Univ., Diss.--Erlangen-Nürnberg, 2002.

Derzeit gibt es nur wenige Informationen zu konzentrationsabhängigen klinischen Effekten von Clozapin und Olanzapin in der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit schizophrenen Störungen. Es existieren keine altersspezifisch-definierte therapeutische Zielbereiche für die Höhe der Serumkonzentration in dieser Altersklasse. Das Ziel dieser retrospektiven, naturalistischen Studie ist die Untersuchung der Zusammenhänge zwischen Dosis, Serumkonzentration und klinischen Effekten (Therapieeffekt und unerwünschte Arzneimittelwirkungen) sowie die Untersuchung möglicher Einflussfaktoren darauf. Des Weiteren sollen Erkenntnisse zu therapeutischen Konzentrationsbereichen von Clozapin und Olanzapin bei Kindern und Jugendlichen gewonnen werden. Ausgewertet wurden multizentrische Daten von 32 (Clozapin) bzw. 17 (Olanzapin) Patienten, bei denen routinemäßig Therapeutisches Drug Monitoring im Zeitraum von Februar 2004 bis Dezember 2007 durchgeführt wurde. Die psychopathologische Befundeinschätzung erfolgte mittels der Clinical Global Impression Scale und der Brief Psychiatric Rating Scale, die der unerwünschten Arzneimittelwirkungen mithilfe der Dose Record and Treatment Emergent Symptom Scale bzw. der Udvalg for Kliniske Undersøgelser Side Effect Rating Scale. Bei beiden untersuchten Wirkstoffen zeigte sich eine signifikant positive Korrelation zwischen der (gewichtskorrigierten) Tagesdosis und der Serumkonzentration sowie eine hohe interindividuelle Variabilität der Serumkonzentrationen bei gleicher Dosierung. Als weiterer möglicher Einflussfaktor auf die Höhe der Serumkonzentration konnte in der Olanzapin-Stichprobe eine signifikante Assoziation zwischen dem Geschlecht und der Serumkonzentration nachgewiesen werden: Mädchen scheinen unter gleicher klinischer Dosierung höhere Serumkonzentrationen aufzubauen als Jungen. In beiden Stichproben gab es eine hohe Rate dokumentierter unerwünschter Arzneimittelwirkungen. Ein Zusammenhang zwischen der Höhe der Serumkonzentration und dem Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen ließ sich nicht nachweisen. In der Clozapin-Stichprobe zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Serumkonzentration und dem Therapieeffekt: Im untersuchten Sample war der Therapieeffekt besser bei niedrigeren (< 350 ng/ml) Serumkonzentrationen. Zudem zeigte sich eine Tendenz zu einem niedrigeren unteren Schwellenwert für einen empfohlenen therapeutischen Bereich der Serumkonzentration verglichen mit dem Bereich der für Erwachsene definiert wurde. In der Olanzapin-Stichprobe ließ sich mit dem gewählten Studiendesign keine signifikante Korrelation zwischen der Serumkonzentration und dem Therapieeffekt nachweisen. Die Mehrheit der pädiatrischen Patienten hatte eine Serumkonzentration innerhalb des empfohlenen Zielbereichs für Erwachsene. Dieses Ergebnis könnte auf eine Übereinstimmung des zu empfehlenden Zielbereichs der Serumkonzentration von Olanzapin in beiden Altersklassen hinweisen. Aufgrund der Limitationen des naturalistischen Studiendesigns sind weitere Studien mit kontrolliertem Design und größerer Stichprobe notwendig, um die Ergebnisse zu replizieren. / There is limited information on the concentration-dependent clinical effects of clozapine and olanzapine in the treatment of children and adolescents with schizophrenic disorders and age-specific therapeutic target ranges of serum concentrations in this age group are not defined yet. The aim of this retrospective, naturalistic study was to investigate the relationship between daily dose, serum concentrations and clinical outcome (positive therapeutic effects and adverse drug reactions) of clozapine and olanzapine in child and adolescents and finally, to investigate any factors influencing these relationships. Furthermore, it should be examined whether the recommended therapeutic concentration ranges for adults are also valid for children and adolescents. Data from 32 (clozapine) and 17 (olanzapine) patients were routinely collected between February 2004 and December 2007. Psychopathological findings were assessed using the Clinical Global Impression Scale and the Brief Psychiatric Rating Scale. Adverse drug reactions were assessed via the Dose Record and Treatment Emergent Symptom Scale and the Udvalg for Kliniske Undersøgelser Side Effect Rating Scale. For both substances investigated, a significant positive correlation was found between the (weight-corrected) daily dose and the serum concentration. Furthermore, a high interindividual variability of the serum concentrations at the same dose was observed. For olanzapine treated individuals, a significant association was found between gender and serum concentration: females were found to have higher serum concentrations than males at the same clinical dose. There was a high rate of documented adverse drug reactions for both substances. However, a correlation between the level of serum concentration and the occurrence of adverse drug reactions could not be demonstrated. In the clozapine sample, there was a significant correlation between the serum concentration and the therapeutic effect: In the investigated sample, the therapeutic effect was better at lower (<350 ng/ml) serum concentrations. In addition, results hint on a lower threshold for a recommended therapeutic range of serum concentration compared to the range defined for adults. In the olanzapine sample, with the selected study design a significant correlation between the serum concentration and the therapeutic effect was not shown. The majority of pediatric patients had serum concentrations within the recommended range for adults. This result hints on concordant recommended serum concentration ranges in both age groups. Due to the limitations of the naturalistic study design, further studies with controlled design and larger sample size are needed to verify and replicate the results.

