Les travaux de cette thèse concernent des synthèses totales de produits naturels d'importance biologique, qui ont pu être réalisées grâce au développement de méthodologies pour synthétiser des hétérocycles oxygénés et azotés. Le premier chapitre comprend le développement d'une méthodologie pour synthétiser des buténolides substitués en alpha, en utilisant le 3-bromo-2-silyloxyfurane pour former un nucléophile très général via échange lithium-halogène, et a démontré une excellente réactivité avec une grande variété d'électrophiles. La flexibilité de ce protocole nous a permis de compléter la première synthèse totale de l'annomolon A, une acétogénine ayant des propriétés anti-tumorales prometteuses. Notre synthèse a été réalisée de manière hautement convergente en combinant notre méthodologie pour α-alkylation/γ-oxyfonctionnalisation avec le couplage de métathèse croisée afin d'unir les deux segments clés de la molécule. Celles-ci contribuent à un rendement global de 18% pour les 17 étapes de notre synthèse, ce qui représente non seulement la première d'une hydroxybuténolide acétogénine, mais offre également une stratégie globale pour atteindre les autres membres de cette nouvelle série de composés naturels. En parallèle avec ce projet, nous avons réussi à agrandir la chimie d'oxyfonctionnalisation, laquelle emploie le diméthyldioxirane comme oxydant très doux, pour la synthèse des 5-hydroxypyrrol-2(5H)-ones. La procédure, caractérisée par un haut niveau de régio et chimiosélectivité, tolère une grande variété de substituants sur les précurseurs, qui sont accédés rapidement à partir d'acides furoїques. Le deuxième chapitre concerne la synthèse énantiosélective de l'auxofuran, un produit naturel avec des applications potentielles dans le domaine d'agrochimie. La structure de cette tétrahydrobenzofurane est très originale, et notre synthèse est non seulement la première mais elle permet la confirmation de la structure proposée pour l'auxofuran, ainsi que sa configuration absolue. Notre voie consiste d'une réaction Diels Alder-rétro-Diels Alder entre une oxazole et un acétylène, ce qui offre aussi la possibilité de synthétiser des analogues. L'exploration de cette chimie nous a permis de réaliser une méthodologie plus générale et très puissante pour construire des furanes 3,4-disubstitués à partir des acétylènes non-activés. Ainsi, son utilité a été bien démontrée par les synthèses d'anhydrides maléїques bioactives, y compris l'anhydride chaetomellique A, et les membres d'anhydrides et imides de camphorata.

La synthèse énantiosélective, c'est-à-dire la synthèse de composés chiraux énantiopurs, est un thème central de la chimie organique. La biocatalyse à l'aide d'enzymes est un procédé efficace pour contrôler la chiralité. Les enzymes les plus employées pour ce type de transformations sont les lipases et les esterases de la classe des hydrolases. Dans cette thèse, ce sont d'ailleurs les procédés chimioenzymatiques qui sont privilégiés, tels les résolutions cinétiques (dynamiques) de mélanges racémiques et les désymétrisations de composés prochiraux ou méso. Dans l'introduction, un bref historique de la biocatalyse à l'aide d'enzymes est décrit en plus de donner des précisions sur les six classes d'enzymes et les trois grands types de biotransformations pouvant être réalisées à l'aide de ces enzymes. Des exemples d'applications récentes en industrie et en milieu académique y seront présentés. Le chapitre 1 est un article de revue de la littérature portant sur les acylations stéréosélectives (transestérifîcations) à l'aide de diverses lipases et esterases en milieu organique. Divers concepts généraux sur l'emploi des hydrolases y sont également présentés. Cet article de revue a été publié dans le journal Current Organic Synthesis : Chênevert, R.; Pelchat, N.; Jacques, F., Stereoselective Enzymatic Acylations (Transestérifîcations). Curr. Org. Chem. 2006,10, 1067-1094. Le chapitre 2 porte sur une étude de la tolérance de diverses lipases à l'emploi de divers agents acylants fonctionnalisés sur un substrat modèle, le 1-phényléthanol. Le concept a ensuite été appliqué à la synthèse de deux produits naturels, soit les phoracantholides I et J. L'étape clé est une acylation stereoselective (résolution cinétique) du 6-heptèn-2-ol par le pent-1-ènoate de 1-éthoxyvinyle (ee = 95 %). Des travaux ont également été réalisés afin de rendre dynamique cette résolution cinétique à l'aide de la lipase B de Candida antarctica. Cet article a été publié dans le journal Tetrahedron : Asymmetry : Chênevert, R.; Pelchat, N.; Morin, P., Lipase-Mediated Enantiosélective Acylation of Alcohols with Functionalized Vinyl Esters: Acyl Donor Tolerance and Applications., Tetrahedron : Asymmetry 2009, 20, 1191-1196. Ul Le chapitre 3 porte sur la première synthèse chimioenzymatique et énantiosélective des deux énantiomères du a-tocotriènol, un des huit membres de la famille des vitamines