Orientador: Hélio Amante Miot / Resumo: Fundamentos: Campo de cancerização cutâneo representa uma área com alterações genômicas induzidas pela radiação ultravioleta, cujo sinal de atividade são as queratoses actínicas (QA). Tratamentos que visem sua estabilização podem reduzir a incidência de QA e de tumores cutâneos não melanoma. Estudos em terapia fotodinâmica com metil aminolevulinato (TFD-MAL) no tratamento do campo de cancerização cutâneo mostram redução de até 89% na contagem de QA, já com colchicina tópica, há redução de até 78%. Até o momento, não há estudos comparando colchicina com TFD-MAL. Esse trabalho objetiva avaliar eficácia e segurança de colchicina 0,5% creme versus TFD-MAL no tratamento do campo de cancerização dos antebraços.Casuística e métodos: Ensaio clínico aberto, controlado, randomizado, envolvendo 36 pacientes do ambulatório de Dermatologia da UNESP-Botucatu, com 3-10 QAs em cada antebraço, tratados (cada antebraço) com creme de colchicina 0,5% (2x/dia por 10 dias) ou uma sessão de TFD-MAL; reavaliados após 60 dias. A avaliação clínica foi realizada pela contagem de QAs, seus subtipos clínicos, sua escala de gravidade e escala de fotoenvelhecimento dos antebraços. Avaliação histopatológica foi realizada pelo escore KIN (Keratinocyte Intraepithelial Neoplasia), atrofia epitelial e imunohistoquímica de p53 e Ki67. Todos os pacientes incluídos no estudo e randomizados fizeram parte da população ITT (intention to treat). Os dados do único dropout foram imputados como LOCF (last observed car... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Mestre

Submitted by ANNA CAROLINA MIOLA (anna_fmrp@yahoo.com.br) on 2017-10-25T13:27:30Z No. of bitstreams: 1 defesa-FINAL-repositorio.pdf: 1407690 bytes, checksum: 620d293167960fc67b1031c581f71462 (MD5) / Approved for entry into archive by Monique Sasaki (sayumi_sasaki@hotmail.com) on 2017-10-31T16:10:30Z (GMT) No. of bitstreams: 1 miola_ac_me_bot.pdf: 1407690 bytes, checksum: 620d293167960fc67b1031c581f71462 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-10-31T16:10:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 miola_ac_me_bot.pdf: 1407690 bytes, checksum: 620d293167960fc67b1031c581f71462 (MD5) Previous issue date: 2017-08-24 / Fundamentos: Campo de cancerização cutâneo representa uma área com alterações genômicas induzidas pela radiação ultravioleta, cujo sinal de atividade são as queratoses actínicas (QA). Tratamentos que visem sua estabilização podem reduzir a incidência de QA e de tumores cutâneos não melanoma. Estudos em terapia fotodinâmica com metil aminolevulinato (TFD-MAL) no tratamento do campo de cancerização cutâneo mostram redução de até 89% na contagem de QA, já com colchicina tópica, há redução de até 78%. Até o momento, não há estudos comparando colchicina com TFD-MAL. Esse trabalho objetiva avaliar eficácia e segurança de colchicina 0,5% creme versus TFD-MAL no tratamento do campo de cancerização dos antebraços. Casuística e métodos: Ensaio clínico aberto, controlado, randomizado, envolvendo 36 pacientes do ambulatório de Dermatologia da UNESP-Botucatu, com 3-10 QAs em cada antebraço, tratados (cada antebraço) com creme de colchicina 0,5% (2x/dia por 10 dias) ou uma sessão de TFD-MAL; reavaliados após 60 dias. A avaliação clínica foi realizada pela contagem de QAs, seus subtipos clínicos, sua escala de gravidade e escala de fotoenvelhecimento dos antebraços. Avaliação histopatológica foi realizada pelo escore KIN (Keratinocyte Intraepithelial Neoplasia), atrofia epitelial e imunohistoquímica de p53 e Ki67. Todos os pacientes incluídos no estudo e randomizados fizeram parte da população ITT (intention to treat). Os dados do único dropout foram imputados como LOCF (last observed carried forward). Resultados: Foram incluídos 36 participantes: 50% eram do sexo masculino, com idade média (dp) de 70,9 (8,6) anos e predominância de pacientes fototipos I e II (89%). O clearance total de QAs ocorreu em 6 (17%) de COL e 7 (19%) de MAL-PDT (p=0,76), e clearance parcial (> 50%) foi alcançado em 16 (44%) dos antebraços COL e 24 (67%) MAL-PDT (p=0,07). Houve redução significativa no escore da escala de fotoenvelhecimento para COL e TFD-MAL (-6% vs -6%), escore de gravidade de QA (-65% vs -73%), subtipos clínicos das QAs presentes e contagem de QA (-45% vs -40%), após as intervenções (p<0,01), sem diferenças significativas entre os grupos. Houve redução no escore KIN em ambos os grupos (p<0,01), normalizado em 28% dos pacientes MAL-PDT e 20% em COL. Houve redução da atrofia epitelial após 60 dias (p<0,01), sem diferenças entre os tratamentos (p=0,58). Houve redução significativa do escore Ki67 em ambos os tratamentos: 15% em COL e 9% em MAL-PDT, sem diferença entre os grupos (p=0,32). Houve redução do escore de p53 em 27% no grupo COL, porém, um aumento