O câncer é uma doença que aflige pessoas no mundo todo, e mata muitas todos os anos. Muitos estudos são desenvolvidos para sintetizar novos compostos com atividade antitumoral cada vez melhor. O maior número de compostos possibilita um maior número de possibilidades de cura, já que alguns tumores podem adquirir resistência ao medicamento, sendo necessária a troca por outro.<br /> Para que não seja feita uma síntese aleatória de compostos, desperdiçando tempo, reagentes e dinheiro sintetizando compostos inativos, um estudo teórico prévio para orientar a síntese é válido. Um estudo QSAR pode orientar a síntese indicando quais compostos são mais interessantes de serem sintetizados e quais são menos interessantes. Assim, há o desenvolvimento de mais compostos ativos em um menor tempo, do que se fosse realizada sínteses e testes para todos os compostos possíveis.<br /> O presente estudo tem esse foco, avaliar a relação quantitativa entre a estrutura molecular e a atividade antitumoral de compostos &beta;-carbolínicos substituídos nas posições 1 e 3. Nesse estudo será possível elucidar quais características são relevantes para que os compostos sejam ativos no tratamento de câncer de pulmão e melanoma. / Cancer is a disease that afflicts people worldwide and kills many every year. Many studies are developed to synthesize new compounds with better antitumor activity. The largest number of compounds allows a greater number of curability, because some tumors may acquire used drug resistance and are necessary different drugs.<br /> To avoid a random synthesis of compounds, wasting time, money and reagents in synthesizing inactive compounds, a previous theoretical study as guide of synthesis is valid. A QSAR study can guide the synthesis indicating which compounds are most interesting to be synthesized and which are less interesting. Thus, more compounds active are developed in a shorter time.<br /> The present study has this focus, assess the quantitative relationship between molecular structure and antitumor activity of &beta;-carboline compounds substituted in positions 1 and 3. In this study will be possible to elucidate characteristics that are relevant to the compounds under study be active in the treatment of lung cancer and melanoma.

O câncer é uma doença que aflige pessoas no mundo todo, e mata muitas todos os anos. Muitos estudos são desenvolvidos para sintetizar novos compostos com atividade antitumoral cada vez melhor. O maior número de compostos possibilita um maior número de possibilidades de cura, já que alguns tumores podem adquirir resistência ao medicamento, sendo necessária a troca por outro.<br /> Para que não seja feita uma síntese aleatória de compostos, desperdiçando tempo, reagentes e dinheiro sintetizando compostos inativos, um estudo teórico prévio para orientar a síntese é válido. Um estudo QSAR pode orientar a síntese indicando quais compostos são mais interessantes de serem sintetizados e quais são menos interessantes. Assim, há o desenvolvimento de mais compostos ativos em um menor tempo, do que se fosse realizada sínteses e testes para todos os compostos possíveis.<br /> O presente estudo tem esse foco, avaliar a relação quantitativa entre a estrutura molecular e a atividade antitumoral de compostos &beta;-carbolínicos substituídos nas posições 1 e 3. Nesse estudo será possível elucidar quais características são relevantes para que os compostos sejam ativos no tratamento de câncer de pulmão e melanoma. / Cancer is a disease that afflicts people worldwide and kills many every year. Many studies are developed to synthesize new compounds with better antitumor activity. The largest number of compounds allows a greater number of curability, because some tumors may acquire used drug resistance and are necessary different drugs.<br /> To avoid a random synthesis of compounds, wasting time, money and reagents in synthesizing inactive compounds, a previous theoretical study as guide of synthesis is valid. A QSAR study can guide the synthesis indicating which compounds are most interesting to be synthesized and which are less interesting. Thus, more compounds active are developed in a shorter time.<br /> The present study has this focus, assess the quantitative relationship between molecular structure and antitumor activity of &beta;-carboline compounds substituted in positions 1 and 3. In this study will be possible to elucidate characteristics that are relevant to the compounds under study be active in the treatment of lung cancer and melanoma.