La cachexie cancéreuse est caractérisée principalement par une perte de poids progressive qui concerne 30% à 80 % des patients selon le type su cancer. Elle conduit au décès du patient cancéreux dans 20 % des cas. Ce syndrome implique de nombreux troubles métaboliques susceptibles d'altérer le métabolisme énergétique ainsi qu'une fonte des tissus adipeux et musculaires. Le patient cachectique semble présenter un déséquilibre énergétique. Le muscle squelettique représente près de 40 % du poids corporel. Une chute de sa capacité à produire de l'énergie est susceptible de créer un déficit énergétique au niveau du corps entier et une oxydation des réserves de l'organisme en compensation .<br />Nous avaons comparé le métabolisme énergétique de patients cancéreux cachectiques ou non-cachectiques. Nos résultats montrent qu'au repos, malgré un état inflammatoire chronique, les patients cachectiques présentent une dépense énergétique identique à celle de patients cancéreux non-cachectiques. En dépit de la perte de poids des patients cachectiques, les deux groupes étudiés présentent une efficacité et une fonction mitochondriales musculaires similaires. L'analyse transcriptionnelle réalisée grâce à notre puce à ADN (Mitoligo) ne révèle aucune différence d'expression de gènes liés au métabolisme énergétique entre les deux groupes.<br />La perte de poids observée au stade précoce de cachexie cancéreuse que nous avons étudié n'est pas associée à une élévation de la dépense énergétique de repos ou à un déficit énergétique musculaire.

Les cardiolipines (CL), phospholipides spécifiques des membranes mitochondriales, sont impliquées dans différentes fonctions mitochondriales. Il a été précédemment démontré que l’accumulation des CL entraînait une augmentation du gaspillage énergétique mitochondrial hépatique et une réduction du rendement de la synthèse d’ATP. Ces travaux de thèse montrent qu’à l’inverse, une diminution modérée de la quantité de CL (- 45 %) induit une réduction des capacités oxydatives mitochondriales sans diminuer la synthèse d’ATP et donc une augmentation de l’efficacité de la synthèse d’ATP. Nous démontrons également les mécanismes conduisant à l’accumulation des cardiolipines hépatiques en situation de cachexie cancéreuse. Le TNFa, cytokine proinflammatoire impliquée dans la cachexie cancéreuse, induit une surexpression spécifique de la phosphatidylglycérolphosphate synthase. La surexpression de cette enzyme impliquée dans la synthèse de novo des CL entraîne une accumulation de CL, responsable du gaspillage énergétique mitochondrial. / Cardiolipin (CL), a specific mitochondrial phospholipid, is involved in various mitochondrial functions. It has been shown that CL accumulation led to increased mitochondrial hepatic energy wasting and reduced ATP synthesis efficiency. This work showed, on the opposite, that moderate reduction in CL content (-45%) induced a decrease in mitochondrial oxidative capacity without decreasing ATP synthesis rate and thus an increased ATP synthesis efficiency. Then we demonstrated mechanisms responsible for hepatic cardiolipin accumulation during cancer cachexia. TNFa, proinflammatory cytokine involved in cancer cachexia, induced a specific overexpression of phosphatidylglycerolphosphate synthase. Overexpression of this enzyme involved into CL de novo biosynthesis led to CL accumulation, responsible for energy wasting during cancer.

La cachexie est un syndrome complexe caractérisé par une balance énergétique négative. Le rôle joué par le métabolisme énergétique mitochondrial dans ce syndrome est peu connu. Nos précédents travaux montraient une diminution de la synthèse de l’ATP dans les mitochondries hépatiques en stade de cachexie cancéreuse sévère. Dans ce travail, nous démontrons, in vitro, que l’augmentation de la production d’espèce réactive de l’oxygène et du contenu en cardiolipine dans des mitochondries hépatiques saines, mime partiellement les mécanismes observés lors d’un stade cachexie sévère. Nous observons cependant que l’altération du métabolisme mitochondrial hépatique apparait à un stade tardif du développement de la cachexie. En stade sévère les mitochondries musculaires ne développent pas d’altération de leur efficacité de synthèse d’ATP mais une diminution des leurs capacités oxydatives. / Cancer cachexia is a composite syndrome, characterized by a negative energetic balance. The role played by mitochondrial energetic metabolism in this syndrome is poor known. Our past work showed a decrease of ATP synthesis efficiency in hepatic mitochondria in severe state of cancer cachexia. In this work, we demonstrate, in vitro, that increase of reactive oxygen species and cardiolipine content, in healthy mitochondria, can partly mimic the mechanisms observed in severe state of cancer cachexia. We observe that alteration of hepatic mitochondrial metabolism appear last during the development of cancer cachexia. In sever state of cancer cachexia, skeletal muscle mitochondria don’t develop this alteration but demonstrated a decrease of oxidative capacities.