Os radiofármacos são definidos como preparações farmacêuticas contendo um radionuclídeo em sua composição, são administrados intravenosamente em sua maioria, e, portanto, o cumprimento dos princípios de Boas Práticas de Fabricação (BPF) é essencial e indispensável à tais produtos. A validação de limpeza é um requisito das BPF e consiste na evidência documentada que demonstra que os procedimentos de limpeza removem os resíduos a níveis pré-determinados de aceitação, garantindo que não haja contaminação cruzada. Uma simplificação da validação dos processos de limpeza é admitida, e consiste na escolha de um produto, denominado de \"pior caso\" ou worst case, para representar a limpeza de todos os equipamentos da mesma linha de produção. Uma das etapas da validação de limpeza é o estabelecimento e validação do método analítico para quantificação do resíduo. O objetivo deste estudo foi estabelecer o pior caso para a validação de limpeza dos equipamentos de produção de reagentes liofilizados-RL para marcação com 99mTc, avaliar a utilização do teor de carbono orgânico total (COT) como indicador de limpeza dos equipamentos utilizados na fabricação dos RL, validar o método para determinação de CONP (carbono orgânico não purgável/volátil) e realizar testes de recuperação com o produto escolhido como pior caso. A escolha do produto pior caso baseou-se no cálculo de um índice denominado \"índice para pior caso - Worst Case Index (WCI)\", utilizando informações de solubilidade dos fármacos, dificuldade de limpeza dos equipamentos e taxa de ocupação dos produtos na linha de produção. O produto indicado como pior caso entre os RL foi o MIBI-TEC. Os ensaios de validação do método foram realizados utilizando-se um analisador de carbono modelo TOC-Vwp acoplado a um amostrador automático modelo ASI-V, ambos da marca Shimadzu&reg e controlados por software TOC Control-V Shimadzu&reg. Foi utilizado o método direto de quantificação do CONP. Os parâmetros avaliados na validação do método foram: conformidade do sistema, robustez, linearidade, limites de detecção (LD) e de quantificação (LQ), precisão (repetibilidade e precisão intermediária), e exatidão (recuperação) e foram definidos como: 4% acidificante, 2,5 mL de oxidante, tempo de integração da curva de 4,5 minutos, tempo de sparge de 3,0 minutos e linearidade na faixa de 40-1000 μgL-1, com coeficiente de correlação (r) e soma residual dos mínimos quadrados (r2) > 0,99 respectivamente. LD e LQ para CONP foram 14,25 ppb e 47,52 ppb, respectivamente, repetibilidade entre 0,11 4,47%; a precisão intermediária entre 0,59 a 3,80% e exatidão entre 97,05 - 102,90%. A curva analítica para Mibi mostrou-se linear na faixa de 100-800 μgL-1, com r e r2 > 0,99, apresentando parâmetros similares aos das curvas analíticas de CONP. Os resultados obtidos neste estudo demonstraram que a abordagem do pior caso para validação de limpeza é um meio simples e eficaz para diminuir a complexidade e morosidade do processo de validação, além de proporcionar uma redução nos custos envolvidos nestas atividades. Todos os resultados obtidos nos ensaios de validação de método CONP atenderam as exigências e especificações preconizadas pela norma RE 899/2003 da ANVISA para considerar a metodologia validada. / Radiopharmaceuticals are defined as pharmaceutical preparations containing a radionuclide in their composition, mostly intravenously administered, and therefore compliance with the principles of Good Manufacturing Practices (GMP) is essential and indispensable. Cleaning validation is a requirement of the current GMP, and consists of documented evidence, which demonstrates that the cleaning procedures are able to remove residues to pre-determined acceptance levels, ensuring that no cross contamination occurs. A simplification of cleaning processes validation is accepted, and consists in choosing a product, called \"worst case\", to represent the cleaning processes of all equipment of the same production area. One of the steps of cleaning validation is the establishment and validation of the analytical