L'avènement du remplacement de la valve aortique par cathéter (TAVI) a entraîné un changement de pratique dans le traitement de la sténose aortique. Le TAVI est devenu le traitement de choix pour les patients à risque chirurgical moyen à élevé et son expansion vers le traitement des patients à faible risque est déjà à l'étude. Au cours des dernières années, les améliorations successives apportées aux systèmes de valvules cardiaques par cathéter ont permis de réduire progressivement le nombre de complications péri-procédurales et de décès. Cependant, certains problèmes restent à résoudre. Les troubles de la conduction tels que le bloc de branche gauche nouvellement apparu ou le bloc auriculo-ventriculaire de haut degré nécessitant une implantation permanente de stimulateur cardiaque n'ont pas diminué avec le temps et restent la complication la plus fréquente de la procédure. Alors que les études précédentes se sont concentrées sur l'apparition des troubles de la conduction dans la période péri procédurale, il existe peu de données sur les épisodes tardifs (après la sortie de l'hôpital). D'autre part, la prévalence et l'impact clinique des tachyarythmies chez les patients après un TAVI ont été moins étudiés, en particulier après la sortie de l'hôpital. Différents inconvénients restent non résolus dans ce contexte (par exemple, l'évolution à long terme de l'ECG chez des patients sans troubles de la conduction, la prise en charge des patients avec nouveau bloc de branche gauche, les prédicteurs de la régression des anomalies à l'ECG chez des patients avec bloc de branche gauche). En outre, la surveillance électrocardiographique continue est apparue comme un outil utile pour diagnostiquer les troubles arythmiques (brady- et tachyarythmies) après le départ de l'hôpital, mais les données disponibles dans le cadre du TAVI sont rares. Leur sécurité et leur utilité clinique restent donc à élucider. Les principaux objectifs de ce projet de recherche doctoral sont les suivants: (i) évaluer l'incidence et l'impact clinique des troubles arythmiques tardifs (après le départ de l'hôpital) chez les patients avec TAVI, et (ii) démontrer la sécurité et l'utilité de la surveillance continue non invasive de l'ECG après une procédure TAVI. / The advent of transcatheter aortic valve implantation (TAVI) has meant a paradigm shift in the treatment of aortic stenosis. TAVI has become the preferred treatment for patients at intermediate to high surgical risk and its expansion towards the treatment of low-risk patients is under study. During the last years, the successive improvements in transcatheter heart valve systems have led to a progressive reduction of periprocedural complications and death. However, some issues remain to be resolved. Conduction disturbances (CDs) such as new-onset left bundle branch block (LBBB) or high-degree atrioventricular block requiring permanent pacemaker (PPM) implantation have not decreased over time and remains the most frequent complication of the procedure. Whereas previous studies focused on the occurrence of CDs in the periprocedural period, scarce data exist on late (after discharge) episodes. On the other hand, the prevalence and clinical impact of new-onset tachyarrhythmias in patients following TAVI have been less studied, especially after the hospital discharge. Different drawbacks remain unsolved in this context (e.g. long-term ECG evolution in patients without ECG-CDs, management of new-onset LBBB, predictors of ECG regression in new-onset LBBB patients). Furthermore, continuous electrocardiographic monitoring has emerged as a useful tool to unravel arrhythmic disorders (either brady and tachyarrhythmias) in the early phase post-discharge, but data in the TAVI setting is scarce. Thus, their safety and clinical usefulness remain to be elucidated. The main objectives of this PhD research project are: (i) to assess the incidence and clinical impact of late arrhythmic disorders (post discharge) in TAVI recipients (ii) to demonstrate the safety and usefulness of non-invasive continuous ECG monitoring post-TAVI.

