La fibrillation atriale (FA) est l’arythmie soutenue la plus fréquente ; elle entraine une majoration significative de la morbidité et de la mortalité. Les mécanismes qui en sont responsables sont encore incomplètement connus, et sa prise en charge n’est pas optimale. Afin de mieux comprendre la physiopathologie de la FA, nous avons mené différents travaux sur des coeurs de moutons isolés et perfusés par un système de Langendorff mais également en créant un modèle chronique de FA persistante de longue durée. Dans un modèle ovin de FA persistante, nous avons ainsi démontré que la fréquence dominante (DF) de la FA augmentait progressivement pendant les premières semaines de l’arythmie, alors que les épisodes étaient paroxystiques, phénomène en rapport avec le raccourcissement de la durée du potentiel d’action secondaire au remodelage électrophysiologique. La DF se stabilisait dès lors que la FA devenait persistante, une fois le remodelage électrophysiologique maximal. L’accélération de la DF (dDF/dt) était significativement corrélée au temps nécessaire à la transition vers la FA persistante. Le remodelage structurel n’apparaissait que secondairement, une fois l’arythmie devenue persistante. Sur le plan thérapeutique, nous avons étudié les mécanismes anti-arythmiques de la chloroquine (bloqueur d’IK1) et de la ranolazine (bloqueur d’INa), molécules entrainant un ralentissement de la fréquence de rotation des rotors, une diminution de la DF et un retour en rythme sinusal. Ces travaux nous ont permis de mieux appréhender le rôle des ces courants ioniques dans le maintien de la FA. Enfin, nous avons démontré l’efficacité de l’ablation de la FA en utilisant le cryoballon (CB) de deuxième génération, efficacité grevée d’un taux de parésie du nerf phrénique élevé, dont nous avons pu prédire la survenue à l’aide d’un prédicteur simple, la distance entre le bord du CB et la cathéter permettant de stimuler le nerf phrénique pendant l’application. Une meilleure compréhension des mécanismes à l’origine de l’initiation et du maintien de cette arythmie, ainsi qu’une meilleure prise en charge thérapeutique permettraient d’améliorer la qualité de vie des patients et d’en diminuer le taux de complications. / Atrial fibrillation (AF) is the most common sustained arrhythmia, significantly increasing patients’ morbidity and mortality. The mechanisms explaining the initiation and maintenance of the arrhythmia are incompletely understood, and the current treatment strategy is suboptimal. To better understand the pathophysiology of AF, we conducted various projects using Langendorff-perfused sheep hearts and a chronic model of long-standing persistent AF. In the model of persistent AF, we demonstrated that dominant frequency (DF) progressively increases during the first weeks of the arrhythmia, during its paroxysmal stage, due to the electrophysiological remodeling resulting in atrial action potential shortening. DF stabilizes once the electrophysiological remodeling is maximal, and the arrhythmia becomes persitent. The rate of DF increase (dDF/dt) was strongly correlated with the time to persistent AF. Structural remodeling appears secondarily, once transition has occured. We also studied the anti-arrhythmic mechanisms of chloroquine (IK1 blocker) and ranolazine (INa blocker), which slow the frequency of rotation of rotors, decrease the DF and favor reversal to sinus rhythm. These projects helped us to better understand the importance of these currents in AF dynamics. Lastly, we demonstrated the increased efficacy of AF ablation when using the second generation cryoballoon (CB), which regrettably increases the occurrence of phrenic nerve palsy. A simple, reliable predictor of this complication was found, the distance between the lateral edge of the CB and the phrenic nerve stimulating catheter. A better understanding of the mechanisms underlying the initiation and maintenance of AF, in conjunction with better therapeutic strategies will help to improve patients’ quality of life and decrease the complications of the arrhythmia.