E. L'étape clé a été la désymétrisation chimioenzymatique d'un noyau chromanediméthanol prochiral (ee > 98 %) par l'acétate de vinyle en présence de la lipase B de Candida antarctica et l'inversion de la configuration du centre chiral sur le noyau chromane par le truc méso. Ces travaux ont été publiés dans le journal Bioorganic & Medicinal Chemistry : Chênevert, R.; Courchesne, G.; Pelchat, N., Chemoenzymatic Synthesis of Both Enantiomers of a-Tocotrienol.. Bioorg. Med. Chem. 2006,14, 5389-5396. Le chapitre 4 porte sur la synthèse chimioenzymatique de la portion alcool du dolabriférol, un polypropionate d'origine marine. Le dolabriférol est composé de deux unités polypropionates reliées par un lien ester. L'étape clé consiste en une acylation stereoselective (désymétrisation) du composé méso-(anti-anti)-2,4-diméthyl-1,3,5-pentanetriol par l'acétate de vinyle en présence de la lipase de Candida rugosa (ee = 95 %). Ces travaux ont été publiés dans le Journal of Organic Chemistry : Pelchat, N.; Caron, D.; Chênevert, R., Enantiosélective Synthesis of the Alcohol Moiety of Dolabriférol.. J. Org. Chem. 2007, 72, 8484-8488. En annexe se trouve une revue de la littérature pâme sous forme d'un chapitre de livre sur la transestérification et l'hydrolyse de dérivés d'acides carboxyliques, d'alcools et d'époxides à l'aide d'hydrolases. Cette revue de la littérature constitue un chapitre d'un livre : Chênevert, R.; Morin, P., Pelchat, N., Transestérification and Hydrolysis of Carboxylic Acid Derivatives, Alcohols, and Epoxides., dans Asymmetric Organic Synthesis with Enzymes (Éditeurs : Gotor, V.; Alfonso, I.; Garcia-Urdiales, E.), Wiley-VCH, 2008, chapitre 6, 133-169.

Depuis sa première isolation, les ligands carbènes N-hétérocycliques (NHC) s’avèrent très utiles pour la coordination avec les métaux de transition ainsi que pour la catalyse. Étant abondant et moins onéreux, le fer en tant que catalyseur a connu un essor considérable au cours de ces dernières décennies. De nombreux Fe-NHCs ont été synthétisés, mais le Fe-NHC chiral utilisé pour la catalyse asymétrique en est encore à ses débuts. En comparaison avec les métaux rares, le cuivre en tant que métal de transition polyvalent et moins coûteux, a également suscité beaucoup d’attention. Cependant, le développement du Cu-NHC chiral en tant que catalyseur efficace reste difficile. Ainsi, plusieurs types de nouveaux précurseurs de ligand NHC chiral ont été synthétisés. Les synthèses de Fe-NHCs et de Cu-NHCs chiraux ont été initiées à partir des précurseurs chiraux. Il a été constaté que les Fe-NHCs et les Cu-NHCs se décomposent au contact de l’air. Les Fe-NHCs et Cu-NHCs chiraux générés in situ sont utilisés dans les réactions d'hydrosilylation, les réactions de Mukaiyama aldol, l'insertion de carbène métallique dans la liaison SiH et les réactions de type Heck. Les Fe- NHCs in situ se sont avérés non utilisables dans la réaction d'hydrosilylation de l'acétophénone. Pour les réactions de Mukaiyama aldol, les conditions d'utilisation de Fe-NHCs in situ ont permis d'obtenir les produits souhaités avec un rendement allant jusqu'à 88%. Cependant, aucune énantiosélectivité n'a été observée, probablement pour des raisons de désactivation du ligand NHC. La réaction d'insertion du métal-carbène dans la liaison SiH catalysée in situ par des Cu-NHCs a donné un rendement pouvant atteindre 84% et 24% ee de produit. En outre, les réactions de type Heck ont été testées avec un catalyseur chiral Pd-NHC, qui a aboutit à un rendement supérieur à 91% sans avoir fournir d’énantiosélectivité. De plus, les décompositions de différents types de Cu-NHCs et Ag-NHCs dans des solutions sous air humide ont été étudiées. L’hydrolyse et l’oxydation de Cu- NHCs ont généré, sous air, des imidazoliums et des dérivés d'urée. Les Ag-NHCs ont été hydrolysés pour donner des formamides ou des imidazoliums en solution sous air humide. Par la suite, une nouvelle méthode de synthèse du dérivé d'urée utilisant du cuivre et de l'air en tant qu'oxydant a été developpée. Elle a permis d'obtenir des rendements modérés voire même très bons pour des substrats sans encombrement stérique. Les conditions d'oxydation douces conviennent à la synthèse de dérivés d'urée possédant des groupes alkyle, benzyle, aryle, hydroxy primaire, un groupe tertbutyloxycarbonyle sensible aux acides et des groupes amine tertiaire. Dans le dernier projet, une synthèse générale et efficace des dihydroquinoxalinones énantiopures a été développée. La cyclisation réductrice de N-(o-nitroaryl)amino esters a été réalisée en utilisant du fer et du zinc métallique dans des conditions douces pour donner des dihydroquinoxalinones avec des rendements modérés à élevés et une pureté énantiomérique élevée. / Since its first isolation, N-heterocyclic carbenes (NHC) have been found very useful to coordinate with metals and serve as ligand in catalysis. With the advantages of environmental