L'avènement du remplacement de la valve aortique par cathéter (TAVI) a entraîné un changement de pratique dans le traitement de la sténose aortique. Le TAVI est devenu le traitement de choix pour les patients à risque chirurgical moyen à élevé et son expansion vers le traitement des patients à faible risque est déjà à l'étude. Au cours des dernières années, les améliorations successives apportées aux systèmes de valvules cardiaques par cathéter ont permis de réduire progressivement le nombre de complications péri-procédurales et de décès. Cependant, certains problèmes restent à résoudre. Les troubles de la conduction tels que le bloc de branche gauche nouvellement apparu ou le bloc auriculo-ventriculaire de haut degré nécessitant une implantation permanente de stimulateur cardiaque n'ont pas diminué avec le temps et restent la complication la plus fréquente de la procédure. Alors que les études précédentes se sont concentrées sur l'apparition des troubles de la conduction dans la période péri procédurale, il existe peu de données sur les épisodes tardifs (après la sortie de l'hôpital). D'autre part, la prévalence et l'impact clinique des tachyarythmies chez les patients après un TAVI ont été moins étudiés, en particulier après la sortie de l'hôpital. Différents inconvénients restent non résolus dans ce contexte (par exemple, l'évolution à long terme de l'ECG chez des patients sans troubles de la conduction, la prise en charge des patients avec nouveau bloc de branche gauche, les prédicteurs de la régression des anomalies à l'ECG chez des patients avec bloc de branche gauche). En outre, la surveillance électrocardiographique continue est apparue comme un outil utile pour diagnostiquer les troubles arythmiques (brady- et tachyarythmies) après le départ de l'hôpital, mais les données disponibles dans le cadre du TAVI sont rares. Leur sécurité et leur utilité clinique restent donc à élucider. Les principaux objectifs de ce projet de recherche doctoral sont les suivants: (i) évaluer l'incidence et l'impact clinique des troubles arythmiques tardifs (après le départ de l'hôpital) chez les patients avec TAVI, et (ii) démontrer la sécurité et l'utilité de la surveillance continue non invasive de l'ECG après une procédure TAVI. / The advent of transcatheter aortic valve implantation (TAVI) has meant a paradigm shift in the treatment of aortic stenosis. TAVI has become the preferred treatment for patients at intermediate to high surgical risk and its expansion towards the treatment of low-risk patients is under study. During the last years, the successive improvements in transcatheter heart valve systems have led to a progressive reduction of periprocedural complications and death. However, some issues remain to be resolved. Conduction disturbances (CDs) such as new-onset left bundle branch block (LBBB) or high-degree atrioventricular block requiring permanent pacemaker (PPM) implantation have not decreased over time and remains the most frequent complication of the procedure. Whereas previous studies focused on the occurrence of CDs in the periprocedural period, scarce data exist on late (after discharge) episodes. On the other hand, the prevalence and clinical impact of new-onset tachyarrhythmias in patients following TAVI have been less studied, especially after the hospital discharge. Different drawbacks remain unsolved in this context (e.g. long-term ECG evolution in patients without ECG-CDs, management of new-onset LBBB, predictors of ECG regression in new-onset LBBB patients). Furthermore, continuous electrocardiographic monitoring has emerged as a useful tool to unravel arrhythmic disorders (either brady and tachyarrhythmias) in the early phase post-discharge, but data in the TAVI setting is scarce. Thus, their safety and clinical usefulness remain to be elucidated. The main objectives of this PhD research project are: (i) to assess the incidence and clinical impact of late arrhythmic disorders (post discharge) in TAVI recipients (ii) to demonstrate the safety and usefulness of non-invasive continuous ECG monitoring post-TAVI.

