Die hier vorliegende Studie stellt die Früh- und Langzeitergebnisse der chirurgischen Vorhofablation zur Behandlung des ischämischen Vorhofflimmerns (VHF) in Kombination mit einer aortokoronaren Bypass-Anlage vor. Dabei wurden die epikardiale Pulmonalvenenisolation mittels Radiofrequenzenergie (RF) und die endokardiale Kryoablation inklusive einer Box-Läsion und Mitralisthmuslinie miteinander verglichen. Im Zeitraum von 2002 bis 2009 wurden die prä- und postoperativen Daten von 262 Patienten mit paroxysmalem oder lang-persistierendem VHF prospektiv erhoben und anschließend eine Nachbeobachtung von durchschnittlich 2,30 Jahren durchgeführt. Die Kryoablation war im Vergleich zur RF-Ablation mit einer signifikant höheren perioperativen Invasivität und Morbidität verbunden. Die Operations- und Ischämiezeit sowie die postoperative intensivmedizinische Betreuung waren nach der Kryoablation signifikant länger. Die Rate an Schrittmacherimplantationen (4,8 % vs. 0,0 %), kardialen bzw. zerebralen Komplikationen (22,9 % vs. 12,3 %) und die Krankenhausmortalität (8,4 % vs. 2,2 %) lagen ebenfalls signifikant höher. Hingegen waren die Langzeitergebnisse ohne signifikante Unterschiede zwischen den Ablationsmethoden. Sowohl das Überleben (81,9 % vs. 86,0 %) als auch die Konversionsrate in den Sinusrhythmus (55,6 % vs. 61,5 %), die Lebensqualität der Patienten und die Komplikations- und Reinterventionsraten zeigten im Langzeitverlauf vergleichbare Ergebnisse. Auf der Basis der oben erhobenen Befunde kann die endokardiale Kryoablation nicht als Standardverfahren zur Therapie des paroxysmalen und lang-persistierenden ischämischen VHFs begleitend zu einer aortokoronaren Bypass-Anlage empfohlen werden. Die epikardiale RF-Ablation ist hier aufgrund der geringeren operativen Invasivität bei vergleichbaren Früh- und Langzeitergebnissen der endokardialen Ablation vorzuziehen.

In der hier vorliegenden Arbeit sollen die Ergebnisse einer endokardialen Kryoablation in Kombination mit einer minimal-invasiven Mitralklappenoperation bezogen auf unterschiedliche Vorhofflimmerformen ausgewertet werden. Hierzu wurden prospektiv gesammelte Daten von 732 Patienten analysiert, die zwischen 2002 und 2009 eine minimal-invasive Mitralklappenoperation mit zusätzlicher Kryoablation zur Behandlung von Vorhofflimmern (VHF) am Herzzentrum Leipzig erhielten. Insgesamt 84% der Patienten erhielten vor der Krankenhausentlassung ein 24-Stunden-Langzeit-EKG. Während jährlicher Telefongespräche wurden die Folgemedikation sowie die klinischen Symptome der Patienten abgefragt und einmalig die Lebensqualität mittels des SF-12 Fragebogens und des AFSS-Fragebogens evaluiert. Zur Beurteilung des Herzrhythmus wurde das letzte vorliegende EKG oder sofern vorhanden, ein 24h-LZ-EKG vom Hausarzt oder zuweisenden Kardiologen ausgewertet. Die Gesamtmortalität im Krankenhaus lag bei 1,5% ohne einen Unterschied zwischen Patienten mit paroxysmalem und lang-persistierendem VHF. Bedeutende Risikofaktoren für Hospitalsterblichkeit waren ein fortgeschrittenes Alter, eine präoperative Ejektionsfraktion von weniger als 50%, ein höherer CHADS2-Score sowie Angina-pectoris-Beschwerden. Das Gesamtüberleben tendierte nach einem, drei sowie fünf Jahren bei Patienten mit lang-persistierendem VHF zu schlechteren Ergebnissen (93,8%/91,4/86,1%) verglichen mit Patienten, welche ein paroxysmales VHF hatten (96,6%/93,6%/90,7%). Nach 12 