friendliness, abundance and being less expensive, iron as a metal catalyst has received growing attention in recent decades. Despite that many Fe-NHCs have been synthesized, chiral Fe-NHC for asymmetric catalysis is still in its infancy. In comparison to precious metals, copper as a versatile and less expensive transition metal also has recieved much attention. However, the development of chiral Cu-NHC as efficient catalyst is still challenging. Thus, several types of novel chiral NHC ligand precursors have been synthesized. The synthesis of chiral Fe-NHCs and Cu-NHCs were attempted using those chiral precursors. It was found that the Fe-NHCs and Cu-NHCs would decompose under air. On the other hand, the applications of in situ generated generated chiral Fe-NHCs and Cu-NHCs were carried out for hydrosilylation reactions, Mukaiyama aldol reactions, insertion of metal-carbene into SiH bond and Heck-type reactions. The in situ generated Fe-NHCs were found not applicable in the hydrosilylation of acetophenone. For the Mukaiyama aldol reactions, the conditions using in situ generated Fe-NHCs led to the desired products in up to 88% yield. However, no enantioselectivity was observed for all attempts, probably due to the deactivation of NHC ligand. The insertion reaction of metal-carbene into SiH bond catalyzed by in situ generated Cu-NHCs afforded up to 84% yield and 24% ee of product. Besides, the Heck-type reactions were tested using a chiral Pd-NHC as catalyst. The reactions afforded up to 91% yield, but no enantioselectivity was observed. Furthermore, the decompositions of different types of Cu-NHCs and Ag-NHCs in solutions under humid air were studied. The Cu-NHCs underwent hydrolysis and oxidation to generate imidazoliums and urea derivatives under air. The Ag-NHCs were hydrolyzed to yield formamides or imidazoliums in solution under humid air. Subsequently, a new synthetic method of urea derivative using copper and air as oxidant was developed, which provided moderate to very good yields for sterically unhindered substrates. The mild oxidation conditions are suitable for the synthesis of urea derivatives possessing alkyl, benzyl, aryl, primary hydroxy, acid-sensitive tertbutyloxycarbonyl group, and tertiary amine groups. In the last project, a general and efficient synthesis of enantiopure dihydroquinoxalinones has been developed. The reductive cyclization of N-(o-nitroaryl)amino esters was performed by using iron and zinc metal under mild conditions to afford dihydroquinoxalinones in moderate to high yields and high enantiomeric purity.

Le chitosane, poly[i3-(l->4)-2-amino-2-déoxy-D-glucopyranose], est un polysaccharide homogène et linéaire composé d'unités dérivées du glucose obtenu par déacétylation de la chitine, le deuxième biopolymère en abondance sur la planète. Le chitosane est reconnu pour ses propriétés antimicrobiennes, antifongiques, antitumorales, biodégradables, biocompatibles, bioresorbables et pour être non toxique, en plus de pouvoir se lier aux métaux. Bien que les applications potentielles du chitosane soient nombreuses dans des domaines comme les biomatériaux, l'environnement, la pharmaceutique et la catalyse, elles sont largement limitées par sa solubilité restreinte. Les principaux travaux réalisés en chimie de coordination avec le chitosane se limitent à la récupération de métaux dans les eaux usées et à déterminer la quantité de métaux récupérés par poids de polymère. Très peu d'études utilisent le potentiel de la chiralité intrinsèque de ce biopolymère comme support catalytique asymétrique en milieu homogène car il peut être difficile d'obtenir des complexes solubles. À cet effet, l'utilisation du groupement ionique JV-benzylsulfonate a permis d'obtenir un dérivé ionique (1) soluble à tout pH dans l'eau. L'estérification sélective en position 6-0 du /V-phtaloylchitosane avec un groupement encombré, le pivaloyle, a été réalisée en conditions douces. La sélectivité de cette réaction a également été mise en évidence par spectroscopie RMN !H à l'aide d'une seconde estérification non-sélective en position 3-0. La déprotection sélective de l'aminé du dérivé estérifié en 6-0 a mené à un dérivé (4) comportant une amine primaire et une solubilité surprenante dans le methanol. La solubilité de ces deux dérivés, 1 et 4, a permis de les utiliser pour former des complexes polysaccharidiques avec le platine, le rhodium et le ruthénium. La formation de nanoparticules de platine a été observée à l'aide de la MEB. La solubilité de certains des complexes obtenus, 1-Ru, 1-Rh et 4-Ru, a permis de réaliser des spectres RMN *H et l C en solution. La formation de complexes modèles à partir du cyclohexylamine-iV-benzylsulfonate (11), semblable au /V-benzylsulfonatchitosane (1), a permis d'obtenir certains complexes modèles de rhodium et de ruthénium. En plus de la RMN, la taille des composés métalliques modèles a permis l'utilisation de la spectroscopie de