L'implantation de valve aortique par cathéter (IVAC) a émergé comme une alternative thérapeutique pour les patients avec une sténose aortique (SA) sévère symptomatique considérée à haut risque pour le remplacement de valve aortique (RVA) chirurgicale. Nos objectifs étaient les suivants: 1) Déterminer l'incidence, les facteurs prédictifs et la valeur pronostique de l'insuffisance rénale aiguë (IRA) suite à l'IVAC, et de comparer l'incidence d'IRA chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC) pré-procédurale par rapport à un groupe ayant subi un RVA. 2) Évaluer l'utilité de l'échocardiographie transoesophagienne (ETO) pour guider l'IVAC par voie transapicale comme modalité d'imagerie primaire. 3) Comparer l'incidence et les facteurs prédictifs du bloc auriculo-ventriculaire (BAV) complet et d'implantation d'un pacemaker permanent (IPP) après l'IVAC par rapport au RVA. 4) Évaluer la faisabilité et la sécurité du test de marche de 6 minutes (6MWT) comme une mesure de la capacité d'exercice avant et après l'IVAC. 5) Évaluer le "Duke Activity Status Index" (DASI) comme une mesure de l'état fonctionnel/qualité de vie (QDV) pré-et post-IVAC, et de comparer l'état fonctionnel évalué par le DASI et la classification fonctionnelle de la "New York Heart Association" (NYHA) avec la capacité d'exercice, telle qu'évaluée par le 6MWT chez ces patients. Les résultats de notre premier travail ont montré que l'IRA s'est produite chez 11.7% des patients suite à l'IVAC et a été associée à un risque 4 fois supérieur de mortalité postopératoire. L'hypertension, la maladie pulmonaire obstructive chronique et les transfusions sanguines péri-opératoires étaient les facteurs prédictifs d'IRA. Chez les patients atteints d'IRC pré-procédurale, l'IVAC a été associée à une réduction significative d'IRA par rapport au RVA. Nous avons montré que l'ETO a été associée à une réduction significative de la quantité de produit de durant l'IVAC par voie transapicale. Suite à cela, nous avons démontré que l'IVAC avec la valve expansible par ballonnet a été associé à un taux plus élevé de BAV complet et IPP par rapport à le RVA. La présence du bloc de branche droite de base a montré une corrélation avec l'IPP dans le groupe IVAC. Nous avons démontré que l'IVAC a été associée à une amélioration significative de l'état fonctionnel/QDV ainsi que dans la distance parcourue lors du 6MWT après l'IVAC. Toutefois, une proportion substantielle de patients n'ont pas amélioré ou a même ont diminué leurs évaluations fonctionnelles après l'IVAC.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2015-2016 / L’implantation de valve aortique par cathéter (TAVI) a été développée comme une alternative thérapeutique pour les patients avec une sténose aortique sévère et ayant un risque opératoire élevé ou extrême en cas de chirurgie de remplacement valvulaire standard. Par rapport à la chirurgie à cœur ouvert classique, les procédures de TAVI sont moins invasives, parce qu'elles ne sont pas associées au clampage aortique et à la cardioplégie. Toutefois, la procédure implique un certain degré de dommage myocardique dû à la compression du tissu par le ballonnet et la prothèse transcathéter, ainsi que plusieurs courts épisodes d'hypotension extrême et d’ischémie myocardique globale, au cours de la stimulation ventriculaire rapide et du déploiement de la prothèse. De plus, l'approche transapicale, qui est réalisée lorsque l'approche transfémorale n’est pas possible, comprend la ponction de l'apex du ventricule gauche et l'introduction de larges cathéters ce qui augmente vraisemblablement encore les dommages myocardiques. En conséquence, presque tous les patients subissant un TAVI présentent un certain degré de dommage myocardique, défini par une augmentation des enzymes cardiaques, telles que la créatine kinase-MB (CK-MB), la troponine ou le peptide natriurétique de type B (BNP). Néanmoins, les données sur l'incidence exacte des dommages myocardiques, leur étendue, leurs prédicteurs, ainsi que les résultats échocardiographiques et cliniques associés, en fonction des différentes approches et prothèses sont limitées. Les objectifs généraux de mon projet de doctorat sont d'évaluer l'incidence, les facteurs prédictifs et les résultats des dommages myocardiques après TAVI pour le traitement des patients symptomatiques avec sténose aortique sévère ou bioprothèse dysfonctionnelle et à haut risque chirurgical. / Transcatheter aortic valve replacement (TAVR) has emerged as a less invasive therapeutic alternative to surgical aortic valve replacement (SAVR) for patients with severe aortic stenosis at very high-risk or prohibitive perioperative risk. Compared to conventional open-heart surgery, TAVR procedures are less invasive, because they are not associated with aortic cross-clamping and cardioplegia. Even so, the procedure involves some degree of myocardial injury due to tissue compression, caused by the balloon and valve prosthesis, as well as several short episodes of extreme hypotension and global ischemia, during rapid ventricular pacing and valve