Monaten waren 90,8±1,1% der gesamten Patientenkohorte frei von einem erneuten VHF, nach drei Jahren 72,5% und nach fünf Jahren 48,9%. Auch hier zeigten die Patienten mit einem lang-persistierenden VHF nach 5 Jahren schlechtere Ergebnisse (60,2% vs. 43%). In der hier präsentierten Studie konnten als bedeutende Risikofaktoren für ein Wiederauftreten von VHF im Langzeitverlauf ein präoperativ erhöhter Kreatininwert und grenzwertig signifikant ein VHF im Langzeit-EKG vor Krankenhausentlassung dargestellt werden. Die Rate an kardialen und zerebralen Komplikationen (MACCE) in der Langzeitbeobachtung war mit 26,3% in beiden Patientengruppen ähnlich und auch vergleichbar mit den Ergebnissen anderer Zentren bzw. Studien. Es konnte gezeigt werden, dass Patienten mit einem stabilen SR in der Nachbeobachtung eine wesentlich niedrigere MACCE-Rate aufwiesen (38,0% vs. 20,9%). Die Schlaganfallrate insgesamt lag sehr niedrig (1,9%), wobei auch hier die Patienten mit einem stabilen SR deutlich besser abschnitten (3,9% vs. 1,0%). Die Lebensqualität und die subjektiven Beschwerden durch das VHF waren bei beiden Patientengruppen (paroxysmal vs. lang persistierend) vergleichbar. Auch hier zeigte sich, dass Patienten mit erfolgreicher Wiederherstellung des SR einen deutlichen Gewinn an Lebensqualität aufwiesen. Insgesamt waren die Morbidität und Mortalität nach einem minimal-invasiven Mitralklappeneingriff niedrig. Diese Studie unterstützt die Hypothese, dass die Kryoablation eine sichere und effektive Methode ist, VHF bei Patienten während einer Mitralklappenoperation simultan zu abladieren. Da die Mitralklappenchirurgie allein mit nur einer geringen Rate an Konversionen in den SR verbunden ist und die endokardiale Kryoablation ein sicheres Verfahren darstellt, sollte diese Option bei jedem VHF-Patienten, der sich einer Mitralklappenoperation unterzieht, erwogen werden.

In der hier vorliegenden Arbeit sollen die Ergebnisse einer endokardialen Kryoablation in Kombination mit einer minimal-invasiven Mitralklappenoperation bezogen auf unterschiedliche Vorhofflimmerformen ausgewertet werden. Hierzu wurden prospektiv gesammelte Daten von 732 Patienten analysiert, die zwischen 2002 und 2009 eine minimal-invasive Mitralklappenoperation mit zusätzlicher Kryoablation zur Behandlung von Vorhofflimmern (VHF) am Herzzentrum Leipzig erhielten. Insgesamt 84% der Patienten erhielten vor der Krankenhausentlassung ein 24-Stunden-Langzeit-EKG. Während jährlicher Telefongespräche wurden die Folgemedikation sowie die klinischen Symptome der Patienten abgefragt und einmalig die Lebensqualität mittels des SF-12 Fragebogens und des AFSS-Fragebogens evaluiert. Zur Beurteilung des Herzrhythmus wurde das letzte vorliegende EKG oder sofern vorhanden, ein 24h-LZ-EKG vom Hausarzt oder zuweisenden Kardiologen ausgewertet. Die Gesamtmortalität im Krankenhaus lag bei 1,5% ohne einen Unterschied zwischen Patienten mit paroxysmalem und lang-persistierendem VHF. Bedeutende Risikofaktoren für Hospitalsterblichkeit waren ein fortgeschrittenes Alter, eine präoperative Ejektionsfraktion von weniger als 50%, ein höherer CHADS2-Score sowie Angina-pectoris-Beschwerden. Das Gesamtüberleben tendierte nach einem, drei sowie fünf Jahren bei Patienten mit lang-persistierendem VHF zu schlechteren Ergebnissen (93,8%/91,4/86,1%) verglichen mit Patienten, welche ein paroxysmales VHF hatten (96,6%/93,6%/90,7%). Nach 12 