masse par infusion afin d'obtenir davantage d'informations sur ces composés. Malgré l'ensemble des données spectrales, le mode de coordination des dérivés métalliques de chitosane n'a pu être clairement identifié. Par contre, il semble que la présence du groupement sulfonate 11 mène à des complexes comportant plusieurs modes de coordination, tel que démontré par la présence de multiples signaux en spectroscopie RMN. L'activité catalytique des trois complexes solubles obtenus a été évaluée pour l'hydrogénation de cétones en milieu homogène. Le complexe de ruthénium 1-Ru a démontré sa capacité à dépolymériser le chitosane contrairement à l'hydrogénation envisagée. Par contre, il a été établi que le complexe de ruthénium 4-Ru catalyse l'ATH de l'acétophénone avec un rendement de plus de 70% avec un ratio de 86:14 en faveur de l'énantiomère S du phényléthanol, énantiosélectivité attribuable à la chiralité intrinsèque du chitosane. La limitation du dérivé de chitosane 4 comme support est l'instabilité du groupement ester en milieu basique. La précipitation du catalyseur polysaccharidique, suite à la dégradation de l'ester, semble entraîner prématurément sa désactivation. Des résultats préliminaires ont également démontré le potentiel futur en remplaçant le centre de ruthénium par le fer.

Dans le cadre d'une coopération université-industrie, le laboratoire du Professeur Robert Chênevert du département de chimie de l'Université Laval s'est associé à la compagnie Omegachem dans le but de développer une gamme diversifiée de nouveaux composés chiraux, dans ce cas-ci, des dérivés chiraux du glycerol démontrant des intérêts majeurs pour l'industrie chimique et pharmaceutique. Dans cette optique, la première partie du projet consistait au développement d'une méthode de synthèse générale chimio-enzymatique pour l'obtention des deux énantiomères d'une gamme d'isopropylidèneglycérols 2-substitués. Ces derniers constituent des synthons tétrasubstitués très fonctionnalisés pouvant être introduits dans diverses stratégies de synthèse énantiosélective. La seconde partie concernait l'élaboration d'une méthode de synthèse efficace pour la préparation de diols chiraux énantiopurs en faisant appels aux isopropylidèneglycérols 2-substitués en tant que produits de départ. Ces diols fonctionnalisés et polyvalents étant également intéressants de par leur carbone tétrasubstitué fonctionnalisé offrant maintes possibilités réactionnelles. La dernière section du projet consistait quant à elle à la réalisation de tests préliminaires pour l'élaboration d'une voie de synthèse permettant l'obtention de dérivés organofluorés à partir des synthons énantiopurs obtenus aux sections précédentes. La chimie du fluor est devenue un secteur très important depuis les dernières décennies, spécialement dans le domaine pharmaceutique, dû principalement aux effets bénéfiques engendrés par cet halogène lors de son introduction sur des molécules bioactives par modulation de leurs propriétés physico-chimiques et pharmacologiques.

Les projets présentés dans cet ouvrage ont été le fruit d'une collaboration universitéindustrie auquelle ont participé activement le laboratoire du Professeur Robert Chênevert du département de chimie de l'Université Laval ainsi que la compagnie OmegaChem Inc. Cette dernière se spécialise dans la synthèse et la distribution de produits de chimie fine dont les dérivés fluorés de la proline mais elle exploite également un volet de synthèse sur demande pour la recherche pharmaceutique actuelle. Les travaux réalisés se subdivisent en trois projets principaux dont: la synthèse énantiosélective de dérivés de l' a-méthylsérinol, la synthèse énantiosélective de pyrrolidines 2,5-disubstituées et de pipéridines 2,6-disubstituées ainsi que la synthèse énantiosélective d 'hydroxyprolines. Le premier projet consistait à développer des dérivés chiraux de l' a-méthylsérinol par voie de synthèse chimio-enzymatique. Les dérivés du N, O-isopropylidène-améthylsérinol chiraux sont des synthons qui peuvent faire partie d'une multitude de synthèses énantiosélectives due à leur polyfonctionnalisation. Ces intermédiaires de synthèse présentent donc un potentiel de commercialisation qui ne demande qu'à être exploré. Le second projet consistait à développer des pyrrolidines 2,5-disubstituées chirales ainsi que des pipéridines 2,6-disubstituées également par voie de synthèse chimioenzymatique. Ces hétérocycles azotés ont un potentiel commercial relié à leur utilité dans la synthèse de composés bioactifs pharmaceutiques. Dans le dernier projet, l'objectif était de développer des dérivés de la 3- hydroxyproline chiraux par voie biocatalytique grâce à l'utilisation combinée d'enzymes et de levures. La spécialisation de la compagnie OmegaChem Inc. dans le développement de dérivés de la proline justifiait l'exploration de voies de synthèses biocatalytiques des dérivées de la proline à des fins commerciales.