deployment. Also, the transapical approach, which is an alternative to the transfemoral approach, involves the puncture of the ventricular apex and the introduction of large catheters through it. Accordingly, nearly all patients undergoing TAVR present some degree of myocardial injury, as defined by any increase in cardiac biomarkers, including creatine kinase-MB (CK-MB), troponin or B-type natriuretic peptides (BNP). Nonetheless, data on the exact incidence of myocardial injury, extent, predictors, as well as the associated echocardiographic and clinical outcomes, according to the different type of TAVR procedures and transcatheter valves, have been limited. The general objectives of my PhD project are to evaluate the incidence, predictors and outcomes of myocardial injury following TAVR for the treatment of high-risk patients with severe symptomatic AS or dysfunctional aortic bioprosthesis.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2016-2017 / La sténose aortique est la cardiopathie valvulaire la plus fréquente retrouvée chez les patients agés. Suite à l’apparition des symptômes, la survie des patients diminue de façon drastique en l’absence d’un remplacement valvulaire aortique. Cependant, une proportion considérable de ces patients n’est pas opérée en raison d'un risque chirurgical élevé, l'âge étant l'une des principales raisons de refus d’un remplacement valvulaire aortique chirurgical. Ce défaut dans la prise en charge des ces patients a favorisé le développement du remplacement valvulaire aortique par cathéter où implantation valvulaire aortique par cathèter (TAVR ou TAVI), qui a représenté une révolution dans le traitement de la sténose aortique. Cette intervention est actuellement un traitement de routine chez les patients à haut risque chirurgical atteints d’une sténose aortique, même si la chirurgie cardiaque n’est pas contre-indiquée. Ces dernières années ont vu un changement de profil des candidats potentiels vers une population à plus faible risque. Cependant, plusieurs préoccupations demeurent. L’une des plus importantes est la survenue des arythmies et de troubles de conduction, notamment le bloc de branche gauche et le bloc auriculo-ventriculaire, qui sont des complications fréquemment associées au TAVR. Malgré l’évolution de la technologie et le développement de nouveaux dispositifs réduisant le taux global de complications, aucune amélioration n’a pas été intégrée pour prévenir l’apparition de telles complications. De plus, l'utilisation de certains dispositifs de nouvelle génération semble être associée à un risque accru de troubles de conduction, et par conséquent, l'incidence de ces complications pourrait augmenter dans le futur. Cependant, L'impact et l'évolution de ces complications sont inconnus. Ce travail de recherche évalue l'incidence et l'évolution des troubles de conduction suite au TAVR et l'impact des blocs de branche gauche de novo et de l'implantation d'un pacemaker sur les résultats cliniques et échocardiographiques. / The aortic stenosis is one of the most frequent valvular heart diseases, which is mostly diagnosed in older patients. With the symptoms onset, the lifespan of such patients dramatically decrease unless an aortic valve replacement is performed. However, a considerable proportion of such patients do not undergo cardiac surgery owing to a perceived high risk, being the advanced age one of main reasons to deny surgical aortic valve replacement. Such deficiency in the care of these patients has favoured the development of transcatheter aortic valve replacement or implantation (TAVR or TAVI), which has revolutionized the treatment of aortic stenosis. This treatment is now a routine therapy in high-risk patients with aortic stenosis, even if cardiac surgery is not contraindicated. Indeed, the last years have witnessed a shift in the use of this technology to lower risk populations. TAVR technology has experienced a dramatic evolution to integrate enhanced iterations which have allowed, along with the improvement of the technology, a reduction in the risk of complications associated with this therapy. However, several concerns remain. One of them is the occurrence of arrhythmias and conductions disturbances, in particular left bundle branch block and atrioventricular block, which are frequent complications of TAVR. Despite the evolution of the technology and development of new devices leading to a reduction in the overall rate of complications, no new iterations have been integrated to prevent the occurrence of such complications. Moreover, the use of new-generation devices seems to be associated with an increased risk of such complications, and therefore, its incidence is expected to increase in the next future. Nonetheless, little is known about the impact and evolution of these disorders. This thesis evaluates the incidence and evolution of new-onset arrhythmias and conduction abnormalities after TAVR and the impact of new-onset left bundle branch block and permanent pacemaker implantation on late clinical and echocardiographic outcomes.

