Thesis (Ph. D.)--University of Washington, 2003. / Vita. Includes bibliographical references (leaves 109-113).

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karol. inst., 2002. / Härtill 5 uppsatser.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karol. inst., 2004. / Härtill 4 uppsatser.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karol. inst., 2006. / Härtill 4 uppsatser.

Thesis (Ph.D. )--University of Tennessee Health Science Center, 2007. / Title from title page screen (viewed on July 16, 2007). Research advisor: Lisa K. Jennings, Ph.D. Document formatted into pages (xiv, 150 p. : ill.). Vita. Abstract. Includes bibliographical references (p.130-150).

Thesis (Ph. D.)--University of Washington, 1998. / Vita. Includes bibliographical references (leaves [82]-96).

Thesis (Ph. D.)--University of Alabama at Birmingham, 2008. / Title from first page of PDF file (viewed Oct. 9, 2008). Includes bibliographical references (p. 89-101).

Thesis (Ph. D.)--University of Washington, 2005. / Vita. Includes bibliographical references (leaves 120-140).

Thesis (Ph. D.)--University of Virginia, 2006. / Includes bibliographical references. Also available online through Digital Dissertations.

Orientador: Sara Teresinha Olalla Saad / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-13T00:12:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Bigarella_CarolinaLouzao_D.pdf: 7284027 bytes, checksum: e4e836fe8140fc48012754178445127b (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: ARHGAP21 é uma proteína pertencente à família RhoGAP e apresenta atividade GAP sobre Cdc42 e RhoA, interage com ARF-GTPases e com a-catenina, modulando a dinâmica da actina associada às membranas do Golgi e a integridade das junções aderentes. Devido ao relato da elevada expressão de ARHGAP21 em tecido nervoso surgiu o objetivo da presente tese que foi avaliar a expressão e a função de ARHGAP21 no tecido neural normal e neoplásico. Nossos resultados mostraram que ARHGAP21 localiza-se no núcleo e na região peri-nuclear de vários tipos celulares, e nos prolongamentos celulares de neurônios primários, e interage com FAK na região peri-nuclear. Os resultados da depleção de ARHGAP21 por moléculas de shRNAi indicaram que ARHGAP21 inibe a migração de células derivadas de glioblastoma multiforme através do controle negativo de ARHGAP21 sobre Cdc42, pela inativação da sinalização FAK?p130CAS, e pelo controle da secreção de metaloprotease-2. Além disso, a expressão da proteína ARHGAP21 correlaciona-se com o grau tumoral de astrocitomas in vivo, indicando a existência de um possível controle negativo de ARHGAP21 sobre a transformação ainda maior destas células, já que sua depleção in vitro resultou em aumento do grau tumoral. Em tecido cerebral normal, evidenciamos elevada expressão de ARHGAP21 em córtex e cerebelo humano. Além disso, o gene ARHGAP21 murino mostrou-se altamente expresso em E17, dia em que termina a migração de precursores neurais e que coincide com a queda de expressão de Mmp-2. Portanto, ARHGAP21 demonstrou, em sistema nervoso normal, controle semelhante sobre a expressão do gene Mmp-2 ao observado em linhagens de glioblastoma. Nossos resultados sugerem que ARHGAP21 pode ser uma poderosa reguladora da migração celular em diferentes tecidos e, assim, ter papel crucial no controle da progressão de diferentes tipos tumorais. / Abstract: : ARHGAP21 is a RhoGAP protein with GAP activity over Cdc42 and RhoA, it also interacts with ARF-GTPases and with a-catenin, controlling actin dynamics on Golgi membranes and the integrity of adherens junctions, respectively. Due to ARHGAP21 high expression levels in nervous tissues has emerged the objective of the present thesis that was evaluate the expression levels and the function of ARHGAP21 in the normal and neoplasic nervous system. Our results evidenced that ARHGAP21 localizes to the nucleus and perinuclear region of several cell types, and on cell protrusions in primary mouse neurons, and interacts with FAK in the perinuclear region. Results of ARHGAP21 depletion by shRNAi molecules evidenced that ARHGAP21 inhibits glioblastoma cell migration through the negative control of Cdc42, the inhibition of FAK?p130CAS signaling, and through the control of metaloprotease 2 secretion. Besides that, ARHGAP21 expression correlates to tumor grade on astrocytomas samples, indicating the existence of a negative control of ARHGAP21 on astrocytoma cellular transformation, since its depletion in vitro resulted in higher malignity of T98G glioblastoma cell line. In normal cerebral tissue, ARHGAP21 murine gene is highly expressed on E17 animals, day in which neuronal precursor's migration finishes and when there is a reduction in mmp-2 expression. Therefore, ARHGAP21 showed in normal nervous system, similar control of mmp-2 gene expression as observed in glioblastoma cell lines. Our results suggest that ARHGAP21 might be a master regulator of cellular migration in different tissues and, like this, it may has a crucial role in the control of tumor progression. / Doutorado / Biologia Estrutural, Celular, Molecular e do Desenvolvimento / Doutor em Fisiopatologia Medica