Primary hyperparathyroidism (PHPT) is the most common etiology of hypercalcemia in the ambulatory setting and usually presents with an intact parathyroid hormone (PTH) level that is elevated or inappropriately near the upper limit of the laboratory reference range. However, PHPT with low-normal PTH level is reported in the peer-reviewed literature, and this atypical presentation may delay diagnosis of PHPT. We present a case of PHPT with persistently low-normal PTH level in which the PTH dependence of hypercalcemia was demonstrated by the response to treatment with the calcimimetic agent cinacalcet.

Anfang 2020 prägte uns alle in Deutschland durch den Beginn der COVID-19-Pandemie. Die damals noch relativ neue Therapie von Cinacalcet als Kalzimimetikum bei Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus gewann dadurch noch mehr Aufmerksamkeit und es kam die Frage auf, welchen Einfluss dies auf die intraoperative Parathormon-Überwachung hat. Hyperparathyreoidismus beschreibt die Überfunktion der Nebenschilddrüsen bzw. die der Epithelkörperchen, das heißt einen Parathormonexzess durch vermehrt aktive Neben- schilddrüsen. Grundsätzlich differenziert man beim Hyperparathyreoidismus allgemein den primären, sekundären (renalen) und den tertiären Typ. Der primäre Hyperparathyreo- idismus ist eine Regulationsstörung der Nebenschilddrüsenzellen mit vermehrter Para- thormonsekretion ohne einen erkennbaren physiologischen Stimulus. Zu 90% liegt ein solitäres Adenom, zu ca. 10% Mehrdrüsenerkrankungen und zu 1% ein NSD-Karzinom vor. Prinzipiell werden beim primären Hyperparathyreoidismus der symptomatische und asym- ptomatische Typ unterschieden. Insbesondere früher, als die mittlerweile standardmäßigen Screenings zur exakten Kalzium und Parathormon- Bestimmung noch nicht möglich waren, wurde die Erkrankung anhand von Organmanifestationen diagnostiziert. So galt damals als klassische Symptomtrias: „Stein-, Bein- und Magenpein“ in den Kliniken. Heutzutage kann durch biochemisches Labor (erhöhtes PTH und Kalzium) bedeutend frühzeitiger die richtige Diagnose gestellt werden, man spricht von sicherer Diagnosestellung ganze zehn Jahren vor klinischer Symptomatik des Patienten. Im Oberlausitz-Kliniken gGmbH - Krankenhaus Bautzen werden zunehmend Patienten mit pHPT präoperativ mit Kalzimimetika, mit dem Wirkstoff Cinacalcet, Handelsnahme Mimpara®, bei Hyperkalzämie therapiert. Der sonst enorme Abfall des Parathormons postoperativ erscheint in den meisten Fällen dadurch deutlich geringer. Bisher galt, dass nach erfolgreicher Entnahme des Nebenschilddrüsenadenoms ein Parathormonabfall auf etwa 50% des ursprünglichen gemessenen Ausgangswertes zu erwarten war. Doch durch die Gabe von Cinacalcet erhält man präoperativ einen geringeren pathologischen PTH- Wert, dementsprechend keinen so großen Abfall nach der OP. Dieser Qualitätsindikator für die vollständige Entfernung des pathologisch veränderten Gewebes erscheint damit nicht mehr so hoch und eindeutig wie ohne präoperative Mimpara® - Therapie. Hintergrund des neuartigen Kalzimimetikums ist es, das Risiko einer hyperkalzämischen Krise deutlich zu minimieren bzw. solch einen akuten Notfallzustand zu verhindern. Dabei stellte sich die Frage, ob das IOPTH Monitoring weiterhin einen zentralen Stellenwert als operativer Qualitätsindikator hat. Für die Studie wurde eine Kohorte von 72 Patienten ausschließlich aus dem Oberlausitz -Kliniken gGmbH-Krankenhaus Bautzen zwischen 2018 und 2021 mit diagnostiziertem pri- märem Hyperparathyreoidismus, davon 22 mit präoperativer Cinacalcet Medikation und 50 Patienten als Nicht-Cinacalcet-Gruppe, analysiert. Aufgrund der sehr kurzen Halbwertszeit des Parathormons von nur zwei bis vier Minuten gehört die intraoperative Parathormonbe- stimmung (IOPTH), zu einer der wichtigsten Indikatoren für die erfolgreiche Entfernung der Nebenschilddrüsen, bzw. NSD-Adenomen. In acht bis zwanzig Minuten können an- fangs durch immunoradiologische Assays, später durch Chemilumineszens-Assays die Laborergebnisse erfasst und somit intraoperative resektionsstrategische Entscheidungen getroffen werden. Die Ergebnisse der PTH-Dynamik zeigten eine Wertabnahme im Laufe der Zeit ohne signifikanten Unterschied zwischen beiden Studienkollektiven. Die Kalziumspiegel waren nach der Cinacalcet-Therapie deutlich niedriger bis normwertig, fielen jedoch postoperativ weiter ab. Zusammenfassend kommt man zu dem Ergebnis, dass die Alternativ- oder Überbrückungs- therapie mit Kalzimimetika keinen Einfluss auf die IOPTH-Überwachung und die Höhe des intraoperativen PTH-Abfalls hat. Die Kalziumspiegel haben keinen Einfluss auf Morbidität und Krankenhausaufenthalt. Geschlecht und Alter zeigten ebenfalls keinen Einfluss auf die Behandlungswirksamkeit. Kalzimimetika, wie Cinacalcet, können in Fällen von verschobe- nen Operationen wie zur Zeit der COVID-19-Pandemie eingesetzt werden,ohne den peri- und postoperativen Verlauf der Parathyreoidektomie zu beeinflussen. Weitere Studien mit größeren Patientenkohorten sollten durchgeführt werden, um diese Schlussfolgerung zu