Brain damage, occuring in the perinatal period, are associated with several neurodevelopmental pathology, for example cerebral palsy. Those brain lesions arise from hypoxic-ischemic (HI) and infection/inflammation aggressions occuring at a crucial step during the neurodevelopmental period. There are currently no treatment designed to protect the newborn brain and alleviate the neurodevelopmental outcome. The common factor that is induce by both type of aggression is inflammation, and especially the production of pro-inflammatory cytokine, mainly interleukin-1 (IL-1). The association between IL-1 expression and the modulation of brain development is well-known but the causal link between the two is still a controversial manner. This is mainly due to the use of several different experimental model which are not always representative of the clinical reality. To get a better understanding of the role of IL-1 in perinatal brain damage we first characterized, both anatomically and histologically, an experimental model which combined both insults most often encounter in humans, to establish the reliability of the model to the human pathology (i.e. cerebral palsy). Using this model, we then demonstrated the central role of the IL-1 system in the genesis of brain damage. We also showed that the developmental stage corresponding to the preterm human newborn was more susceptible than their adult counterpart since the pro-inflammatory imbalance, in the agonist/antagonist ratio induced by the aggressions, was more obvious at this particular stage of development. This shift of the IL-1 system towards a pro-inflammatory state found in the premature brain was also detected in the placenta after maternal exposure to LPS at the end of gestation. The causal link between the IL-1 system and the neonatal brain damage was confirmed with the use of the IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra) administered maternally which increased pups survival and protected them against microgliosis and motor deficits. We showed the therapeuthic potential of the IL-1Ra against both placental and neurodevelopmental defects when administered maternally, at the end of gestation. The implication of the IL-1 system in brain lesions was also studied directly on human newborn brain tissu presenting white matter damages reminiscent of cerebral palsy. Those data correlated with what was obtained using the experimental model showed the pro-inflammatory orientation of the IL-1 system, particularly in lesioned areas of the brain. In conclusion, the work presented in this thesis demonstrated the central role of the IL-1 system in the genesis of perinatal brain damage after exposure to HI and/or infection/inflammation and the therapeuthic potential of the prenatal administration of IL-1Ra.

Les dommages cérébraux survenant durant la période périnatale sont associés à plusieurs pathologies neurodéveloppementales, dont les encéphalopathies néonatales. Ces lésions résultent d’agressions hypoxiques-ischémiques (HI) et infectieuses survenant durant une étape cruciale du développement cérébral. Le seul traitement disponible pour diminuer l’impact de ces agressions sur le neurodéveloppement de l'enfant est l’hypothermie. Les deux types d’agressions ont un facteur commun, l’inflammation, et surtout la production de cytokines pro-inflammatoires telle que l’interleukine (IL)-1. Bien que l'association entre l'expression d'IL-1 et la modulation du développement cérébral soit connue, le lien de cause à effet entre les deux est encore méconnue. Ceci est dû, entre autres, à l'utilisation de nombreux modèles expérimentaux manquant souvent de pertinence avec ce qui est observé en clinique. Dans le but de comprendre le rôle de l’IL-1 dans les dommages cérébraux périnataux du nouveau-né à terme, nous avons fait la caractérisation anatomique et fonctionnelle d’un modèle animal combinant les deux types d’agressions les plus fréquemment rencontrées chez l’humain, afin d’en établir la concordance par rapport à la pathologie humaine. À l’aide de ce modèle, nous avons ensuite démontré que le système de l’IL-1 était au cœur de la pathophysiologie. De plus, nous avons montré que le stade de développement cérébral correspondant au nouveau-né à terme comporte des différences par rapport à l’adulte et au nouveau-né prématuré dans les composantes inflammatoires exprimées et par le type cellulaire exprimant ces composantes. En inhibant le système de l’IL-1, nous avons démontré le lien causal entre l’expression de l’IL-1 et la survenue de dommages cérébraux ainsi que son impact sur la motricité des animaux via l'administration de l'antagoniste du récepteur de l'IL-1 (IL-1Ra). Nous avons démontré le potentiel thérapeutique post-natal de l’IL-1ra administré directement aux animaux lors de l’agression. En conclusion, les travaux présentés dans cette thèse démontrent le rôle central de l’IL-1 dans la genèse des lésions cérébrales périnatales suite à une agression de type HI et infectieuse/inflammatoire ainsi que le potentiel thérapeutique de l'administration post-natal de l'IL-1Ra dans un modèle animal correspondant au nouveau-né à terme.