Monaten waren 90,8±1,1% der gesamten Patientenkohorte frei von einem erneuten VHF, nach drei Jahren 72,5% und nach fünf Jahren 48,9%. Auch hier zeigten die Patienten mit einem lang-persistierenden VHF nach 5 Jahren schlechtere Ergebnisse (60,2% vs. 43%). In der hier präsentierten Studie konnten als bedeutende Risikofaktoren für ein Wiederauftreten von VHF im Langzeitverlauf ein präoperativ erhöhter Kreatininwert und grenzwertig signifikant ein VHF im Langzeit-EKG vor Krankenhausentlassung dargestellt werden. Die Rate an kardialen und zerebralen Komplikationen (MACCE) in der Langzeitbeobachtung war mit 26,3% in beiden Patientengruppen ähnlich und auch vergleichbar mit den Ergebnissen anderer Zentren bzw. Studien. Es konnte gezeigt werden, dass Patienten mit einem stabilen SR in der Nachbeobachtung eine wesentlich niedrigere MACCE-Rate aufwiesen (38,0% vs. 20,9%). Die Schlaganfallrate insgesamt lag sehr niedrig (1,9%), wobei auch hier die Patienten mit einem stabilen SR deutlich besser abschnitten (3,9% vs. 1,0%). Die Lebensqualität und die subjektiven Beschwerden durch das VHF waren bei beiden Patientengruppen (paroxysmal vs. lang persistierend) vergleichbar. Auch hier zeigte sich, dass Patienten mit erfolgreicher Wiederherstellung des SR einen deutlichen Gewinn an Lebensqualität aufwiesen. Insgesamt waren die Morbidität und Mortalität nach einem minimal-invasiven Mitralklappeneingriff niedrig. Diese Studie unterstützt die Hypothese, dass die Kryoablation eine sichere und effektive Methode ist, VHF bei Patienten während einer Mitralklappenoperation simultan zu abladieren. Da die Mitralklappenchirurgie allein mit nur einer geringen Rate an Konversionen in den SR verbunden ist und die endokardiale Kryoablation ein sicheres Verfahren darstellt, sollte diese Option bei jedem VHF-Patienten, der sich einer Mitralklappenoperation unterzieht, erwogen werden.

Die hier vorliegende Studie stellt die Früh- und Langzeitergebnisse der chirurgischen Vorhofablation zur Behandlung des ischämischen Vorhofflimmerns (VHF) in Kombination mit einer aortokoronaren Bypass-Anlage vor. Dabei wurden die epikardiale Pulmonalvenenisolation mittels Radiofrequenzenergie (RF) und die endokardiale Kryoablation inklusive einer Box-Läsion und Mitralisthmuslinie miteinander verglichen. Im Zeitraum von 2002 bis 2009 wurden die prä- und postoperativen Daten von 262 Patienten mit paroxysmalem oder lang-persistierendem VHF prospektiv erhoben und anschließend eine Nachbeobachtung von durchschnittlich 2,30 Jahren durchgeführt. Die Kryoablation war im Vergleich zur RF-Ablation mit einer signifikant höheren perioperativen Invasivität und Morbidität verbunden. Die Operations- und Ischämiezeit sowie die postoperative intensivmedizinische Betreuung waren nach der Kryoablation signifikant länger. Die Rate an Schrittmacherimplantationen (4,8 % vs. 0,0 %), kardialen bzw. zerebralen Komplikationen (22,9 % vs. 12,3 %) und die Krankenhausmortalität (8,4 % vs. 2,2 %) lagen ebenfalls signifikant höher. Hingegen waren die Langzeitergebnisse ohne signifikante Unterschiede zwischen den Ablationsmethoden. Sowohl das Überleben (81,9 % vs. 86,0 %) als auch die Konversionsrate in den Sinusrhythmus (55,6 % vs. 61,5 %), die Lebensqualität der Patienten und die Komplikations- und Reinterventionsraten zeigten im Langzeitverlauf vergleichbare Ergebnisse. Auf der Basis der oben erhobenen Befunde kann die endokardiale