In der hier vorliegenden Arbeit sollen die Ergebnisse einer endokardialen Kryoablation in Kombination mit einer minimal-invasiven Mitralklappenoperation bezogen auf unterschiedliche Vorhofflimmerformen ausgewertet werden. Hierzu wurden prospektiv gesammelte Daten von 732 Patienten analysiert, die zwischen 2002 und 2009 eine minimal-invasive Mitralklappenoperation mit zusätzlicher Kryoablation zur Behandlung von Vorhofflimmern (VHF) am Herzzentrum Leipzig erhielten. Insgesamt 84% der Patienten erhielten vor der Krankenhausentlassung ein 24-Stunden-Langzeit-EKG. Während jährlicher Telefongespräche wurden die Folgemedikation sowie die klinischen Symptome der Patienten abgefragt und einmalig die Lebensqualität mittels des SF-12 Fragebogens und des AFSS-Fragebogens evaluiert. Zur Beurteilung des Herzrhythmus wurde das letzte vorliegende EKG oder sofern vorhanden, ein 24h-LZ-EKG vom Hausarzt oder zuweisenden Kardiologen ausgewertet. Die Gesamtmortalität im Krankenhaus lag bei 1,5% ohne einen Unterschied zwischen Patienten mit paroxysmalem und lang-persistierendem VHF. Bedeutende Risikofaktoren für Hospitalsterblichkeit waren ein fortgeschrittenes Alter, eine präoperative Ejektionsfraktion von weniger als 50%, ein höherer CHADS2-Score sowie Angina-pectoris-Beschwerden. Das Gesamtüberleben tendierte nach einem, drei sowie fünf Jahren bei Patienten mit lang-persistierendem VHF zu schlechteren Ergebnissen (93,8%/91,4/86,1%) verglichen mit Patienten, welche ein paroxysmales VHF hatten (96,6%/93,6%/90,7%). Nach 12 Monaten waren 90,8±1,1% der gesamten Patientenkohorte frei von einem erneuten VHF, nach drei Jahren 72,5% und nach fünf Jahren 48,9%. Auch hier zeigten die Patienten mit einem lang-persistierenden VHF nach 5 Jahren schlechtere Ergebnisse (60,2% vs. 43%). In der hier präsentierten Studie konnten als bedeutende Risikofaktoren für ein Wiederauftreten von VHF im Langzeitverlauf ein präoperativ erhöhter Kreatininwert und grenzwertig signifikant ein VHF im Langzeit-EKG vor Krankenhausentlassung dargestellt werden. Die Rate an kardialen und zerebralen Komplikationen (MACCE) in der Langzeitbeobachtung war mit 26,3% in beiden Patientengruppen ähnlich und auch vergleichbar mit den Ergebnissen anderer Zentren bzw. Studien. Es konnte gezeigt werden, dass Patienten mit einem stabilen SR in der Nachbeobachtung eine wesentlich niedrigere MACCE-Rate aufwiesen (38,0% vs. 20,9%). Die Schlaganfallrate insgesamt lag sehr niedrig (1,9%), wobei auch hier die Patienten mit einem stabilen SR deutlich besser abschnitten (3,9% vs. 1,0%). Die Lebensqualität und die subjektiven Beschwerden durch das VHF waren bei beiden Patientengruppen (paroxysmal vs. lang persistierend) vergleichbar. Auch hier zeigte sich, dass Patienten mit erfolgreicher Wiederherstellung des SR einen deutlichen Gewinn an Lebensqualität aufwiesen. Insgesamt waren die Morbidität und Mortalität nach einem minimal-invasiven Mitralklappeneingriff niedrig. Diese Studie unterstützt die Hypothese, dass die Kryoablation eine sichere und effektive Methode ist, VHF bei Patienten während einer Mitralklappenoperation simultan zu abladieren. Da die Mitralklappenchirurgie allein mit nur einer geringen Rate an Konversionen in den SR verbunden ist und die endokardiale Kryoablation ein sicheres Verfahren darstellt, sollte diese Option bei jedem VHF-Patienten, der sich einer Mitralklappenoperation unterzieht, erwogen werden.