de 4% na MAL-PDT (p<0,05). Efeitos adversos foram relatados em ambos os grupos: 69% em COL e 67% em TFD-MAL. Não houve evento adverso grave. Conclusão: Colchicina 0,5% creme e TFD-MAL são eficazes e seguros no tratamento do campo de cancerização cutâneo. / Background: Skin field cancerization is an area with genomic alterations induced by ultraviolet radiation, and actinic keratosis (AK) is a sign of its activity. Treatments to stabilize it may reduce the incidence of non-melanoma skin cancers and AK. Photodynamic therapy with methyl aminolevulinate (TFD-MAL) in the treatment of skin field cancerization shows a reduction of up to 89% in the AK count, and topical colchicine, up to 78% of reduction. To date, there are no studies comparing colchicine with PDT-MAL. The aim of this study was to evaluate the efficacy and safety of colchicine 0.5% cream versus PDT-MAL in skin field cancerization treatment of the forearms. Patients and methods: A randomized, controlled clinical trial involving 36 patients from the UNESP-Botucatu Dermatology outpatient clinic, with three to 10 AKs in each forearm, treated (each forearm) with colchicine cream (2x / day for 10 days) and one session of PDT-MAL. Reassessed after 60 days. Clinical evaluation was performed by AK count, its clinical subtypes, severity scale and forearm photoaging scale. Histopathological evaluation performed by KIN (Keratinocyte Intraepithelial Neoplasia), epithelial atrophy and immunohistochemistry of p53 and Ki67. All patients included in the study and randomized were part of the ITT population (intention to treat). The only dropout was analyzed through LOCF (last observation carried forward). Results: Thirty-six participants were included: 50% were males, mean age (SD) of 70.9 (8.6) years and predominance of phototype I and II patients (89%). Total clearance of AK occurred in 6 (17%) of COL and 7 (19%) of MAL-PDT (p = 0.76), and partial clearance (> 50%) was achieved in 16 (44%) of COL and 24 (67%) of MAL-PDT (p = 0.07). There was a significant reduction in the photodamage scale for COL and PDT-MAL (-6% vs -6%), AK severity score (-65% vs -73%), clinical subtypes of the present AK and AK (-45% vs -40%) after interventions (p <0.01), with no significant differences between the groups (p> 0.24). There was a reduction in KIN score in both groups (p <0.01), normalized in 28% of MAL-PDT patients and 20% in COL. There was reduction of epithelial atrophy after 60 days (p <0.01), with no differences between treatments (p = 0.58). There was a significant reduction of the Ki67 score in both treatments: 15% in COL and 9% in MAL-PDT, with no difference between groups (p = 0.32). There was a reduction of the p53 score in 27% in the COL group, but a 4% increase in MAL-PDT (p <0.05). Adverse effects were reported in both groups: 69% in COL and 67% in PDT-MAL. There was no serious adverse event. Conclusion: Colchicine 0.5% cream and TFD-MAL are effective and safe in skin field cancerization treatment.

O conceito de campo de cancerização, em dermatologia, sugere que a pele fotodanificada tem maior potencial para o desenvolvimento de neoplasias cutâneas. A terapia fotodinâmica (TFD) é um método não invasivo para o tratamento de queratoses actínicas (QA) múltiplas, possibilitando a abordagem de todo o campo. Vinte e seis pacientes com múltiplas QAs na face foram submetidos a três sessões de TFD com metilaminolevulinato 16% (MAL) e luz vermelha, com intervalo de um mês. Biópsias foram realizadas antes e após três meses da última sessão e o material corado para hematoxilina-eosina e Weigert. O estudo imunohistoquímico foi feito para os marcadores: TP-53, pró-colageno I, Metaloproteinase-1 e Tenascina-C. A avaliação do fotoenvelhecimento global melhorou consideravelmente (p < 0,001) e a cura clínica das QAs foi de 89,5% ao final do estudo. Duas sessões mostraram ser equivalentes a três sessões de TFD. Diminuição significante do grau e extensão da atipia celular (p < 0,001), aumento das fibras colágenas (p = 0,001) e melhora do grau de elastose (p = 0,002) foram observadas. O estudo imunohistoquímico mostrou diminuição da expressão da TP-53 (p = 0,580), aumento de pró-colágeno I (p = 0,477) e de MMP-1 (p = 0,08), embora não houvesse diferença estatisticamente significante. Aumento significativo foi observado para Tenascina-C (p = 0,024). Múltiplas sessões de TFD com MAL induziram melhora clínica e histológica do campo de cancerização. A diminuição da severidade e extensão da atipia celular associada à menor expressão de TP-53 sugerem redução do potencial carcinogênico do campo / The field cancerization concept suggests that photodamaged skin has an increased risk for the development of malignant lesions. Topical photodynamic therapy (PDT) is a non-invasive therapeutic method for multiple actinic