bestätigen oder zu widerlegen. Eine Parathyreoidektomie führt bei fast allen Patienten mit pHPT zur Heilung und sollte immer als Primärtherapie in Betracht gezogen werden. Chirurgen sollten die biochemischen Veränderungen berücksichtigen, die in solchen Fällen auftreten und die IOPTH-Überwachung beeinflussen können.:1 Einleitung 1.1 Anatomie der Nebenschilddrüse 1.2 Physiologie und Pathophysiologie der Nebenschilddrüse 1.3 Studie und Forschungsziel 2 Hintergrund 2.1 Definition 2.1.1 Primärer Hyperparathyreoidismus 2.1.2 Sekundärer Hyperparathyreoidismus 2.1.3 Tertiärer Hyperparathyreoidismus 2.2 Diagnostik 2.2.1 Bildgebende Diagnostik 2.2.2 Interpretationder Laborparameter 2.3 Klinische Symptomatik 2.3.1 Symptomatischer pHPT und Differentialdiagnosen 2.3.2 Asymptomatischer pHPT 2.3.3 Hyperkalzämie 2.4 Therapie des pHPT 2.4.1 Konservative Therapie. 2.4.2 Operative Therapie 2.5 Chirurgie 2.5.1 Chirurgie der Nebenschilddrüse 2.5.2 Minimal-invasives OP-Verfahren 2.5.3 Komplikationen der operativen Therapie 2.5.4 Chirurgie der Schilddrüse 3 Fragestellung/Hypothese 4 Material und Methode 4.1 Patientenselektion und Datenerhebung 4.2 Deskriptive Statistik 4.2.1 Patientenbasisdaten 4.2.2 Diagnostik 4.2.3 Operation 4.2.4 Postoperative Medikation 4.2.5 Histologie. 4.2.6 Postoperativer klinischer Verlauf 4.3 Statistische Analyse 4.4 Methodenbeschreibung PTH-Test 5 Ergebnisse 5.1 Diagnose und Lokalisierung NSD-Adenom 5.2 Diagnose Schilddrüse 5.3 Geschlechterverteilung und Patientenalter 5.4 Begleiterkrankungen 5.4.1 Symptomatischer und asymptomatischer pHPT 5.5 ASA-Klassifikation 5.6 Zielführende Umfelddiagnostik 5.7 Bildgebende Diagnostik 5.8 Anwendung und Dosierung von Mimpara® 5.9 Interpretation Laborwerte 5.9.1 Kalzium 5.9.2 IOPTH 5.9.3 Kreatinin 5.9.4 GFR 5.9.5 Harnstoff 5.10OP-BefundundHistologie 5.10.1 Histologische Schnellschnittdiagnose 5.10.2 Operatives Verfahren 5.11 Postoperative Medikation 5.12 Postoperativer Verlauf 5.12.1 Verweildauer Krankenhaus 5.12.2 Postoperative Verlaufskontrolle 6. Diskussion 7.Schlussfolgerung 8.Danksagung

Chronic Kidney Disease-Mineral Bone Disorder (CKD-MBD) is a systemic disorder which includes abnormal bone chemistry, vascular or soft tissue calcification, and abnormal bone formation. Many of the parameters of CKD-MBD have been associated with an increased mortality risk in renal patients. There were three main facets to this research project. The first aim of this research was to perform two different studies using the Chronic Renal Insufficiency Standards Implementation Study (CRISIS) data. This prospective epidemiological study is designed to identify factors associated with renal progression and survival in the pre-dialysis CKD population. We have shown that for each 0.323mmol/L (1mg/dL) increase in serum phosphate there was a significant stepwise increased risk of death. (HR1.3 (1.1, 1.5) P=0.01). The association of baseline phenotypic data against vascular stiffness measurements was also investigated. Augmentation index measured at the radial artery was associated with a raised systolic blood pressure but no association with biochemical abnormalities was found.We hypothesised that the phosphate effect on survival was related to the effects within the CKD-MBD spectrum and therefore control of secondary hyperparathyroidism would improve bone and cardiovascular parameters. Therefore for the second part of this research we performed a randomised controlled trial to examine the effects of cinacalcet with standard therapy compared to standard therapy alone on bone and cardiovascular parameters in haemodialysis patients with uncontrolled hyperparathyroidism. The change of biochemical parameters and cardiovascular markers were also further explored in secondary analyses alongside survival data. The primary end point of change in vascular calcification at 52 weeks showed no significant difference between arms. As equivalent control of phosphate and iPTH was achieved in both arms secondary analyses were performed. This showed a significant regression of left ventricular hypertrophy and carotid intima-media thickness associated with phosphate but not iPTH reduction. Patients whose phosphate reduced during the study had a survival advantage when followed for 5 years (HR=10.2 (1.1, 104.5) P=0.049). The third part of this research was to investigate iPTH assay variability. We explored the variation in iPTH assays across the North West and paired this with regional audit data. This study showed that despite there being significant variation among iPTH assays across the region the variation in clinical management was still accounting for some variation in achieving PTH targets.In conclusion, serum phosphate, within the normal laboratory range, is associated with an increased mortality in CKD patients. Haemodialysis patients may have improvement of cardiovascular outcomes with tight control of secondary hyperparathyroidism, by whichever therapeutic means. Intact PTH assays variation may alter our clinical management but variation in practice still affects guideline achievement.