method to quantify the residue. The aim of this study was to establish the worst case for cleaning validation of equipment in the radiopharmaceutical production of lyophilized reagent (LR) for labeling with 99mTc, evaluate the use of Total Organic Carbon (TOC) content as indicator of equipment cleaning used in the LR manufacture, validate the method of Non-Purgeable Organic Carbon (NPOC), and perform recovery tests with the product chosen as worst case.Worst case products choice was based on the calculation of an index called \"Worst Case Index\" (WCI), using information about drug solubility, difficulty of cleaning the equipment and occupancy rate of the products in line production. The products indicated as worst case was the LR MIBI-TEC. The method validation assays were performed using carbon analyser model TOC-Vwp coupled to an autosampler model ASI-V, both from Shimadzu&reg, controlled by TOC Control-V software. It was used the direct method for NPOC quantification. The parameters evaluated in the validation method were: system suitability, robustness, linearity, detection limit (DL) and quantification limit (QL), precision (repeatability and intermediate precision), and accuracy (recovery) and they were defined as follows: 4% acidifying reagent, 2.5 ml oxidizing reagent, 4.5 minutes integration curve time, 3 minutes sparge time and linearity in 40-1000 μgL-1 range, with correlation coefficient (r) and residual sum of minimum squares (r2) greater than 0.99 respectively. DL and QL for NPOC were 14.25 ppb e 47.52 ppb respectively, repeatability between 0.11 and 4.47%; the intermediate precision between 0.59 and 3.80% and accuracy between 97.05 and 102.90%. The analytical curve for Mibi was linear in 100-800 μgL-1 range with r and r2 greater than 0.99, presenting similar parameters to NPOC analytical curves. The results obtained in this study demonstrated that the worst-case approach to cleaning validation is a simple and effective way to reduce the complexity and slowness of the validation process, and provide a costs reduction involved in these activities. All results obtained in NPOC method validation assays met the requirements and specifications recommended by the RE 899/2003 Resolution from ANVISA to consider the method validated.

Ziel der vorliegenden Arbeit war es eine Aussage zur Validität eines Prozessmodells zur Strahlreinigung anhand zweier Stärkeverschmutzungen zu treffen. Dazu wurden die Messdatenerfassung und -auswertung bezüglich optischer Wechselwirkungen zwischen Quellungs- und Abtragvorgängen der Stärke korrigiert. Zur Parametrierung eines verschmutzungsspezifischen Abtragmodells quellungsfähiger Verschmutzungsstoffe erfolgte eine ausführliche Parameterstudie in einer ebenen Kanalströmung für die generierten Modellverschmutzungen der Wachsmais- und Maisstärke. Die ermittelten Modellparameter wurden daraufhin auf verschmutzungs- und strömungsseitige Abhängigkeiten hin untersucht und folgend an die Vorgänge bei der Strahlreinigung angepasst. Eine weitere Parameterstudie mit variierten Betriebsgrößen der Strahlreinigung erlaubte letztlich einen Vergleich des analytischen Reinigungsmodells sowie der numerischen Reinigungssimulation mit den Experimentdaten.:Verzeichnis der verwendeten Formelzeichen Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen 1 Einleitung 2 Stand der Technik 2.1 Grundlagen der Reinigung 2.1.1 Verschmutzung und ihre Versagensarten 2.1.2 Einteilung und Verfahrensparameter der Reinigung 2.1.3 Physikalische Vorgänge bei der Strahlreinigung 2.1.4 Klassifizierung und Reinigungsverhalten von Verschmutzungen 2.2 Detektion des Reinigungsverlaufs 2.2.1 Physikalischer Effekt der Photolumineszenz 2.2.2 Praktische Anwendung der Photolumineszenz zur Reinigungsdetektion 2.3 Aktueller Stand des Prozessmodells 2.3.1 Grundaufbau des Prozessmodells 2.3.2 Modellierung der Fluidströmung 2.3.3 Modellierung und Parametrierung des Verschmutzungsabtrags 2.3.4 Validierung des Prozessmodells 3 Zielsetzung und Lösungsweg 4 Modellverschmutzungen 4.1 Physikalische und chemische