keratosis (AK), allowing the possibility of treating the entire surface. Twenty-six patients with photodamaged skin and multiple AKs on the face were submitted to three consecutive sessions of PDT with mehtylaminolevulinate 16% (MAL) and red light, one month apart. Biopsies were performed before and three months after the last treatment session, and stained for hematoxilin-eosin and Weigert. Immunohistochemestry study was performed for TP-53, pro-collagen I, Metalloproteinase-1 and Tenascin-C. The global score for photodamage improved considerably in all patients (p < 0.001). The AK clearance rate was 89.5% at the end of the study. Two treatments were similar to three MAL-PDT sessions. A significant decrease in keratinocytes atypia grade and amount was observed (p < 0.001). A significant increase in collagen deposition (p = 0.001) and improvement of solar elastosis (p = 0.002) were noticed. Immunohistochemical study showed decreased TP-53 expression although not statistically significant (p = 0.580), increased pro-collagen I and MMP-1 expressions (p = 0.477 and p = 0.08) again not statistically significant and a increased expression of Tenascin-C (p = 0.024), which was statistically significant. In conclusion, multiple sessions of MAL-PDT induced clinical and histological improvement of field cancerization. The decrease in severity and extension of keratinocytes atypia associated with a decreased expression of TP-53 suggest a reduced carcinogenic potential of the altered field

O conceito de campo de cancerização, em dermatologia, sugere que a pele fotodanificada tem maior potencial para o desenvolvimento de neoplasias cutâneas. A terapia fotodinâmica (TFD) é um método não invasivo para o tratamento de queratoses actínicas (QA) múltiplas, possibilitando a abordagem de todo o campo. Vinte e seis pacientes com múltiplas QAs na face foram submetidos a três sessões de TFD com metilaminolevulinato 16% (MAL) e luz vermelha, com intervalo de um mês. Biópsias foram realizadas antes e após três meses da última sessão e o material corado para hematoxilina-eosina e Weigert. O estudo imunohistoquímico foi feito para os marcadores: TP-53, pró-colageno I, Metaloproteinase-1 e Tenascina-C. A avaliação do fotoenvelhecimento global melhorou consideravelmente (p < 0,001) e a cura clínica das QAs foi de 89,5% ao final do estudo. Duas sessões mostraram ser equivalentes a três sessões de TFD. Diminuição significante do grau e extensão da atipia celular (p < 0,001), aumento das fibras colágenas (p = 0,001) e melhora do grau de elastose (p = 0,002) foram observadas. O estudo imunohistoquímico mostrou diminuição da expressão da TP-53 (p = 0,580), aumento de pró-colágeno I (p = 0,477) e de MMP-1 (p = 0,08), embora não houvesse diferença estatisticamente significante. Aumento significativo foi observado para Tenascina-C (p = 0,024). Múltiplas sessões de TFD com MAL induziram melhora clínica e histológica do campo de cancerização. A diminuição da severidade e extensão da atipia celular associada à menor expressão de TP-53 sugerem redução do potencial carcinogênico do campo / The field cancerization concept suggests that photodamaged skin has an increased risk for the development of malignant lesions. Topical photodynamic therapy (PDT) is a non-invasive therapeutic method for multiple actinic keratosis (AK), allowing the possibility of treating the entire surface. Twenty-six patients with photodamaged skin and multiple AKs on the face were submitted to three consecutive sessions of PDT with mehtylaminolevulinate 16% (MAL) and red light, one month apart. Biopsies were performed before and three months after the last treatment session, and stained for hematoxilin-eosin and Weigert. Immunohistochemestry study was performed for TP-53, pro-collagen I, Metalloproteinase-1 and Tenascin-C. The global score for photodamage improved considerably in all patients (p < 0.001). The AK clearance rate was 89.5% at the end of the study. Two treatments were similar to three MAL-PDT sessions. A significant decrease in keratinocytes atypia grade and amount was observed (p < 0.001). A significant increase in collagen deposition (p = 0.001) and improvement of solar elastosis (p = 0.002) were noticed. Immunohistochemical study showed decreased TP-53 expression although not statistically significant (p = 0.580), increased pro-collagen I and MMP-1 expressions (p = 0.477 and p = 0.08) again not statistically significant and a increased expression of Tenascin-C (p = 0.024), which was statistically significant. In conclusion, multiple sessions of MAL-PDT induced clinical and histological improvement of field cancerization. The decrease in severity and extension of keratinocytes atypia associated with a decreased expression of TP-53 suggest a reduced carcinogenic potential of the altered field