Texte remanié de: Diss.--Tübingen--Universität, 1988. / Notes bibliogr. Bibliogr. p. 230-245.

Texte remanié de: Thèse de doctorat--Études anglo-américaines--Montpellier 3, 2000. / Bibliogr. p. 321-336. Index.

Dissertation--Tübingen--Universität, 1996. / Résumé en anglais et français. Bibliogr. p. 491-525.

Texte remanié de: Th. doct.--Anthropologie--Université de Bordeaux I, 1998. / Bibliogr. p. 253-276.

Diss.--Fakultät Geschichts- und Geowissenschaften--Bamberg--Otto-Friedrich-Universität, 1993. / Bibliogr. p. 283-312. Index.

Les stratégies thérapeutiques anticancer sont nombreuses et variées. Elles visent à déclencher la mort des cellules tumorales mais les processus de mort cellulaire diffèrent en fonction du traitement, du type de cellule ciblé et des caractéristiques du patient. A côté des mécanismes classiques tels que l’apoptose et la nécrose, on retrouve également du cannibalisme cellulaire dans les biopsies de tumeurs des patients. Ce phénomène dont les mécanismes sont encore peu caractérisés, correspond à l’internalisation d’une cellule vivante par une cellule vivante. Il est fréquemment suivi par la dégradation de la cellule internalisée. Cette modalité de mort atypique est intéressante car nous avons montré qu’elle pouvait être modulée par des traitements anticancéreux et des études ont également démontré qu’elle pouvait servir de biomarqueur pronostique dans certains types de cancer. Ces travaux de thèse ont permis d'identifier des voies de signalisation cellulaire activées lors du déclenchement du cannibalisme cellulaire par les radiations ionisantes / Many types of anticancer therapies are available to kill tumor cells. The tumoral cell death modalities may be different upon the treatment, the cell type and inter-individual sensitivity. Besides the typical cell death processes apoptosis and necrosis, cellular cannibalism has also been reported in patients’ tumoral biopsies. This cellular process is defined as the engulfment of one live cell by another live cell followed by the degradation of the inner cell. The mechanisms beyond cellular cannibalism are still partially understoof but it appears to be of clinical relevance. Indeed, we have shown that these events could be modulated by anticancer treatments and there are evidences of their utility as a potent prognostic biomarker in some cancers. This thesis presents the in vitro experiments which led to the identification of the signaling pathways involved in cellular cannibalism induced by ionizing radiation.

La variabilité au sein des populations naturelles est un facteur primordial de maintien de la diversité fonctionnelle dans les communautés et les écosystèmes. Présente dans une aire géographique restreinte, la truite marbrée (Salmo marmoratus) est une espèce aujourd'hui menacée par les effets du changement climatique (augmentation de la fréquence et de l'intensité des crues) et par les invasions biologiques. Seules quelques populations persistent dans le bassin adriatique. Les objectifs de cette thèse sont de quantifier la variabilité trophique de cette espèce dans des populations naturelles de l'échelle populationnelle à l'échelle individuelle et d'en identifier les mécanismes. Le régime alimentaire de 1523 individus issus des sept populations du bassin de la Soca (Slovénie) échantillonnées entre 2011 et 2013 a été analysé à l'aide des isotopes stables (d15N et d13C). Les résultats mettent en évidence une forte variabilité trophique entre les individus et au sein des individus au cours de leur ontogénie. Cette variabilité trophique également observée à l'échelle populationnelle, dépend d'une part de la structure en taille des populations et d'autre part des effets des variables environnementales à la fois sur la physiologie des organismes et sur la disponibilité des ressources alimentaires. Les résultats indiquent un fort taux de cannibalisme chez cette espèce (de 6 à 32 % à l'échelle de la population) survenant par opportunisme et favorisé par la densité des proies. Le cannibalisme est un comportement permanent qui va affecter la dynamique des populations. L'étude des interactions trophiques entre la truite marbrée et une truite exotique (la truite arc-en-ciel, Oncorhynchus mykiss) montre que la compétition entre ces deux Salmonidés engendre un déplacement de niches trophiques de l'espèce native. Cependant, nos résultats suggèrent que le comportement piscivore de la truite marbrée, rarement observé chez des Salmonidés de rivière, confère à l'espèce une résistance biologique face aux invasions biologiques. L'ensemble des résultats démontre la forte plasticité trophique, à la fois individuelle et populationnelle, de ce prédateur aquatique, qui pourrait constituer un avantage adaptatif dans un contexte de changement climatique. / Variability within natural populations plays a major role in maintaining functional diversity in communities and ecosystems. The marble trout (Salmo marmoratus) is a species of great conservation concern given its restricted geographical area. Few populations persist in the Adriatic basin, threatened by the impacts of global change (increase of the frequency and intensity of flood events) and by biological invasions. In this thesis, we aimed to quantify trophic variability of this species both at the population and individual levels and to understand the underlying mechanisms. The diet of 1523 marble trout from the seven remnant populations persisting in the Soca River basin (Slovenia) were sampled between 2011 and 2013 and were analyzed with stable isotopes (d15N and d13C). Our results show strong variability through ontogeny within as well as between individuals. This intraspecific variation was observed at the population level and was determined by both environmental variables and size-structured demography effects on fish physiology and ecological opportunities. Results indicate a high rate of opportunistic cannibalism (from 6 to 32 % in populations) promoted by prey densities. This permanent behavior may lead to modification of the populations' size structures and dynamics. Studying trophic interactions between the marble trout and an invasive salmonid species (rainbow trout, Oncorhynchus mykiss), we showed that trophic niches of the native trout shifted because of interspecific competition. However, our results suggest that the piscivorous behavior of the marble trout, rare for stream-dwelling salmonids, would be a strong advantage for biotic resistance against biological invaders. This thesis demonstrates the high trophic plasticity, both at the individual and population levels, in this freshwater predator that could be an adaptative advantage in a global change context.