La réaction d'Orito est une réaction catalytique impliquant l'hydrogénation énantiosélective des α-céto-esters et des cétones activées. Cette réaction est généralement effectuée avec un catalyseur hétérogène sur lequel est adsorbée une molécule chirale que l'on appelle dans ce contexte modificateur. D'autres réactions énantiosélective sont possibles par cette technique, mais l'hydrogénation est celle qui est la plus largement étudiée. La présente étude est axée sur la compréhension du mécanisme à l'origine de l'énantiosélectivité de la réaction d'Orito. Près de 30 ans après sa découverte par Orito, cette réaction est encore mal comprise. La compréhension des mécanismes à l'origine des réactions présentement utilisées est pourtant la première étape avant l'exportation de ces connaissances à d'autres procédés. La perception générale des principes de la catalyse hétérogène asymétrique comme trop compliquée ou comme propre à une mince gamme de réactions nuit beaucoup au développement d'autres réactions s'appuyant sur les mêmes fondations. La catalyse hétérogène asymétrique possède pourtant plusieurs avantages, notamment en ce qui a trait à la séparation du produit et à la réduction des coûts et des rejets. Les outils et techniques modernes offrent aujourd'hui des moyens qui n'étaient pas disponibles il y a seulement quelques années. Ils permettent d'aller sonder au coeur de la réaction les mécanismes à l'origine de l'énantiosélectivité d'un système. Le 2,2,2-trifluoroacétophénone (TFAP) une cétone activée, possède plusieurs atouts qui en font un excellent sujet d'étude. Le produit de l'hydrogénation chirale de composée fluorée démontre un grand potentiel comme agent antiinflammatoire, anticancer ou médicament cardiovasculaire. Une publication de Bartok et al. [3] présente ses travaux sur l'hydrogénation du TFAP par du Pt/A1O₃ modifié avec systématiquement plusieurs molécules de la famille cinchonas La cinchonidine (CD) est un produit naturel peu coûteux qui reste encore aujourd'hui le modificateur le plus utilisé et étudié. Il est généralement reconnu dans la littérature que l'induction de l'asymétrie implique la formation de complexes un pour un (1 :1) entre la CD et V a-céto-esters à la surface du catalyseur. Dans son étude des performances énantiosélectives de cette réaction dans différentes conditions avec différend modificateur, Bartok note plusieurs effets de solvants et additifs et présentent les résultats de taux de conversion et les pourcentages d'énantiosélectivité pour chacun. Ils découvrent notamment que l'ajout de petites quantités d'acide trifluoroacétique (TFA) au solvant ralentit la réaction, mais augmentent considérablement l'énantiosélectivité. Les auteurs spéculent sur la formation d'un complexe de trois molécules entre le TFAP, la cinchonidine et le TFA. Les travaux présentés dans ce mémoire porteront en partie sur la co-adsorption sur un cristal de platine (111) du TFAP et du TFA dans le but d'explorer par microscopie à effet tunnel de possibles interactions entre le TFA et le TFAP, qui pourrait expliquer l'augmentation de l'énantiosélectivité et le ralentissement de la réaction. La deuxième partie des travaux présentés portera sur l'étude préliminaire de l'adsorption de la cinchonidine sur le platine. La théorie essentielle à la compréhension du projet sera tout d'abord présentée. Les systèmes et appareils nécessaires pour l'étude par microscopie à effet tunnel (STM) d'adsorption de molécules sur un cristal de platine ainsi que la modification de la chambre de traitement de l'échantillon du montage seront ensuite décrits en détail dans la partie expérimentale. Une description détaillée de la marche à suivre pour opérer le système est également fournie en annexe sous la forme d'une procédure d'opération. La partie résultats couvrira plus spécifiquement l'étude de l'effet d'un additif, le TFA, sur la formation de dimères du réactif TFAP. Ces résultats font l'objet d'une publication [19]. Les résultats d'études de la co-adsorption du TFAP et TFA seront présentés et discutés en tenant compte des résultats de Bartok et al. [3] sur l'effet de l'ajout de TFA sur l'hydrogénation énantiosélective du TFAP par du platine modifié à la CD. Nos résultats STM montrent que la présence de faibles quantités de TFA sur la face (111) du platine inhiberait la formation de dimères de TFAP. Une revue des données disponibles sur l'hydrogénation énantiosélective du TFAP suggère que ce phénomène pourrait expliquer, en partie au moins, le ralentissement de la réaction qui accompagne l'augmentation de l'énantiosélectivité observé par Bartok et al. [3] lors de ces expériences avec le TFA [3]. Il sera par la suite présenté des résultats préliminaires sur l'adsorption de la CD sur Pt (111) qui seront comparés aux résultats DFTs disponibles dans la littérature. / Réaction d'Orito

