on 25 nights. We also proposed a pulse wave analysis method to extract the LF/HF ratio of cardiac variability, to detect REM sleep. We showed the result of the aggregation of the different parameters collected by the system composed of the actimeter and the oximeter during a monitored night, as a tool to the healthcare professional. The actimeter design in the context of this work and the associated signal processing methods are appropriate to the monitoring of respiratory pathologies with a light equipment. They also can be integrated into a telemedecine system through a gateway computer, allowing for a long-term monitoring.

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is characterized by a non-fully reversible airflow limitation and a chronic inflammatory response accompanied by the development of emphysema. The β2-adrenoceptor agonists and anticholinergic agents are widely used in patients with COPD due to their bronchodilator properties. Today, many studies in vitro and in vivo in experimental animal models have shown that these bronchodilators also exert anti-inflammatory effects, but their protective roles against lung inflammation and the development of emphysema in patients with COPD remain to be determined. The imbalance between the activity of matrix metalloproteinases (MMPs) and their specific tissue inhibitors (TIMPs) is considered to play a key role in the pathogenesis of COPD, especially in the development of pulmonary emphysema. The modulation of inflammatory responses and emphysema via the inhibition of the MMPs activity induced by the use of synthetic inhibitors of MMPs suggests that MMPs may be therapeutic targets for COPD patients. However, very few studies have demonstrated the regulation exerted by β2-adrenoceptor agonists and anticholinergic agents on the activity of MMPs. The combination of β2-adrenoceptor agonists with anticholinergic agents has been found to exert an additive and even synergistic bronchodilator effect, but nothing is known about their combination on the inflammatory pathogenesis and the development of emphysema. Thus, a better knowledge of the activities of β2-adrenoceptor agonists and anticholinergic agents on controlling pulmonary inflammation and emphysema in COPD could provide a new therapeutic approach in this area. The first goal of the present work was to investigate the effects of formoterol, a β2-adrenoceptor agonist and/or ipratropium bromide, an anticholinergic agent, on acute pulmonary inflammation induced by cadmium inhalation in rats. In addition, we examined whether the expected anti-inflammatory effects of formoterol and/or of ipratropium bromide were associated with a modulation of the gelatinase A (MMP-2), gelatinase B (MMP-9) and macrophage metalloelastase (MMP-12) activity. Compared with the data observed in rats exposed to a single dose of cadmium, the pre-administration of formoterol or ipratropium bromide inhibited the cadmium-induced increase in airway resistance. Formoterol significantly reduced the total cell, neutrophil and macrophage counts in bronchoalveolar lavage fluid (BALF), whereas, ipratropium bromide only reduced the neutrophil number. Both bronchodilators administrated alone attenuated significantly the lung lesions associated with parenchyma inflammatory cell influx and congestion observed in cadmium-group. The increased MMP-9 activity was significantly attenuated. A reduction of pulmonary edema was also detected by measuring the lung wet-to-dry weight ratio. However, no additive or synergistic effect was obtained when formoterol was administrated in combination with ipratropium bromide. In conclusion, formoterol and ipratropium bromide partially protect the lungs against inflammation by reducing the neutrophilic infiltration. This protective effect may be related to the reduction of MMP-9 activity which plays an important role in the acute inflammation. Up to now, the impact of a long-term administration of bronchodilators aiming to control the chronic inflammation and the development of emphysema in experimental animal models and in patients with COPD has been poorly investigated. In this context, it was rational to investigate whether the protective role of formoterol and ipratropium bromide identified in acute conditions persists in a rat model of subacute neutrophilic pulmonary inflammation with an enlargement of airspaces. In the second part of this study, we also intended to determine whether these anti-inflammatory effects are related to the modulation of imbalance between MMPs and TIMPs. Though ipratropium induced no effect on the subacute pulmonary inflammation and the airspace enlargement induced by repeated cadmium inhalations during 5 weeks in rats, formoterol elicited marked anti-inflammatory effects on the increase of total cell and neutrophil counts as well as the activity of MMP-9 mainly expressed in alveolar macrophages and epithelial cells. This drug also prevented the inflammatory infiltration in alveoli and in interstitial tissue and significantly inhibited the airspace enlargement as demonstrated by the significant decrease in the mean linear intercept (Lm). The combination of both bronchodilators at inefficient concentrations induced synergistic inhibitory effects on the total cell and neutrophil counts and on the cadmium-induced increased Lm associated with a reduction of MMP-9 activity in BALF. These data suggest that formoterol alone or combined with ipratropium could protect lungs against subacute pulmonary inflammation and the airspace enlargement by inhibiting neutrophilic infiltration via the reduction of MMP-9 activity. To the best of our knowledge, this is the first report which reveals the anti-inflammatory effects of β2-adrenoceptor agonists and anticholinergic agents in an animal model which mimics the main features of COPD. The data obtained in this work contribute to identify new therapeutic targets in COPD for drugs currently used in clinical practice./ La broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) est caractérisée