Kryoablation nicht als Standardverfahren zur Therapie des paroxysmalen und lang-persistierenden ischämischen VHFs begleitend zu einer aortokoronaren Bypass-Anlage empfohlen werden. Die epikardiale RF-Ablation ist hier aufgrund der geringeren operativen Invasivität bei vergleichbaren Früh- und Langzeitergebnissen der endokardialen Ablation vorzuziehen. :BIBLIOGRAFISCHE ZUSAMMENFASSUNG ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS TABELLENVERZEICHNIS ABBILDUNGSVERZEICHNIS 1 EINLEITUNG 1.1 Grundlagen zum Vorhofflimmern 1.1.1 Definition 1.1.2 Epidemiologie 1.1.3 Ätiologie 1.1.4 Klassifikation 1.1.5 Pathophysiologie 1.1.6 Klinik und Komplikationen 1.1.7 Therapieansätze 1.2 Chirurgische Vorhofablation 1.2.1 Entwicklung der VHF-Chirurgie 1.2.2 Indikation 1.2.3 Chirurgische Ablationskonzepte 1.2.4 RF-Ablation 1.2.5 Kryoablation 1.2.6 Alternative Energiequellen 1.3 KHK und operative Revaskularisation bei VHF-Patienten 1.4 Ziele der Arbeit und Fragestellung´ 2 MATERIAL UND METHODEN 2.1 Patientenkollektiv 2.2 Erfassung der Patientenvariablen 2.3 Definition der Endpunkte 2.4 Operations- und Ablationstechnik 2.5 Postoperatives Management 2.6 Follow-Up 2.7 Statistische Auswertung 3 ERGEBNISSE 3.1 Patienten mit paroxysmalem VHF 3.1.1 Patientencharakteristik 3.1.2 Operative Ergebnisse 3.1.3 Postoperative Ergebnisse und Komplikationen 3.1.4 Zustand bei Krankenhausentlassung 3.1.5 Ergebnisse der Langzeitbeobachtung 3.2 Patienten mit lang-persistierendem VHF 3.2.1 Patientencharakteristik 3.2.2 Operative Ergebnisse 3.2.3 Postoperative Ergebnisse und Komplikationen 3.2.4 Zustand bei Krankenhausentlassung 3.2.5 Ergebnisse der Langzeitbeobachtung 3.3 Ausgewählte Vergleiche von Patienten mit paroxysmalem und mit lang-persistierendem VHF 3.3.1 Patientencharakteristik 3.3.2 Operative Ergebnisse 3.3.3 Zustand bei Krankenhausentlassung 3.3.4 Ergebnisse der Langzeitbeobachtung 3.4 Ausgewählte Vergleiche von Patienten mit RF- und Kryoablation 3.4.1 Patientencharakteristik 3.4.2 Operative Ergebnisse 3.4.3 Postoperative Ergebnisse und Komplikationen 3.4.4 Zustand bei Krankenhausentlassung 3.4.5 Ergebnisse der Langzeitbeobachtung 4 DISKUSSION 4.1 Bezug zur Fragestellung 4.2 Einfluss des ischämischen VHFs 4.3 Einfluss des Ablationskonzepts 4.4 Einfluss der Ablationsenergie 4.4.1 Herzspezifische Laborparameter 4.4.2 Postoperative Verlaufsparameter 4.4.3 Ergebnisse der Langzeitbeobachtung 4.5 Schlussfolgerung und Ausblick 4.6 Limitationen 6 ZUSAMMENFASSUNG DER ARBEIT 7 LITERATURVERZEICHNIS 8 ANLAGEN SELBSTÄNDIGKEITSERKLÄRUNG PUBLIKATIONEN DANKSAGUNG

Atrial fibrillation is a cardiac condition in which the heart rate is abnormally fast and/or irregular. While not yet proven to be fatal on its own, it severely increases the probability of developing further medical conditions including a five times higher risk of getting stroke. The prevalence has, over the past decades, increased significantly across the world and was in 2014 approximated at roughly 2% in the European population. Though, this number is expected to further increase in the coming years and decades. Therefore, in order to reduce suffering and save lives, it is vital that there is an efficient way of treating this condition. Current treatment methods include medicine, cardioversion, and tissue ablation. This thesis focuses on tissue ablation, more particularly cryoballoon ablation, which is a minimally invasive procedure