La demande des composants chimiques énantiopurs dans le secteur pharmaceutique est une des forces qui motive la recherche dans la création des catalyseurs homochiraux à la surface. La catalyse hétérogène est une méthode prometteuse pour la fabrication des produits énantiopurs puisqu'elle porte des avantages tels que la facilité de la séparation des produits désirés, la réutilisation du catalyseur et l'adaptabilité dans différentes conditions de la production en continu. La réaction d'Orito est un des exemples de la réaction hétérogène énantiosélective la plus réussie. Elle concerne l'hydrogénation de α-cétoesters sur des particules de platine modifiées par le cinchona. Il est généralement accepté que des modificateurs cinchona tels que la cinchonidine ou la cinchonine transfère la chiralité en formant des complexes bimoléculaires (complexes 1 :1) avec des réactifs prochiraux sur la surface. La compréhension de la catalyse asymétrique hétérogène au niveau fondamental est insu sante. Par contre, c'est aussi une zone fertile pour la découverte. Du progrès dans le domaine peut être réalisé par des travaux complémentaires en catalyse, en sciences des surfaces et en calcul théorique. Cette thèse décrit les études en science des surfaces inspirées par des rapports dans la littérature sur la réaction d'Orito. En plus des alcaloïdes du cinchona, qui sont des produits naturels, certains nombres de molécules synthétiques sont également des modificateurs chiraux pour la réaction d'Orito. En particulier, Baiker et ses collègues ont enquêté sur la performance du 1-(1-naphtyl)éthylamine (NEA) optiquement pur en tant que modificateur chiral pour l'hydrogénation énantiosélective de cétopantolactone (KPL) en pantolactone sur le Pt/Al2O3.1 Une partie du travail décrit dans cette thèse est l'étude des complexes formés par l'interaction de (R)-NEA et KPL sur la surface de monocristal Pt(111). Le microscope à e et tunnel (STM) est utilisé pour acquérir un grand nombre d'images des complexes KPL/(R)-NEA. Les mesures sont effectuées sur un large rapport de couverture de KPL à (R)-NEA sur la surface. Un algorithme est développé pour accélérer le comptage et la catégorisation de la forme du grand ensemble d'images STM des complexes. L'abondance de plusieurs complexes distincts qui impliquent toute une liaison hydrogène NH···O est déterminée. La prochiralité de KPL dans ces complexes sont attribuées en référant des images STM simulées par théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT). Le rapport prochiral global (pr) mesuré dans l'expérience de la surface est comparé au rapport énantiomérique (er) mesuré par Baiker et ses collègues. Un autre algorithme est développé pour l'analyse des événements dynamiques des complexes diastéréomères individuels. Il est appliqué pour tester l'interconversion d'un état à l'autre état pendant la durée de vie de chaque complexe qui est observée par STM. Les résultats sont présentés pour les complexes formés entre 2,2,2-trifluoroacetophenone (TFAP) et (R)-NEA sur le Pt(111). Les complexes TFAP/(R)-NEA montrent des événements dynamiques qui sont décrits comme décomplexation, inversion prochirale sur site et migration intracomplexe. Les résultats sont discutés en référant les barrières énergétiques prédites par DFT pour l'hydrogénation et pour l'inversion prochirale sur site. Un rapport préliminaire présente les données quantitatives sur les interconversions des états aux états des complexes individuels des trois systèmes : TFAP/(R)-NEA, KPL/(R)-NEA et TFAP/8-Me-(R)-NEA. Le dernier modificateur de la surface concerne la substitution d'un méthyle à l'hydrogène à la position 8 du groupe naphtyle du (R)-NEA. Les observations sur les complexes KPL/(R)-NEA et TFAP/(R)-NEA sont résumés dans le contexte des données de science de surface précédemment publiées de notre groupe. La revue met l'accent sur le rôle des interactions secondaires, CH···O et CF···H, dans le contrôle stéréoscopique des molécules prochirales. / The demand for enantiopure compounds in the pharmacological sectorsisastrong driving force for research aimed at creating homochiral catalyst surfaces. Heterogeneous catalysts offer potential advantages over homogeneous catalysts including ease of separation of products from the catalyst and greater suitability for operations under continuous ow conditions. One of the most successful examples of a heterogeneous enantioselective reaction is known as the Orito reaction, the hydrogenation of α-ketoesters on cinchona modi ed platinum particles. It is believed that the cinchona modi ers operate chirality transfer by forming bimolecular surface complexes with prochiral reactants. At a fundamental level, heterogeneous asymmetric catalysis is a poorly understood