In der hier vorliegenden Arbeit sollen die Ergebnisse einer endokardialen Kryoablation in Kombination mit einer minimal-invasiven Mitralklappenoperation bezogen auf unterschiedliche Vorhofflimmerformen ausgewertet werden. Hierzu wurden prospektiv gesammelte Daten von 732 Patienten analysiert, die zwischen 2002 und 2009 eine minimal-invasive Mitralklappenoperation mit zusätzlicher Kryoablation zur Behandlung von Vorhofflimmern (VHF) am Herzzentrum Leipzig erhielten. Insgesamt 84% der Patienten erhielten vor der Krankenhausentlassung ein 24-Stunden-Langzeit-EKG. Während jährlicher Telefongespräche wurden die Folgemedikation sowie die klinischen Symptome der Patienten abgefragt und einmalig die Lebensqualität mittels des SF-12 Fragebogens und des AFSS-Fragebogens evaluiert. Zur Beurteilung des Herzrhythmus wurde das letzte vorliegende EKG oder sofern vorhanden, ein 24h-LZ-EKG vom Hausarzt oder zuweisenden Kardiologen ausgewertet. Die Gesamtmortalität im Krankenhaus lag bei 1,5% ohne einen Unterschied zwischen Patienten mit paroxysmalem und lang-persistierendem VHF. Bedeutende Risikofaktoren für Hospitalsterblichkeit waren ein fortgeschrittenes Alter, eine präoperative Ejektionsfraktion von weniger als 50%, ein höherer CHADS2-Score sowie Angina-pectoris-Beschwerden. Das Gesamtüberleben tendierte nach einem, drei sowie fünf Jahren bei Patienten mit lang-persistierendem VHF zu schlechteren Ergebnissen (93,8%/91,4/86,1%) verglichen mit Patienten, welche ein paroxysmales VHF hatten (96,6%/93,6%/90,7%). Nach 12 Monaten waren 90,8±1,1% der gesamten Patientenkohorte frei von einem erneuten VHF, nach drei Jahren 72,5% und nach fünf Jahren 48,9%. Auch hier zeigten die Patienten mit einem lang-persistierenden VHF nach 5 Jahren schlechtere Ergebnisse (60,2% vs. 43%). In der hier präsentierten Studie konnten als bedeutende Risikofaktoren für ein Wiederauftreten von VHF im Langzeitverlauf ein präoperativ erhöhter Kreatininwert und grenzwertig signifikant ein VHF im Langzeit-EKG vor Krankenhausentlassung dargestellt werden. Die Rate an kardialen und zerebralen Komplikationen (MACCE) in der Langzeitbeobachtung war mit 26,3% in beiden Patientengruppen ähnlich und auch vergleichbar mit den Ergebnissen anderer Zentren bzw. Studien. Es konnte gezeigt werden, dass Patienten mit einem stabilen SR in der Nachbeobachtung eine wesentlich niedrigere MACCE-Rate aufwiesen (38,0% vs. 20,9%). Die Schlaganfallrate insgesamt lag sehr niedrig (1,9%), wobei auch hier die Patienten mit einem stabilen SR deutlich besser abschnitten (3,9% vs. 1,0%). Die Lebensqualität und die subjektiven Beschwerden durch das VHF waren bei beiden Patientengruppen (paroxysmal vs. lang persistierend) vergleichbar. Auch hier zeigte sich, dass Patienten mit erfolgreicher Wiederherstellung des SR einen deutlichen Gewinn an Lebensqualität aufwiesen. Insgesamt waren die Morbidität und Mortalität nach einem minimal-invasiven Mitralklappeneingriff niedrig. Diese Studie unterstützt die Hypothese, dass die Kryoablation eine sichere und effektive Methode ist, VHF bei Patienten während einer Mitralklappenoperation simultan zu abladieren. Da die Mitralklappenchirurgie allein mit nur einer geringen Rate an Konversionen in den SR verbunden ist und die endokardiale Kryoablation ein sicheres Verfahren darstellt, sollte diese Option bei jedem VHF-Patienten, der sich einer Mitralklappenoperation unterzieht, erwogen werden.