essentiellement par une limitation du débit aérien qui n'est pas entièrement réversible et une inflammation chronique pulmonaire accompagnée dun développement demphysème. Les agonistes β2-adrénergiques et les anticholinergiques sont largement utilisés chez les patients atteints de BPCO en raison de leurs propriétés bronchodilatatrices. Aujourdhui, de nombreuses études expérimentales in vitro et in vivo, utilisant des modèles animaux, ont montré que ces bronchodilatateurs exerçaient également des effets anti-inflammatoires. Leur rôle protecteur contre linflammation pulmonaire et le développement d'emphysème chez des patients souffrant de BPCO reste à déterminer. Le déséquilibre entre les métalloprotéinases de la matrice (MMPs) et leurs inhibiteurs tissulaires (TIMPs) est considéré comme un mécanisme clé dans lévolution de la maladie et surtout dans le développement d'emphysème pulmonaire. La modulation des réactions inflammatoires et de lemphysème obtenue grâce à la réduction de lactivité des MMPs induite par des inhibiteurs synthétiques suggère que les MMPs pourraient être des cibles thérapeutiques importantes dans le traitement de la BPCO. Mais jusquà ce jour, très peu détudes ont été consacrées à la régulation de lactivité des MMPs par les agonistes β2-adrénergiques et les anticholinergiques. Lassociation dun agoniste β2-adrénergique avec un anticholinergique donne lieu à une amplification des effets bronchodilatateurs, mais il nest pas certain que leur combinaison débouche sur des effets additifs ou synergiques sur le plan dun meilleur contrôle de la réaction inflammatoire. Ainsi, une meilleure connaissance des activités des agonistes β2-adrénergiques et des anticholinergiques visant au contrôle de l'inflammation pulmonaire et de l'emphysème dans la BPCO pourrait fournir une nouvelle approche thérapeutique dans ce domaine. Lobjectif de la première partie de ce travail était donc d'étudier les effets du formotérol, un agoniste β2-adrénergique et / ou du bromure d'ipratropium, un anticholinergique, sur l'inflammation pulmonaire aiguë provoquée par linhalation de cadmium chez le rat. En outre, nous voulions aussi vérifier si ces effets anti-inflammatoires étaient associés à une modulation de lactivité de la gélatinase A (MMP-2), de la gélatinase B (MMP-9) et de la métallo-élastase du macrophage (MMP-12). Par rapport aux effets observés chez des rats exposés à une dose de cadmium, ladministration préventive de formotérol ou de bromure dipratropium a atténué laugmentation de la résistance des voies aériennes. Le formotérol a induit une diminution significative du nombre de cellules totales, des neutrophiles et des macrophages dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire (BALF). Par contre, le bromure dipratropium na entraîné quune diminution du nombre de neutrophiles. Les lésions pulmonaires caractérisées par de la congestion et une réaction inflammatoire du parenchyme ont été significativement inhibées par ces deux bronchodilatateurs administrés séparément. Lélévation remarquable de lactivité de MMP-9 dans le BALF a été significativement atténuée par le prétraitement au formotérol ou au bromure dipratropium. Il en est de même pour ldème pulmonaire évalué par le biais du rapport entre le poids humide et le poids sec du parenchyme. Lorsque les deux principes actifs ont été combinés et administrés préventivement à laction du cadmium, aucun effet synergique ou additif na été constaté. En conclusion, le formotérol et le bromure dipratropium préviennent partiellement linflammation pulmonaire aiguë en réduisant linfiltration neutrophilique du parenchyme pulmonaire faisant suite à une exposition aiguë au cadmium. Cet effet protecteur pourrait être lié à une réduction de lactivité de MMP-9 qui joue un rôle pro-inflammatoire important dans linflammation aiguë. Jusquici, les effets potentiels des bronchodilatateurs contre linflammation chronique et lévolution de lemphysème pulmonaire chez des animaux et chez les patients atteints de BPCO restent mal connus. Il nous restait donc à vérifier si les effets protecteurs du formotérol et du bromure dipratropium révélés par nos premières études au cours desquelles les rats ont été exposés de manière aiguë au cadmium persistent dans un modèle dinflammation pulmonaire subaiguë accompagnée dun élargissement des espaces aériens. Nous voulions également déterminer si ces effets étaient liés à la modulation du déséquilibre entre les MMP-2/9/12 et les TIMP-1/2. Bien que le bromure dipratropium nait aucun effet sur linflammation subaiguë pulmonaire et lélargissement des espaces aériens induits par des inhalations répétées de cadmium chez le rat, le prétraitement par du formotérol a, quant à lui, inhibé significativement laugmentation du nombre de cellules totales et des neutrophiles ainsi que de lactivité de MMP-9 exprimée principalement dans les macrophages et les cellules épithéliales alvéolaires. En outre, une atténuation importante des lésions pulmonaires caractérisées par un élargissement des espaces aériens les plus distaux et une infiltration de cellules inflammatoires dans les alvéoles et le tissu ont été observées. La combinaison des deux bronchodilatateurs, à des concentrations pourtant inefficaces, a provoqué un effet synergique sur la plupart des paramètres étudiés, en particulier sur linfiltration par les neutrophiles et lactivité de MMP-9 dans le BALF. Ce travail suggère que le formotérol, seul ou combiné avec le bromure dipratropium, pourrait protéger partiellement les poumons contre linflammation pulmonaire et lélargissement des espaces aériens en réduisant l'infiltration neutrophilique éventuellement via l'inhibition de lactivité de MMP-9. A notre connaissance, il sagit du premier rapport montrant les effets anti-inflammatoires des agonistes β2-adrénergiques et des anticholinergiques dans un modèle animal mimant les principales caractéristiques physiopathologiques de la BPCO. Les données obtenues dans ce travail pourraient contribuer à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour cette maladie.

Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) est associé à de nombreuses co-morbidités métaboliques et cardiovasculaires. L’hypoxie intermittente chronique, une des composantes du SAOS, induit des mécanismes intermédiaires délétères tels que stress oxydatif, inflammation, insulino-résistance ou encore dyslipidémie, à l’origine de ces comorbidités. Ces mécanismes intermédiaires sont également communs à d’autres pathologies respiratoires chroniques telles que la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et le syndrome d’obésité hypoventilation (SOH).L’hypoxie intermittente et les mécanismes intermédiaires associés sont aussi à l’origine de l’existence et de la progression de la stéatopathie métabolique (« non alcoholic fatty liver disease »). Ce lien entre pathologies respiratoires chroniques et atteinte hépatique est un mécanisme essentiel mais plus récemment étudié des co-morbidités dans le SAOS et la BPCO. Différents biomarqueurs cardiométaboliques ont donc été étudiés dans ces pathologies respiratoires chroniques à la fois pour caractériser les co-morbidités et l’atteinte systémique et pour apprécier l’impact de différentes thérapeutiques. La première partie de cette thèse sera consacrée à une revue systématique des différents biomarqueurs cardio-métaboliques liés à chacune de ces 3 pathologies respiratoires chroniques : SAOS, BPCO et SOH.Le traitement du SAOS par pression positive continue (PPC) a un effet bénéfique sur les symptômes fonctionnels liés à cette pathologie. Cependant, l’impact de la PPC sur d’autres conséquences cardio-métaboliques délétères du SAOS reste encore à démontrer par des essais randomisés contrôlés, notamment sur l’atteinte hépatique.Dans la seconde partie de cette thèse, nous détaillerons l’impact de la PPC sur les différents marqueurs cardiométaboliques du SAOS à l’aide d’une revue systématique puis d’une étude randomisée contrôlée sur l’impact de la PPC sur les marqueurs d’atteinte hépatique.Par ailleurs, les patients atteints de SAOS, BPCO ou SOH reçoivent du fait de leur polypathologie (multimorbidité) des traitements médicamenteux multiples qui visent à contrôler au mieux les co-morbidités. Il est donc primordial de considérer la prise en charge globale de ces patients du point de vue de leurs traitements instrumentaux (PPC et ventilation non invasive) mais aussi en considérant l’impact des traitements médicamenteux associés. En effet, les traitements médicamenteux peuvent interférer avec la sévérité de la pathologie elle-même et impacter les biomarqueurs liés aux comorbidités associées. La troisième partie de cette thèse sera consacrée à l’étude d’un antihypertenseur chez le patient SAOS et envisagera l’influence des médicaments sur la pertinence de l’usage des bicarbonates comme marqueurs diagnostiques du SOH.En conclusion, nous insisterons sur la nécessité d’une prise en charge intégrée multi systémique et d’une prise en charge personnalisée de ces patients. / Obstructive sleep apnea (OSA) is associated with related metabolic and cardiovascular comorbidities. Chronic intermittent hypoxia the hallmark of OSA induces deleterious intermediary mechanisms such as oxidative stress, systemic inflammation, insulin resistance and dyslipidemia. Cardiovascular and metabolic comorbidities are also key features of other chronic respiratory diseases such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and obesity hypoventilation syndrome (OHS). Chronic hypoxia and deleterious intermediary mechanisms also trigger occurrence and progression of non alcoholic fatty liver disease. This link between chronic respiratory diseases and liver injury is observed through modifications of specific liver biomarkers in OSA and COPD. A variety of cardiometabolic biomarkers have been studied for stratification of cardio-metabolic risk and assessing treatment impact in chronic respiratory diseases. The first part of this PhD thesis is a systematic review of cardio-metabolic biomarkers in 3 respiratory diseases: OSA, COPD and OHS.Continuous positive airway pressure (CPAP) the first line therapy for OSA improves symptoms and quality of life. However, CPAP effects on cardio-metabolic consequences remains still debated. In the second part of the PhD thesis, we will address CPAP impact on different cardiometabolic biomarkers and more specifically in markers of liver injury by reporting original results of a randomized controlled trial (RCT).Polypharmacy is usual in patients with OSA, COPD or OHS. Beyond CPAP or non invasive ventilation treatment, it is essential address the contribution of associated medications. Indeed, pharmacological treatments can interfere with the severity of the disease and control of associated comorbidities. The third part of the thesis will present a RCT evaluating Bosentan in hypertensive OSA patients and will present how medications for comorbidities decrease bicarbonate diagnosis value for OHS.We will conclude by underlining the crucial importance of personalized medicine and integrated care in chronic respiratory diseases.