La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est la maladie des neurones moteurs la plus fréquente, affectant 4-6 individus par 100,000 habitants à l’échelle mondiale. La maladie se caractérise par une faiblesse et une atrophie musculaire suite à la dégénérescence des neurones du cortex moteur, tronc cérébral et moelle épinière. Les personnes atteintes développent les premiers symptômes à l’âge adulte et la maladie progresse sur une période de trois à cinq ans. Il a été répertorié qu’environ 10% des patients ont une histoire familiale de SLA; 90% des gens affectés le sont donc de façon sporadique. La découverte il y a 19 ans de mutations dans le gène zinc/copper superoxide dismutase (SOD1), présentes dans 15-20% des cas familiaux de SLA et environ 2% du total des individus affectés, a été l’événement déclencheur pour la découverte de variations génétiques responsables de la maladie. La recherche sur la génétique de la SLA a connu une progression rapide ces quatre dernières années avec l’identification de mutations dans de nouveaux gènes. Toutefois, même si certains de ces gènes ont été démontrés comme réellement liés à la maladie, la contribution d’autres gènes demeure incertaine puisque les résultats publiés de ceux-ci n’ont pas, à ce jour, été répliqués. Une portion substantielle de cas reste cependant à être génétiquement expliquée, et aucun traitement à ce jour n’a été démontré comme étant efficace pour remédier, atténuer ou prévenir la maladie. Le but du projet de recherche de doctorat était d’identifier de nouveaux gènes mutés dans la SLA, tout en évaluant la contribution de gènes nouvellement identifiés chez une importante cohorte multiethnique de cas familiaux et sporadiques. Les résultats présentés sont organisés en trois sections différentes. Dans un premier temps, la contribution de mutations présentes dans le gène FUS est évaluée chez les patients familiaux, sporadiques et juvéniles de SLA. Précisément, de nouvelles mutations sont rapportées et la proportion de mutations retrouvées chez les cas familiaux et sporadiques de SLA est évaluée. De plus, une nouvelle mutation est rapportée dans un cas juvénile de SLA; cette étude de cas est discutée. Dans un deuxième temps, de nouvelles avenues génétiques sont explorées concernant le gène SOD1. En effet, une nouvelle mutation complexe est rapportée chez une famille française de SLA. De plus, la possibilité qu’une mutation présente dans un autre gène impliqué dans la SLA ait un impact sur l’épissage du gène SOD1 est évaluée. Finalement, la dernière section explique la contribution de nouveaux gènes candidats chez les patients atteints de SLA. Spécifiquement, le rôle des gènes OPTN, SIGMAR1 et SORT1 dans le phénotype de SLA est évalué. Il est souhaité que nos résultats combinés avec les récents développements en génétique et biologie moléculaire permettent une meilleure compréhension du mécanisme pathologique responsable de cette terrible maladie tout en guidant le déploiement de thérapies suite à l’identification des cibles appropriées. / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is the most common of motor neuron diseases, affecting 4-6 individuals per 100,000 individuals worldwide. ALS is characterized by muscle weakness and atrophy caused by the degeneration of neurons located in the motor cortex, brain stem and spinal cord. This fatal disease generally has an adult onset and progresses over a three to five year period. While 10% of patients affected have a family history of the disease, 90% of cases do not and are considered sporadic. The finding of mutations in the zinc/copper superoxide dismutase gene (SOD1) gene 19 years ago in about 15-20% of familial ALS (FALS) patients and approximately 2% of overall cases developed the interest of identifying rare genetics variants causing the disease. The ALS research field experienced a rapid progression during the last four years as mutations in new genes have been identified. While mutations in some of those new genes have been clearly linked to ALS, the role of others is still questionable and so far has not been positively replicated in other populations. Importantly, a significant portion of cases still need to be genetically explained and, unfortunately, there is still no effective treatment to cure, attenuate or prevent the disease. The aim of this Ph.D research project was to identify new ALS mutated genes while analysing the causative role of other newly identified genes in a large familial and sporadic ALS cohort of different origins. The results presented here are categorized into three different sections. First, the contribution of FUS mutations to familial, sporadic and juvenile ALS is analysed. Specifically, new FUS mutations are reported in ALS cases and the proportions of variants present in the tested familial and sporadic ALS cohorts are assessed. In addition, a new mutation is reported in a juvenile ALS patient, and this interesting case is discussed. Second, new genetic avenues are explored for the SOD1 gene. Precisely, a new and complex SOD1 mutation is reported in a French ALS family. Moreover, the possibility that other ALS mutated genes influence SOD1 splicing events is evaluated. Third, the contribution of new candidate genes is evaluated. Precisely, the contribution of OPTN, SIGMAR1 and SORT1 genes to the ALS phenotype is assessed. Hopefully, our different findings combined with recent developments in genetics and molecular biology will permit a better understanding of the pathological mechanisms involved in the disease and will lead to the identification of the right targets in order to develop appropriate therapeutics for ALS patients.