Proefschrift--Katholieke Universiteit Nijmegen, 2004. / Résumé en flamand. Bibliogr. p. 127-132.

Thèse de doctorat : Neurosciences : Paris 12 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. : 200 réf.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2008. / Bibliogr.: f. [92]-94. Publié aussi en version électronique dans la Collection Mémoires et thèses électroniques.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2003. / Bibliogr.: f. [57]-64.506. Publié aussi en version électronique.

Thèse (M.Ps.)--Université Laval, 2003. / Bibliogr. Publié aussi en version électronique.

Thèse (Ph. D.)--Université Laval, 2003. / Bibliogr.: f. [259]-300. Publié aussi en version électronique.

Th. 3e cycle--Biol. humaine et exp.--Paris 5, 1981. N°: 23.

La stimulation cérébrale profonde est un traitement chirurgical impliquant l'implantation permanante d'électrodes dans le cerveau, afin de stimuler une zone spécifique. La stimulation électrique continue de certaines structures cérébrales traite des symptomes de troubles neurologiques moteurs ou affectifs. Le succès de l'opération repose sur la précision du placement de l'électrode dont le but est de maximiser les bénéfices thérapeutiques, et de minimiser les effets secondaires. Pour cela, une phase de plannification pre-opératoire détermine les coordonnées de la cible à stimuler, ainsi que la trajectoire de l'électrode pour y arriver, à l'aide d'une combinaison d'images médicales du patient et d'outils numériques. Cependant, la déformation intra-opératoire du cerveau, appelée brain shift, peut rendre la plannification invalide. Les contributions de cette thèse s'appuient sur un modèle biomécanique du brain shift qui comprend un modèle de déformation mécanique, ainsi qu'une modélisation de la fuite de liquide cérébro-spinal. Nous présentons un outil pré-opératoire, basé sur notre modèle, afin de fournir au chirurgien une information sur les risques de déformation, qu'il utilise pour sélectionner une trajectoire sécurisée pour le patient, même en cas de brain shift. Dans un deuxième temps, nous proposons une méthode de recalage intra-opératoire basée sur notre modèle biomécanique, afin de calculer la nouvelle position des structures anatomiques. Enfin, grâce à un modèle d'insertion de l'électrode et de son interaction avec les tissus cérébraux, nous reproduisons le protocole opératoire afin de calculer la déflexion de l'électrode due au brain shift. / Deep brain stimulation is a neurosurgical treatment involving the permanent implantation of electrodes in the brain, to stimulate a specific deep structure. Electrical stimulation of some brain structures treat symptoms of motor or affective neurological disorders. The success of the operation relies on the electrode placement precision, which the goal is to maximize the therapeutic outcomes, and minimize the adverse effects. To do that, a pre-operative planning step determine the target coordinates to stimulate, as well as the electrode trajectory to reach it, thanks to a combination of medical images of the patient and numerical tools. However, intra-operative brain deformation, called brain shift, might invalidate the planning. The contributions of this thesis rely on a biomechanical model of brain shift which comprises a mechanical model for deformation, as well as a model of cephalo-spinal fluid leak. We present a pre-operative tool, based on our model, in order to provide to the surgeon an information on the deformation risks, that he could use to select a safe trajectory for the patient, even in the case of brain shift. Moreover, we propose a intra-operative registration method based on our biomechanical model, in order to compute the new location of anatomical structures. Finally, thanks to a model of insertion of the electrode and its interaction with brain tissue, we reproduce the operating protocol in order to compute the electrode curvature due to brain shift.