Mes travaux de recherche révèlent une nouvelle voie de signalisation qui est impliquée dans l'étape d'internalisation cellulaire. Cette voie de signalisation cellulaire nécessite une libération d'ATP ainsi que l'activation de récepteur purinergique au niveau des cellules cannibales et va aboutir à l'élimination de la cellule internalisée. Nous avons également défini au cours de ces travaux le devenir de la cellule cannibale et préciser au cours d'expérimentations in vivo l'activité oncosuppressive du cannibalisme cellulaire. Nous avons également observé ce processus au niveau de biopsies tumorales obtenues à partir de patients ayant un cancer du sein et ayant reçu un traitement néo-adjuvant et avons révélé que sa détection pouvait prédire l’efficacité d'un traitement néo-adjuvant. L’ensemble de ces résultats révèle les bases moléculaires du cannibalisme cellulaire et précise le rôle du cannibalisme cellulaire lors du développement tumoral. / My research reveals a new signaling pathway which is involved in the cellular internalization. This signaling pathway requires ATP release and purinergic receptor activation at the level of cannibal cells and will lead to the elimination of internalized cell. We also defined during this work the future of the cannibal cell and specify during experiments in vivo the tumor suppressor activity of cellular cannibalism. We also observed this process in tumor biopsies obtained from patients with breast cancer who received neoadjuvant treatment and have revealed that its detection could predict the efficacy of neoadjuvant treatment. Theses results reveal molecular bases of cellular cannibalism and indicate the role of cellular cannibalism during tumor development.

À chaque fois que le sacrifice humain chez les Aztèques est discuté dans la littérature historique, on voit nécessairement apparaître le premier rapport officiel du prêtre Juan Diaz (1518), les trois lettres de Hernan Cortés à Charles Quint (1519-1520-1522) et les documents coloniaux de la seconde moitié du XVIe siècle. Ces sources, au- delà des frontières du monde scientifique, ont été fréquemment prises comme des récits testimoniaux. Leur étude minutieuse montre nonobstant, d'un part, qu'elles ont été influencées par les paradigmes de la Renaissance, les enjeux de l'époque et la cupidité des autorités et des colonisateurs espagnols; d'autre part, les Espagnols des expéditions de 1517, de 1518 et de 1519 n'ont jamais été des « témoins terrifiés » d'aucun sacrifice humain chez les Aztèques. Malgré cela, les auteurs espagnols du XVI e siècle ont construit un discours colonial en se basant sur son existence. Les travaux archéologiques réalisés pendant les dernières années, surtout au site où se trouvait la Grand place centrale de Tenochtitlan, dévoilent certains ossements humains et des édifices dont on conjecture qu'ils sont à caractère sacrificiel. Bien que ces données soient fréquemment utilisées pour confirmer l'existence des sacrifices humains chez les Aztèques, elles pourraient être aussi utilisées pour infirmer les sources écrites et illustrées de la seconde moitié du XVI e siècle.

L’entose est une forme de mort cellulaire non apoptotique caractérisée par l’internalisation d’une cellule cible vivante dans une cellule hôte vivante. Ce processus de cannibalisme cellulaire qui est également connu sous le nom de « cellule dans une cellule » est retrouvé dans de nombreux cancers humains. Au cours de mes travaux de thèse, nous avons développé différents modèles d’entose in vitro et avons débuté l’identification des protéines qui répriment l’entose en combinant un criblage de petits ARN interférants à une approche de microscopie confocale. Nous avons découvert que la protéine suppressive de tumeur TP53 ainsi que son isoforme Δ133TP53 bloquent le processus d’internalisation cellulaire et l’entose. La perte de l’expression de la protéine TP53 ou de Δ133TP53 entraîne une libération extracellulaire d’adénosine triphosphate ainsi que l’activation du récepteur purinergique P2Y2, deux évènements cellulaires qui aboutissent à l’internalisation d’une cellule par une autre cellule. De plus, nous avons constaté que les cellules cannibales deviennent énescentes à la suite de l’induction de la protéine p21WAF1.Mes travaux de recherche révèlent l’existence d’une nouvelle modalité d’induction de la sénescence cellulaire. De façon surprenante, nous avons également observé que l’induction de la sénescence par l’oncogène RasV12ou à la suite de stress (réplicatifouoxydatif) déclenchait le cannibalisme cellulaire, suggérant que le cannibalisme cellulaire est une caractéristique des cellules sénescentes. L’ensemble de mes travaux de recherche souligne le lien étroit qui existe entre le cannibalisme cellulaire et la senescence. / Entosis is a non-apoptotic cell death process of live internalized cell inside the host/cannibal cell. In human cancers, commonly "cell-in-cell" cytological features have been observed over the period of time. In this study we have established in vitro models of entosis and initiated the identification of entotic repressors by developing fluorescent confocal microscopy screening of small interfering RNA. We identified that TP53 and one of its isoform 133TP53 specifically inhibits the cell internalization. Loss of TP53 or 133TP53 expression increases extracellular ATP release and the consequent activation of purinergic P2Y2 receptors, which signal for engulfment. Cannibal cells activate a senescence program through p21WAF1 induction, revealing a new modality of induction of cellular senescence that can occur in the absence of TP53 or 133TP53. Senescence induced by oncogenic RasV12 and by replicative or oxidative stresses also results in cellular cannibalism, suggesting that cannibalism is a common feature of senescent cells. Altogether, our results provide evidence that cellular cannibalism and senescence are tightly linked.