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:37Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-06-24 / O uso abusivo do álcool gera conseqüências negativas para a sociedade e ainda não possui um tratamento satisfatório, sendo a busca por novos tratamentos uma importante questão de saúde pública. A ayahuasca (AYA), constituída de duas plantas amazônicas alucinógenas e utilizada em um contexto religioso, é conhecida popularmente por ser útil no tratamento do alcoolismo. Em função disso, este trabalho avaliou o efeito farmacológico do chá em modelos pré-clínicos de dependência. Os princípios ativos foram quantificados e estavam presentes em concentrações semelhantes à encontrada na literatura. A administração por via oral de AYA não induziu óbito dos camundongos, revelando a segurança do seu uso nos animais. Foi avaliado o perfil farmacológico através dos testes de screening, atividade motora, coordenação motora e potencialização de sono induzido por hexabarbital e não foram encontradas alterações comportamentais dignas de nota em relação ao grupo controle (CTL). Não foi possível avaliar a influência da AYA no consumo de etanol (ETN) em camundongos, pois não houve preferência pelo etanol em relação à água no teste de livre escolha dessa substância. No teste de preferência condicionada de lugar (PCL), os animais foram distribuídos em CTL, AYA, ETN e AYA+ETN. Quando avaliado o tempo nos compartimentos pareados (P) com a droga e não pareado (NP), houve PCL nos grupos ETN e AYA, porém não houve PCL nos animais CTL e nos que receberam AYA+ETN. A AYA não apresentou um perfil tóxico, depressor ou estimulante. No teste da PCL houve o bloqueio do efeito reforçador do ETN quando AYA foi previamente administrada, porém, a AYA, por si só, apresentou um efeito reforçador. Esses resultados indicam que o uso da AYA para o tratamento do alcoolismo não pode ser descartado, porém novos estudos precisam ser realizados para definitivamente comprovar este uso. / The abusive consume of alcohol has negative consequences to the organism and to the society, making it an important matter of public health. Since there is no satisfatory treatment, research on new and alternative treatments are needed. Ayahuasca is a tea made from a combination of two amazonic plants (nome das plantas). It has been used for thousands of years in religious context and it is popularly used for treatment of alcoholism. The present work evaluated the pharmacological effects of the tea (AYA) in preclinical dependence models. Active constituents were quantified and found at the same concentration as the literature. The oral administration of AYA did not induce death in mice. The pharmacological profile was established through preclinical tests: Initial pharmacological screening, motor activity test, motor coordination test, potentiating of the hexobarbital induced sleeping time. We did not find significant differences between control and treatment groups, attesting its safety in animals. Regarding to the ethanol (ETN) consumption in mice, it was not possible to evaluate the AYA effect, since the animals did not show any preference from ethanol at the free choice oral ethanol self-administration test. At the conditioned place preference test (PCL), the animals were divided in four groups: CTL, AYA, ETN and AYA+ETN. When comparing the time spent on the drugpaired (P) and unpaired (NP) compartments, PCL occurred in ETN and AYA groups, but CTL and AYA+ETN animals did not present this behavior. AYA did not show any toxic profile, depressant or stimulant effects. At the PCL test, previous AYA administration blocked the rewarding effect of ETN, but AYA by itself did not show any rewarding effects. Our results indicate that AYA using for alcoholism treatment can not be discarded, however new studies are needed to the fully understanding of its mechanisms. / TEDE

Orientador: Ronaldo Aloise Pilli / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-15T02:38:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 RodriguesJunior_ManoelTrindade_D.pdf: 6880388 bytes, checksum: 75844f02fc6611249ca702661e63582a (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: O núcleo b-carbolina encontra-se amplamente distribuído entre os produtos naturais, incluindo alcalóides ioimbina (ioimbina e aloioimbina), corinanteidina (corinanteidina), rauwolfia (reserpina) e vinca (vincamina). Além disso, essas substâncias também têm demonstrado um amplo espectro de propriedades farmacológicas, incluindo atividade antitumoral, ansiolítica, hipnótica, anticonvulsivante, antiviral, antiparasitária e antimicrobiana. Sínteses totais eficientes da (+)-tripargina (59), em 6 etapas e 46% de rendimento global (-)-tripargina (59), em 6 etapas e 38% de rendimento global, (+)-deplancheina (60), em 11 etapas e 47% de rendimento global, (+)-debromoarborescidina A (61), em 5 etapas e 73% de rendimento global, (+)-harmicina (62), em 5 etapas e 56% de rendimento global (-)-harmicina (62), em 5 etapas e 52% de rendimento global, catin-6-ona (64), em 8 etapas e 45% de rendimento global e 20-metoxi-cantin-6-ona (65), em 8 etapas e 35% de rendimento global, foram realizadas com base na construção do sistema b-carbolínico via reação de Bischler-Napieralski e redução enantiosseletiva do intermediário diidro-b-carbolínico via reação de transferência de hidrogênio assimétrica usando o protocolo de Noyori. Estes compostos foram avaliados como agentes antiproliferativos contra um painel de células cancerígenas. Apenas cantin-6-ona (64) mostrou atividade contra a linhagem de célula 786-0 (célula de câncer renal). Estes compostos foram avaliados em bioensaios in vitro contra Leishmania brasiliensis, Leishmania amazonesis e Leishmania major e novamente apenas a cantin-6-ona (64) apresentou atividade contra Leishmania major (IC50=16,9 mM) e um índice de segurança altamente promissor (Si=94,7).Testes preliminares de toxidade in vivo mostraram que a harmicina (62) e a tripargina (59) são substâncias com potencial efeito sobre o sistema nervoso central. / Abstract: The b-carboline skeleton is widely distributed among natural products incluiding yohimbine (yohimbine and alloyohimbine), corynantheidine (corynantheidine), rauwolfia (reserpine) and vinca (vincamine) alkaloids. Furthermore, these coumpounds have also demonstrated a broad spectrum of pharmacological properties including ansiolytic, hypnotic, anticonvulsant, antitumor, antiviral, antiparasitic as well as antimicrobial activities. Concise and efficient total syntheses of (+)-trypargine (59), in 6 steps and 46% overall yield, (-)- trypargine (59), in 6 steps and 38% overall yield, (+)-deplancheine (60), in 11 steps and 47% overall yield, (+)-debromoarborescidine A (61), in 5 steps and 73% overall yield, (+)-harmicine (62), in 5 steps and 56% overall yield, (-)-harmicine (62), in 5 steps and 52% overall yield, canthin-6-one (64), in 8 steps and 45% overall yield and 10-methoxy-canthin-6-one (65), in 8 steps and 35% overall yield, were developed based on the construction of the b-carboline moiety via Bischler- Napieralski reaction and the enantioselective reduction of the dihydro-b-carboline intermediate via an asymmetric transfer hydrogenation reaction using Noyori's protocol. These compounds were evaluated as antiproliferative agents against a panel of cancer cell lines. Only canthin-6-one (64) has shown promising activity against cell line 786-0 (renal cell carcinoma). These compounds were evaluated in vitro bioassays against Leishmania major, Leishmania brasiliensis and Leishmania amazonesis and again canthin-6-one (64) displayed promising activity against Leishmania major (IC50=16,9 mM) and a highly promising safety index (Si=94,7). Preliminary tests of in vivo toxicity showed that harmicine (62) and trypargine (59) are substances with potential effect on the central nervous system. / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Ciências

Submitted by Automa??o e Estat?stica (sst@bczm.ufrn.br) on 2017-04-03T19:41:30Z No. of bitstreams: 1 SarahPollyanaDiasDosSantos_DISSERT.pdf: 10111393 bytes, checksum: 44cc6b08e8b21238733661e330e1b811 (MD5) / Approved for entry into archive by Arlan Eloi Leite Silva (eloihistoriador@yahoo.com.br) on 2017-04-05T19:31:53Z (GMT) No. of bitstreams: 1 SarahPollyanaDiasDosSantos_DISSERT.pdf: 10111393 bytes, checksum: 44cc6b08e8b21238733661e330e1b811 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-05T19:31:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 SarahPollyanaDiasDosSantos_DISSERT.pdf: 10111393 bytes, checksum: 44cc6b08e8b21238733661e330e1b811 (MD5) Previous issue date: 2016-07-14 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient?fico e Tecnol?gico (CNPq) / Aspidosperma pyrifolium Mart., esp?cie nativa da caatinga com grande ocorr?ncia no nordeste, conhecida popularmente como pereiro, utilizada na medicina popular no tratamento de doen?as e enfermidades. Consta na literatura diversos trabalhos realizados, relatando a presen?a de classes de compostos org?nicos como alcaloides, entre outras, que seriam respons?veis por propriedades terap?uticas existentes nessa esp?cie. O estudo fitoqu?mico de A. pyrifolium, das fra??es da semente e cascas do fruto, utilizando m?todos cromatogr?ficos cl?ssicos e purifica??o por CLAE, nos permitiu o isolamento de tr?s compostos. A partir da fra??o hex?nica das cascas do fruto (APCF-H) foi isolado o triterpeno ?cido betul?nico, n?o relatado anteriormente na esp?cie A. pyrifolium. Das fra??es diclorometano (APSE/DCM) e acetato de etila 50% dicloromentano (APSEA/50% DCM) das sementes foi poss?vel o isolamento do alcaloide plumerano pentac?clico aspidospermina, do alcaloide ?