La fermeture percutanée est le traitement de référence des communications interatriales (CIA). Après son implantation, une cicatrisation du dispositif est classiquement attendue après quelques mois ; il semble cependant qu’un recouvrement incomplet ou partiel puisse être observé dans de rares cas, sans que l’on en connaisse les mécanismes impliqués. Cette cicatrisation imparfaite du dispositif est associée à la survenue de complications retardées. Dans le cadre de cette thèse nous avons étudié la cicatrisation de ces prothèses de CIA, en nous focalisant sur les processus de recouvrement et d’endothélialisation des dispositifs, à travers une approche translationnelle incluant expérimentations in vitro, modèle animal chronique et étude clinique. A la fin de ce travail, il est possible de conclure que : 1) il existe des cas de complications au long cours après fermeture de CIA, liées à un défaut de recouvrement du dispositif, 2) sur une large cohorte pédiatrique avec un suivi allant jusqu’à 18 ans après l’implantation, l’incidence de ces complications est faible 3) les modèles animaux, utilisés seuls, ne peuvent suffire à expliquer ni à avancer dans la compréhension de ce phénomène, 4) il n’existe pas de différences significatives concernant le processus de recouvrement entre les 3 prothèses analysées au cours de ce travail, 5) une évaluation non invasive et individualisée du recouvrement prothétique , grâce aux techniques d’imagerie, est une perspective prometteuse. Ces données montrent qu’une meilleure compréhension du processus de recouvrement prothétique passe par la réalisation conjointe d’études fondamentales et cliniques. Cependant, le développement d’outils permettant une évaluation individualisée du recouvrement doit être poursuivi, du fait de leur fort potentiel de translation clinique et de leur capacité à optimiser la prise en charge du patient. / The percutaneous device closure is the gold treatment of atrial septal defect (ASD). After implantation, device healing is classically expected following several months; however, an incomplete or partial covering of the device may be observed without a full knowledge of the underlying mechanisms. In this thesis we studied the healing of these intracardiac prostheses, focusing on the covering and endothelialization processes of devices, approach through a translational approach including in vitro experiments, chronic animal model and clinical study. At the end of this work, it is possible to conclude that 1) there are cases of long-term complications after closure of CIA, related to a lack of recovery of the device, 2) in a large cohort of pediatric with a follow up of up to at 18 years after implantation, the incidence of these complications is low 3) animal models, used alone, can not suffice to explain or improve the understanding of this complex process, 4) there is no significant differences in the covering process between the 3 prostheses analyzed during this work, 5) a non-invasive and individualized assessment of prosthetic recovery, using imaging techniques, is a promising perspective with significant potential for clinical translation . These data show that a better understanding of device healing process needs the joint undertake of basic and clinical studies. Moreover, the development of tools for individualized assessment of device covering should be pursued in parallel, due to their high translational potential, in order to optimize patient management.