in which a cryoballoon catheter is guided through a blood vessel (generally accessed through an incision made in the groin area) to the heart. When inside the atrial chambers the balloon can be inflated, put into contact with the faulty tissue and then be injected with liquid nitrous oxide which vaporizes and freezes said tissue isolating the currents causing the irregular heartbeat. This thesis aims to attach flexible electronics to the outside of the cryoballoon, which should then be able to inform the operator that adequate contact has been achieved before freezing, thereby increasing the probability of successful ablation. Three prototypes were created using polyurethane balloons, flexible circuit boards and a biocompatible, flexible cyanoacrylate adhesive. The flexible circuit boards were arranged in different patterns for each prototype to see which configuration would best suit the application. It was found that narrow strips (single trace) aligned axially and spaced evenly along the circumference best accomplished the goal. The traces did, however, not adhere as well to the balloon as was hoped which likely was due to user error during the gluing procedure but a further investigation may be desired to ensure that the materials and adhesive are compatible. / Förmaksflimmer är ett hjärtfel som gör att hjärtslagen blir ovanligt snabba och/eller oregelbundna. Trots att det inte bevisats vara direkt dödligt än, ökar det kraftigt risken för att utveckla ytterligare medicinska besvär, bland annat fem gånger större risk att drabbas av stroke. Utbredningen av förmaksflimmer har under de senaste decennierna ökat avsevärt över hela världen och under 2014 uppskattades det att ungefär 2 % av den europeiska befolkning var drabbade. Den här siffran förväntas dock fortsätta öka under de kommande åren och decennierna. Därför, för att i största mån lindra smärta samt förhindra dödsfall, är det mycket viktigt att det finns ett effektivt sätt att behandla tillståndet. I nuläget innefattas behandling av medicin, elektrokonvertering eller vävnadsablation. Det här examensarbetet fokuserar på ablation, närmare bestämt kryoballongsablation, vilket är ett minimalinvasivt ingrepp som innebär att en kryoballongskateter förs in genom en blodådra (ofta via ett snitt i ljumsken) in i hjärtat. Väl inne i förmakskammarna kan ballongen blåsas upp, läggas emot den felaktiga vävnaden och sedan fyllas med flytande kväveoxid som förångas och fryser vävnaden vilket isolerar strömmarna som ger upphov till den felaktiga hjärtrytmen. Målet med det här examensarbetet är att fästa flexibla kretskort på utsidan av dessa kryoballonger, vilka då ska kunna känna av fysisk kontakt med vävnaden och informera operatören om detta innan frysningen sker. Därmed bör sannolikheten för lyckad ablation öka. Tre prototyper tillverkades med polyuretanballonger, flexibla kretskort och ett biokompatibelt, flexibelt cyanoakrylatlim. Kretskorten arrangerades i olika mönster för respektive prototyper för att undersöka vilken konfiguration som skulle passa ändamålet bäst. Det visade sig att smala kretskort placerade längs med ballongen axiellt och jämnt utspridda längs med omkretsen gav bäst resultat. Däremot höll inte limmet så bra som förväntat vilket troligtvis handlar om användarfel vid limningen men en vidare utredning kan vara att önska för att säkerställa att limmet är kompatibelt med övriga material.