Thèse de doctorat : Sciences de la vie et de la santé : Tours : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre.

Thèse d'exercice : Médecine. Pneumologie : Paris 12 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 35-42.

Le facteur de transcription Nrf2 et les enzymes pro-angiogéniques: hème oxygénase (HO-1) et thymidine phosphorylase (TP) sont considérés comme des cibles potentielles pour les traitements combinatoires anticancéreux contre l’angiogenèse. L'objectif de la présente étude était d'examiner les interactions entre ces protéines dans la modulation du potentiel tumorigène et angiogénique de carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC). L’augmentation de l’expression de Nrf2 conduit à la réduction de la prolifération cellulaire et à leur capacité de migration, accompagnée d'une expression accrue de microARN suppresseurs de tumeurs ainsi qu’une réduction de l'oncogène miR-378. Ensuite, le rôle de TP dans les cellules NCI-H292 a été étudiée en la surexprimant in vitro (NCI-TP). Ceci a conduit à une atténuation de potentiel tumorigène comme le montre l'inhibition de la prolifération, de la migration et une amélioration concomitante de potentiel angiogénique qui est plus prononcée en hypoxie et en présence de thymidine. In vivo, les tumeurs NCI-TP ont tendance à croître plus rapidement que les témoins et ils sont également mieux oxygénés. Ces tumeurs ont une expression accrue de cytokines pro-inflammatoires IL-1β et IL-6. Nous avons montré pour la première fois que l’enzyme TP peut être régulé par Nrf2 et HO-1 dans les cellules NSCLC, ce qui peut affecter la croissance tumorale par une modulation de l'angiogenèse et de l'expression de facteurs pro-inflammatoires. La corrélation entre l’expression de TP avec celle de l'IL-1β et d'IL-6 a été également confirmée dans les échantillons cliniques de tumeurs issus de patients atteints de NSCLC. L’ensemble de nos résultats montre la potentialité de cibler l’enzyme TP pour le traitement des cancers NSCLC. / Nrf2, heme oxygenase-1 (HO-1) and thymidine phosphorylase (TP) are considered as potential targets for combinatorial anti-cancer therapies. The aim of the study was to investigate the interplay of these proteins in regulation of growth and angiogenesis in non-small cell lung carcinoma (NSCLC) cells NCI-H292. Stable overexpression of Nrf2 (NCI-Nrf2 cell line) resulted in decreased cell proliferation and migration in vitro, upregulation of tumor suppressor microRNAs and downregulation of oncogenic miR-378 and many MMPs. Silencing of HO-1 in NCI-Nrf2 cells partially reversed the effect on MMP-1, MMP-3 and miR-378. NCI-Nrf2 cells exhibited increased expression of proangiogenic factors IL-8, angiopoietin-1 and TP, which was also upregulated in cell overexpressing HO-1. In both models, the effect was TP reversible by siRNA targeted at HO-1 and possibly mediated by modulation of oxidative status of the cell. Moreover, it was observed that overexpression of TP in vitro attenuated proliferation and migration of NSCLC cells, but increased their angiogenic potential. In vivo, NCI-TP tumors tended to grow faster, were better oxygenated and exhibited increased expression of inflammatory cytokines IL-1β and IL-6. Correlation of TP with IL-1β and IL-6 was also confirmed in clinical samples from NSCLC patients. Overall, our results enforce the notion of targeting TP for treatment of NSCLC.

L’avènement des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire (ICIs) ciblant l’axe PD-1/PD-L1 a révolutionné le traitement des patients avec un carcinome pulmonaire non à petites cellules (CPNPC). Ce mémoire consolide les conclusions de trois études distinctes visant à analyser et à améliorer l'efficacité des ICIs en monothérapie chez le CPNPC. La première section explore les bénéfices associés au durvalumab suivant une chimioradiothérapie chez les patients présentant un CPNPC localement avancé, confirmant le bénéfice de survie associé aux ICI et élargissant les perspectives émises depuis l'étude PACIFIC, y compris au niveau de la valeur prédictive du PD-L1. Dans l’optique de caractériser de nouveaux biomarqueurs d’efficacité, la deuxième section souligne le rôle crucial du microbiome intestinal dans la modulation de la réponse aux ICIs, spécifiquement au niveau de la dysbiose intestinale liée aux antibiotiques. La méta-analyse proposée confirme l’impact délétère des antibiotiques sur la survie des patients traités avec un ICI, tout particulièrement lorsque l’antibiothérapie précède l’inhibition du PD-1/PD-L1. Dans le domaine des stratégies immunomodulatrices émergentes, la troisième section explore l’impact de la cryoablation chez les patients présentant un CPNPC avec PD-L1≥50% et traités avec le pembrolizumab. Sans relever un signal d’efficacité supérieure, cette étude de phase I/II confirme la faisabilité et l’innocuité de la cryoablation, une technique permettant la libération d’antigènes tumoraux en circulation sans dénaturation thermique. Ultimement, ce mémoire propose un survol des bénéfices de survie, biomarqueurs prédictifs et stratégies immunomodulatrices liés à l’utilisation des ICIs chez les patients avec un CPNPC avec l’espoir d’optimiser les paradigmes thérapeutiques existants. / The advent of immune checkpoint inhibitors (ICIs) targeting the PD-1/PD-L1 axis has revolutionized the therapeutic landscape for patients diagnosed with non-small cell lung cancer (NSCLC). This thesis consolidates the findings of three distinct studies aiming to analyze and enhance the efficacy of ICI monotherapy in NSCLC. The first section delves into the real-world use of durvalumab following chemoradiotherapy in stage III NSCLC, confirming the survival benefit associated with ICI administration in this context and broadening the insights derived from the PACIFIC study, particularly regarding the predictive value of PD-L1. With the aim of characterizing new biomarkers of efficacy, the second section sheds light on the crucial role of the gut microbiome in modulating responses to ICIs, particularly intestinal dysbiosis related to antibiotics. The meta-analysis confirms the detrimental impact of antibiotics on the overall survival of patients with advanced cancer treated with ICI monotherapy, especially when antibiotic therapy precedes PD-1/PD-L1 inhibition. In the realm of emerging immunomodulatory strategies, the third section explores the impact of cryoablation in patients with NSCLC and PD-L1≥50% treated with pembrolizumab. Although the procedure did not translate into a signal of superior efficacy, the proposed phase I/II study confirms the feasibility and safety of cryoablation, a technique allowing the release of circulating tumor antigens without heat-related denaturation. Ultimately, this thesis presents a contemporary overview of survival benefits, predictive biomarkers, and immunomodulatory strategies associated with the use of ICIs in monotherapy in patients with NSCLC, with the hope of optimizing existing therapeutic paradigms.