area of surface chemistry. Hence, it is also a fertile area for discovery. Progress in the area can best be made by complementary work in catalysis, surface science and computation. This thesis describes surface science studies that were inspired by reports in the catalysis literature on the Orito reaction. In addition to cinchona alkaloids, which are natural products, a number of synthetic molecules have been shown to be effective chiral modifiers for the Orito reaction. In particular, Baiker and co-workers explored the performance of optically pure 1-(1-naphtyl)-ethylamine (NEA) as a chiral modifier for the enantioselective hydrogenation of ketopantolactone (KPL) to pantolactone on Pt/Al2O3.1 A major part of the work described in this thesis deals with the investigation of surface complexes formed through the interaction of (R)-NEA and KPL on single crystal Pt(111). Scanning tunnelling microscopy (STM) measurements were used to acquire a large number of images of KPL/(R)-NEA complexes. The measurements were performed over a wide ratio KPL to (R)-NEA surface coverage ratios. An algorithm was developed to enable accelerated counting and cataloguing of the large set of STM images of complexes. Therelativeabundancesofmultipledistinctcomplexationstates, allinvolvingNH·· ·O hydrogen bonding, were determined. The prochirality of KPL in these states was assigned by reference to density functional theory (DFT) simulated STM images. The overall prochiral ratio (pr) measured in the surface science experiment was compared to the enantiomeric ratio (er) measured by Baiker and co-workers. An algorithm was developed to investigate uxional events in individual diastereomeric complexes. It was applied to examine state-to-state interconversion occurring during the life times of complexes, as observed using time-lapsed STM measurements. Results are presented for complexes formed by 2,2,2-trifluoroacetophenone (TFAP) interacting with (R)-NEA on Pt(111). The TFAP/(R)-NEA complexes show dynamic events that we describe as decomplexation, on-site prochiral inversion and intracomplex migration. The results are discussed in relation to energy barriers predicted by DFT for hydrogenation and for on-site prochiral inversion. Quantitative data for state-to-state interconversion in single complexes are presented for three systems: TFAP/(R)-NEA, KPL/(R)-NEA and for TFAP interacting with methyl-substituted (R)-NEA. A preliminary analysis of the data is presented. The observations on KPL/(R)-NEA and TFAP/(R)-NEA complexes are reviewed within the context of previously published surface science data from our group. The review emphasizes the role of secondary interactions, CH···O and CF···H bonding, in the stereocontrol of prochiral molecules.

Cette thèse décrit la découverte de transformations synthétiques énantiosélectives et non énantiosélectives dans lesquelles des catalyseurs chiraux et environnementalement bénins à base de cuivre, de fer et de zinc sont utilisés pour des réactions d’insertion de diazos dans les liaisons Si–H et S–H et pour des réactions d’hydrosilylation de cétones. Des réactions énantiosélectives et non énantiosélectives d’insertion de métal-carbènes d’α-diazoesters catalysées par le cuivre et le fer dans les liaisons Si–H et S–H sont décrites. Nous avons réussi à développer un protocole efficace pour la réaction d’insertion de métal-carbènes d’α-diazoesters catalysée par le cuivre et le fer dans les liaisons Si–H et S–H. Avec l’utilisation de [(MeCN)4Cu]PF6 et de Fe(OTf)2, une grande variété d’α-silylesters ont été synthétisés avec des bons et des excellents rendements (jusqu’à 98%). Ces catalyseurs peuvent aussi être utilisés efficacement pour l’insertion de métal-carbène dans la liaison S– H avec des bons rendements (jusqu’à 90%). Des résultats prometteurs ont été obtenus pour les réactions d’insertion de métal-carbènes d’α-diazoesters catalysées par le fer dans la liaison Si–H avec l’utilisation du DMC comme solvant vert en remplacement de CH2Cl2. Plusieurs ligands diamines chiraux ont été testés pour développer une réaction d’insertion de métal-carbène hautement énantiosélective dans la liaison Si–H avec l’utilisation du sel de cuivre peu coûteux [(MeCN)4Cu]PF6 comme catalyseur. Un excellent rendement ainsi qu’une excellente énantiosélectivité (rendement de 85%, 99:1 er) ont été obtenus lorsque les ligands contenant un coeur (R, R)-diaminocyclohexane et des groupements mésityles ont été utilisés. Il s’agit d’un très bon exemple de réaction hautement énantiosélective d’insertion dans la liaison Si–H avec l’utilisation d’aryldiazoacétates, de sources de silane peu coûteuses en comparaison avec d’autres et de ligands diamines chiraux facilement synthétisables ayant été utilisés pour la première fois dans la réaction d’insertion