-carbolina glicosilado Cordifolina, n?o descrito anteriormente na esp?cie e outro composto do tipo ?-carbolina que n?o possui uma estrutura elucidada at? o momento. O extrato das sementes fra??o diclorometano (APSE/DCM) foi analisado por CG/EM (cromatografia gasosa acoplada a espectrometria de massa) e seus dados foram comparados com dados na literatura em banco de dados (NIST08.LIB), foi identificada a presen?a dos alcaloides 1-acetil-aspidospermidina, aspidospermina e pirifolina, dentre outros compostos minorit?rios. A avalia??o da atividade antioxidante, pelo m?todo sequestrador de radical livre de DPPH (2,2-difenil-1picril-hidrazila), da fra??o APSE/DCM apresentou um percentual de atividade antioxidande m?ximo (AA% m?ximo) de 83,68%, com concentra??o inibit?ria 50% (IC50) 133,4867 ? 2,22. A fra??o das sementes fra??o diclorometano (APSE/DCM) foi avaliada em rela??o ? toxicidade contra Artemia salina, tendo em vista que j? existiam relatos da toxicidade nas folhas de A. pyrifolium, comprovamos a toxicidade aguda nas fra??o das sementes diclorometano com concentra??o letal m?dia (CL50) em 24 horas de 1,1524 ?g.ml-1, sendo consideradas t?xicas as esp?cies que apresentam CL50 inferior a 1000 ?g.ml-1. Na segunda parte do trabalho foi realizado um levantamento bibliogr?fico de alcaloides do tipo ?-carbolina de ocorr?ncia natural, com suas estruturas, atividades relatadas e um banco de dados com seus deslocamentos qu?micos em RMN 1H e 13C, totalizando 169 alcaloides descritos na literatura, do per?odo de 1992 a 2016, agrupados em quatro principais grupos, denominados ?-carbolina, dihidro-?-carbolina, tetrahidro-?-carbolina e os ?-carbolinas divergentes, este levantamento auxiliar? na elucida??o estrutural de novas mol?culas. / Aspidosperma pyrifolium Mart., a native species of the caatinga with great occurrence in the northeast, known perpularmente as pereiro, used in popular medicine in the treatment of diseases and diseases. There are several studies carried out in the literature, reporting the presence of classes of organic compounds such as alkaloids, among others, that would be responsible for the therapeutic properties of this species. The phytochemical study of A. pyrifolium, seed fractions and fruit peels using classical chromatographic methods and purification by HPLC allowed us to isolate three compounds. From the hexanic fraction of fruit peels (APCF-H) was isolated the betulinic acid triterpene, not previously reported in the A. pyrifolium species. From the dichloromethane (APSE/DCM) and ethyl acetate 50% dichloromethane (APSEA / 50% DCM) fractions of the seeds, it was possible to isolate the pentacyclic pentameric aspidospermine alkaloid from the glycosylated ?-carboline alkaloid Cordifolina, not previously described in the species and another compound of the ?-carboline type that does not have a structure elucidated until the moment. The extract of the seeds dichloromethane fraction (APSE/DCM) was analyzed by GC/MS (gas chromatography coupled to mass spectrometry) and its data were compared with data in the literature in database (NIST08.LIB), the presence of the alkaloids 1-acetyl-aspidospermidine, aspidospermine and pyrifoline, among other minor compounds. The antioxidant activity evaluation of the APSE/DCM fraction showed a percentage of maximum antioxidant activity (AA% maximum) of 83.68%, with the free radical sequestration method of DPPH (2,2-diphenyl-1-picryl-hydrazila). Inhibitory concentration 50% (IC50) 133.4867 ? 2.22. The fraction of the seeds dichloromethane fraction (APSE/DCM) was evaluated in relation to the toxicity against Artemia salina, considering that there were already reports of the toxicity in the leaves of A. pyrifolium, we verified the acute toxicity in the seed dichloromethane fraction with average lethal concentration (CL50) in 24 hours of 1.1524 ?g.ml-1, species with CL50 less than 1000 ?g.ml-1 being considered toxic. In the second part of the work a bibliographic survey of naturally occurring ?-carboline alkaloids with their structures, reported activities and a database with their chemical displacements in 1H and 13C NMR were carried out, totaling 169 alkaloids described in the literature. From 1992 to 2016, grouped into four main groups, named ?-carboline, dihydro-?-carboline, tetrahydro-?-carboline and the divergent ?-carbolines, this survey will aid in the structural elucidation of new molecules.