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est la maladie des neurones moteurs la plus fréquente, affectant 4-6 individus par 100,000 habitants à l’échelle mondiale. La maladie se caractérise par une faiblesse et une atrophie musculaire suite à la dégénérescence des neurones du cortex moteur, tronc cérébral et moelle épinière. Les personnes atteintes développent les premiers symptômes à l’âge adulte et la maladie progresse sur une période de trois à cinq ans. Il a été répertorié qu’environ 10% des patients ont une histoire familiale de SLA; 90% des gens affectés le sont donc de façon sporadique. La découverte il y a 19 ans de mutations dans le gène zinc/copper superoxide dismutase (SOD1), présentes dans 15-20% des cas familiaux de SLA et environ 2% du total des individus affectés, a été l’événement déclencheur pour la découverte de variations génétiques responsables de la maladie. La recherche sur la génétique de la SLA a connu une progression rapide ces quatre dernières années avec l’identification de mutations dans de nouveaux gènes. Toutefois, même si certains de ces gènes ont été démontrés comme réellement liés à la maladie, la contribution d’autres gènes demeure incertaine puisque les résultats publiés de ceux-ci n’ont pas, à ce jour, été répliqués. Une portion substantielle de cas reste cependant à être génétiquement expliquée, et aucun traitement à ce jour n’a été démontré comme étant efficace pour remédier, atténuer ou prévenir la maladie. Le but du projet de recherche de doctorat était d’identifier de nouveaux gènes mutés dans la SLA, tout en évaluant la contribution de gènes nouvellement identifiés chez une importante cohorte multiethnique de cas familiaux et sporadiques. Les résultats présentés sont organisés en trois sections différentes. Dans un premier temps, la contribution de mutations présentes dans le gène FUS est évaluée chez les patients familiaux, sporadiques et juvéniles de SLA. Précisément, de nouvelles mutations sont rapportées et la proportion de mutations retrouvées chez les cas familiaux et sporadiques de SLA est évaluée. De plus, une nouvelle mutation est rapportée dans un cas juvénile de SLA; cette étude de cas est discutée. Dans un deuxième temps, de nouvelles avenues génétiques sont explorées concernant le gène SOD1. En effet, une nouvelle mutation complexe est rapportée chez une famille française de SLA. De plus, la possibilité qu’une mutation présente dans un autre gène impliqué dans la SLA ait un impact sur l’épissage du gène SOD1 est évaluée. Finalement, la dernière section explique la contribution de nouveaux gènes candidats chez les patients atteints de SLA. Spécifiquement, le rôle des gènes OPTN, SIGMAR1 et SORT1 dans le phénotype de SLA est évalué. Il est souhaité que nos résultats combinés avec les récents développements en génétique et biologie moléculaire permettent une meilleure compréhension du mécanisme pathologique responsable de cette terrible maladie tout en guidant le déploiement de thérapies suite à l’identification des cibles appropriées. / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is the most common of motor neuron diseases, affecting 4-6 individuals per 100,000 individuals worldwide. ALS is characterized by muscle weakness and atrophy caused by the degeneration of neurons located in the motor cortex, brain stem and spinal cord. This fatal disease generally has an adult onset and progresses over a three to five year period. While 10% of patients affected have a family history of the disease, 90% of cases do not and are considered sporadic. The finding of mutations in the zinc/copper superoxide dismutase gene (SOD1) gene 19 years ago in about 15-20% of familial ALS (FALS) patients and approximately 2% of overall cases developed the interest of identifying rare genetics variants causing the disease. The ALS research field experienced a rapid progression during the last four years as mutations in new genes have been identified. While mutations in some of those new genes have been clearly linked to ALS, the role of others is still questionable and so far has not been positively replicated in other populations. Importantly, a significant portion of cases still need to be genetically explained and, unfortunately, there is still no effective treatment to cure, attenuate or prevent the disease. The aim of this Ph.D research project was to identify new ALS mutated genes while analysing the causative role of other newly identified genes in a large familial and sporadic ALS cohort of different origins. The results presented here are categorized into three different sections. First, the contribution of FUS mutations to familial, sporadic and juvenile ALS is analysed. Specifically, new FUS mutations are reported in ALS cases and the proportions of variants present in the tested familial and sporadic ALS cohorts are assessed. In addition, a new mutation is reported in a juvenile ALS patient, and this interesting case is discussed. Second, new genetic avenues are explored for the SOD1 gene. Precisely, a new and complex SOD1 mutation is reported in a French ALS family. Moreover, the possibility that other ALS mutated genes influence SOD1 splicing events is evaluated. Third, the contribution of new candidate genes is evaluated. Precisely, the contribution of OPTN, SIGMAR1 and SORT1 genes to the ALS phenotype is assessed. Hopefully, our different findings combined with recent developments in genetics and molecular biology will permit a better understanding of the pathological mechanisms involved in the disease and will lead to the identification of the right targets in order to develop appropriate therapeutics for ALS patients.