Eigenschaften der Stärke 4.2 Auswahl der Stärkeart 4.3 Herstellung der Modellverschmutzungen 4.4 Auftrag der Modellverschmutzungen 5 Parametrierung des Abtragmodells 5.1 Kanalreinigungsversuchsstand 5.2 Optische Wechselwirkungen bei Quell- und Abtragsprozessen 5.2.1 Problematik 5.2.2 Ersatzexperimente 5.2.3 Korrektur der Wechselwirkungen 5.3 Parameterstudie 5.3.1 Versuchsplanung 5.3.2 Versuchsdurchführung 5.4 Modellparametrierung 5.4.1 Durchführung 5.4.2 Parameterauswertung 5.5 Modellvalidierung 5.6 Reinigungsversuche mit Vorquellung 6 Validierung des Prozessmodells zur Strahlreinigung 6.1 Strahlreinigungsversuchsstand 6.2 Übertragung der Ergebnisse 6.2.1 Optische Korrekturen 6.2.2 Strömungsverhältnisse 6.3 Parameterstudie 6.3.1 Versuchsplanung 6.3.2 Versuchsdurchführung 6.4 Modellvalidierung 6.4.1 Variation des Düsendurchmessers 6.4.2 Variation des Düsendrucks 6.4.3 Variation des Düsenabstands 6.4.4 Variation der Ausgangsverschmutzungsmenge 7 Einschätzung der Validität des Prozessmodells 8 Ansatzpunkte zur Modellverbesserung 9 Zusammenfassung und Ausblick Eidesstattliche Erklärung Thesen Literaturverzeichnis Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis Anlagenverzeichnis / The aim of this study was to make a statement on the validity of a process model for jet cleaning using two starch soils. For this purpose the measurement data acquisition and analysis were corrected with respect to optical interactions between swelling and cleaning processes of the starch soil. A detailed parameter study was carried out in a planar channel flow for the parametrization of a soiling specific removal model of swellable soil deposits for the viewed waxy maize starch and maize starch. The model parameters determined were then examined to soil and flow dependencies and following adapted to the processes involved in jet cleaning. Another parameter study with varying operating parameters of the jet cleaning allowed the comparison of the analytical cleaning model and numerical cleaning simulation with the experiment data.:Verzeichnis der verwendeten Formelzeichen Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen 1 Einleitung 2 Stand der Technik 2.1 Grundlagen der Reinigung 2.1.1 Verschmutzung und ihre Versagensarten 2.1.2 Einteilung und Verfahrensparameter der Reinigung 2.1.3 Physikalische Vorgänge bei der Strahlreinigung 2.1.4 Klassifizierung und Reinigungsverhalten von Verschmutzungen 2.2 Detektion des Reinigungsverlaufs 2.2.1 Physikalischer Effekt der Photolumineszenz 2.2.2 Praktische Anwendung der Photolumineszenz zur Reinigungsdetektion 2.3 Aktueller Stand des Prozessmodells 2.3.1 Grundaufbau des Prozessmodells 2.3.2 Modellierung der Fluidströmung 2.3.3 Modellierung und Parametrierung des Verschmutzungsabtrags 2.3.4 Validierung des Prozessmodells 3 Zielsetzung und Lösungsweg 4 Modellverschmutzungen 4.1 Physikalische und chemische Eigenschaften der Stärke 4.2 Auswahl der Stärkeart 4.3 Herstellung der Modellverschmutzungen 4.4 Auftrag der Modellverschmutzungen 5 Parametrierung des Abtragmodells 5.1 Kanalreinigungsversuchsstand 5.2 Optische Wechselwirkungen bei Quell- und Abtragsprozessen 5.2.1 Problematik 5.2.2 Ersatzexperimente 5.2.3 Korrektur der Wechselwirkungen 5.3 Parameterstudie 5.3.1 Versuchsplanung 5.3.2 Versuchsdurchführung 5.4 Modellparametrierung 5.4.1 Durchführung 5.4.2 Parameterauswertung 5.5 Modellvalidierung 5.6 Reinigungsversuche mit Vorquellung 6 Validierung des Prozessmodells zur Strahlreinigung 6.1 Strahlreinigungsversuchsstand 6.2 Übertragung der Ergebnisse 6.2.1 Optische Korrekturen 6.2.2 Strömungsverhältnisse 6.3 Parameterstudie 6.3.1 Versuchsplanung 6.3.2 Versuchsdurchführung 6.4 Modellvalidierung 6.4.1 Variation des Düsendurchmessers 6.4.2 Variation des Düsendrucks 6.4.3 Variation des Düsenabstands 6.4.4 Variation der Ausgangsverschmutzungsmenge 7 Einschätzung der Validität des Prozessmodells 8 Ansatzpunkte zur Modellverbesserung 9 Zusammenfassung und Ausblick Eidesstattliche Erklärung Thesen Literaturverzeichnis Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis Anlagenverzeichnis