énantiosélective de métal-carbène dans la liaison Si–H. Nous avons découvert que les diamines chirales, facilement disponibles, sont aussi des ligands efficaces pour la réduction d’aryle-cétones avec le catalyseur Zn(OAc)2. Les alcools recherchés ont été obtenus avec des hauts rendements et de très bons rapports énantiomériques (rendements jusqu’à 99%, er jusqu’à 99:1). Nous avons aussi obtenu de bons résultats pour l’hydrosilylation de la pphényltrifluoroacetophénone avec l’utilisation d’un système bipybox-iPr/Fe(OAc)2... / This thesis describes the development of non-enantioselective and enantioselective synthetic transformations using copper, iron, and zinc salts as environmentally benign catalysts for diazo insertion reactions into the Si–H and S–H bonds and hydrosilylation reactions of ketones. Non-enantioselective and enantioselective copper and iron-catalyzed metal carbene insertion reactions of α-diazoesters into Si–H and S–H bonds are described. We successfully developed an efficient copper and iron-catalyzed protocol for the metal carbene insertion reaction of α-diazoesters into Si–H and S–H bonds. By using [(MeCN)4Cu]PF6 and Fe(OTf)2, a wide range of α-silylesters were synthesized in good to excellent yields (up to 98%). These catalysts have been shown to be efficient for metal carbene insertion into S–H bond in high yields (up to 90%) as well. Excellet results have been obtained for iron-catalyzed carbene insertion reactions of α-diazoesters into Si–H bond using DMC as a green solvent instead of CH2Cl2. Several chiral diamine ligands were tested to develop a highly enantioselective metal carbene insertion reaction into the Si–H bond using the inexpensive copper salt [(MeCN)4Cu]PF6 as catalyst. Excellent yield and enantioselectivity (85% yield, 99:1 er) were obtained when the ligands containing a (R, R)- diaminocyclohexane core and mesityl groups were used. This is the very good example of highly enantioselective Si–H bond insertion reactions using aryldiazoacetates and inexpensive silane sources compare to others and easy-to-synthesize chiral diamine ligands that have been used for the first time for enantioselective Si–H bond insertion reaction. We have found that the readily available chiral diamines are also efficient ligands for the reduction of aryl ketones using Zn(OAc)2 as catalyst. The desired alcohols were obtained in high yields and very good enantiomeric ratios (up to 99% yields, up to 99:1 er). We also obtained good results for the hydrosilylation of p-phenyltrifluoroacetophenone using a bipybox-iPr/Fe(OAc)2 system (85% yield, 80:20 er). Based on the information in the literature, there are just a few examples on asymmetric hydrosilylation of pphenyltrifluoroacetophenone using ZnEt2 with very low enantioselectivities.

La synthèse énantiosélective de composés optiquement actifs représente un thème important de la chimie organique. L'approche chimio-enzymatique est la méthode privilégiée dans cette thèse. Les enzymes utilisés sont principalement les lipases de la classe des hydrolases. Au chapitre 1 (introduction), les concepts généraux reliés à l'emploi des hydrolases en synthèse organique sont décrits en utilisant principalement des exemples en provenance de l'industrie. Le chapitre 2 est une revue de la littérature pâme sous forme d'un chapitre de livre sur la transestérification et l'hydrolyse dé dérivés d'acides carboxyliques, d'alcools et d'époxides. Le chapitre 3 rapporte une synthèse de la (-)-lobéline, un alcaloïde agissant principalement sur les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholique. L'étape clé est une acylation (désymétrisation) stereoselective (ee > 98%) de la méso-lobélanidine par l'acétate de vinyle en présence de la lipase B de Candida antarctica (CAL-B). Le chapitre 4 présente les désymétrisations enzymatiques énantiosélectives (ee > 98%) du méso cw-2,2-diméthylcyclohexane-l,3-diol et du méso diacétate correspondant. Les produits des réactions permettent une préparation efficace des deux énantiomères de la 3- hydroxy-2,2-diméthylcyclohexanone, un composé de départ ayant servi à la synthèse de nombreux produits naturels du groupe des terpènes. Le chapitre 5 est une étude de l'acylation énantiosélective d'un substrat modèle, le 1- phényléthanol, par des esters de vinyles porteurs de diverses fonctions sur la portion acyle en présence des trois lipases les plus utilisées en synthèse organique. Cette stratégie a été utilisée dans la préparation d'un ligand de la kinase C des protéines. Finalement, le chapitre 6 décrit une approche chimio-enzymatique à la synthèse d'un aminocyclitol, un fragment du nucleoside Q que l'on retrouve dans les ARN de transfert ; ce chapitre rapporte aussi une étude du procédé de «résolution-désymétrisation» enzymatique de malonates.