Atrial fibrillation is a cardiac condition in which the heart rate is abnormally fast and/or irregular. While not yet proven to be fatal on its own, it severely increases the probability of developing further medical conditions including a five times higher risk of getting stroke. The prevalence has, over the past decades, increased significantly across the world and was in 2014 approximated at roughly 2% in the European population. Though, this number is expected to further increase in the coming years and decades. Therefore, in order to reduce suffering and save lives, it is vital that there is an efficient way of treating this condition. Current treatment methods include medicine, cardioversion, and tissue ablation. This thesis focuses on tissue ablation, more particularly cryoballoon ablation, which is a minimally invasive procedure in which a cryoballoon catheter is guided through a blood vessel (generally accessed through an incision made in the groin area) to the heart. When inside the atrial chambers the balloon can be inflated, put into contact with the faulty tissue and then be injected with liquid nitrous oxide which vaporizes and freezes said tissue isolating the currents causing the irregular heartbeat. This thesis aims to attach flexible electronics to the outside of the cryoballoon, which should then be able to inform the operator that adequate contact has been achieved before freezing, thereby increasing the probability of successful ablation. Three prototypes were created using polyurethane balloons, flexible circuit boards and a biocompatible, flexible cyanoacrylate adhesive. The flexible circuit boards were arranged in different patterns for each prototype to see which configuration would best suit the application. It was found that narrow strips (single trace) aligned axially and spaced evenly along the circumference best accomplished the goal. The traces did, however, not adhere as well to the balloon as was hoped which likely was due to user error during the gluing procedure but a further investigation may be desired to ensure that the materials and adhesive are compatible. / Förmaksflimmer är ett hjärtfel som gör att hjärtslagen blir ovanligt snabba och/eller oregelbundna. Trots att det inte bevisats vara direkt dödligt än, ökar det kraftigt risken för att utveckla ytterligare medicinska besvär, bland annat fem gånger större risk att drabbas av stroke. Utbredningen av förmaksflimmer har under de senaste decennierna ökat avsevärt över hela världen och under 2014 uppskattades det att ungefär 2 % av den europeiska befolkning var drabbade. Den här siffran förväntas dock fortsätta öka under de kommande åren och decennierna. Därför, för att i största mån lindra smärta samt förhindra dödsfall, är det mycket viktigt att det finns ett effektivt sätt att behandla tillståndet. I nuläget innefattas behandling av medicin, elektrokonvertering eller vävnadsablation. Det här examensarbetet fokuserar på ablation, närmare bestämt kryoballongsablation, vilket är ett minimalinvasivt ingrepp som innebär att en kryoballongskateter förs in genom en blodådra (ofta via ett snitt i ljumsken) in i hjärtat. Väl inne i förmakskammarna kan ballongen blåsas upp, läggas emot den felaktiga vävnaden och sedan fyllas med flytande kväveoxid som förångas och fryser vävnaden vilket isolerar strömmarna som ger upphov till den felaktiga hjärtrytmen. Målet med det här examensarbetet är att fästa flexibla kretskort på utsidan av dessa kryoballonger, vilka då ska kunna känna av fysisk kontakt med vävnaden och informera operatören om detta innan frysningen sker. Därmed bör sannolikheten för lyckad ablation öka. Tre prototyper tillverkades med polyuretanballonger, flexibla kretskort och ett biokompatibelt, flexibelt cyanoakrylatlim. Kretskorten arrangerades i olika mönster för respektive prototyper för att undersöka vilken konfiguration som skulle passa ändamålet bäst. Det visade sig att smala kretskort placerade längs med ballongen axiellt och jämnt utspridda längs med omkretsen gav bäst resultat. Däremot höll inte limmet så bra som förväntat vilket troligtvis handlar om användarfel vid limningen men en vidare utredning kan vara att önska för att säkerställa att limmet är kompatibelt med övriga material.