Diese Arbeit beschreibt Ergebnisse einer in-vitro Untersuchung der Antipsychotika Chlorpromazin, Haloperidol, Clozapin, N-Desmethylclozapin und Quetiapin bezüglich ihrer Wirkung auf die Zytokinproduktion. Dafür wurde Vollblut von gesunden Probandinnen invitro mit dem Immunmodulator Toxic-Shock-Syndrome-Toxin-1 (TSST-1) stimuliert. Dabei wurden die Konzentrationen der Zytokine Interleukin (IL)-1ß, IL-2, IL-4, IL-6, IL-17 und Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) im unstimulierten Blut und im stimulierten Blut, jeweils mit und ohne Zusatz der Antipsychotika gemessen. Es zeigte sich, dass TSST-1 eine signifikante Stimulation der Produktion aller getesteten Zytokine bewirkte und dass es über diese Stimulation mit TSST-1 hinaus zu einer Erhöhung von IL-17 unter allen getesteten Antipsychotika kam. Aufgrund dieser Ergebnisse ist es denkbar, dass Antipsychotika, in Ergänzung zu ihrer Wirkung an Dopaminrezeptoren, auch über diese immunologische Eigenschaft Wirkungen und Nebenwirkungen entfalten können. Weiterhin könnte die IL-17-Produktion ein Biomarker in der Behandlung mit Antipsychotika sein, der wiederum zur individuellen Vorhersage von Wirkungen und Nebenwirkungen beitragen könnte.

Die Habilitationsschrift beinhaltet eine zusammenfassende Darstellung unterschiedlicher Marker der biologischen Psychiatrie. Hierzu wurden mittels neuroendokriner und molekulargenetischer Verfahren depressive Patienten, alkoholabhängige Patienten und schizophrene Patienten mit einer seltenen Arzneimittelnebenwirkung untersucht und die jeweiligen Befunde als State- Trait- und Residualmarker charakterisiert. Im Bereich Neuroendokrinologie wurden der Dex/CRH-Test und Liquoruntersuchungen bei depressiven Patienten und die Apomorphin-induzierte HGH-Sekretion bei alkoholabhängigen Patienten durchgeführt. Im Bereich Pharmakogenetik erfolgten molekularbiologische HLA-und Enzymsystemuntersuchungen bei Patienten mit einer Clozapin-induzierten Agranulocytose. Es zeigten sich folgende Charakterisierungen einzelner Substrate: * HHN-Systemveränderungen (messbar über Cortisol- und ACTH-Serumkonzentrationen) sind State-bzw. Residualmarker der Depression. CRH-, AVP-und Somatostatin-Liquorkonzentrationen sind keine biologischen Marker der Depression * Das HGH-"Blunting" alkoholabhängiger Patienten ist ein spezifischer Marker für Alkoholabhängigkeit mit ungünstigem klinischen Verlauf * Spezifische HLA-Haplotypen sind als Traitmarker der Clozapin-induzierten Agranulocytose zu werten. Enzymsystem-Polymorphismen haben keine Bedeutung bei der Entwicklung dieser Arzneimittelnebenwirkung Der spezifischen Charakterisierung einzelner Befunde schließt sich eine Diskussion über deren Bedeutung für die biologische Psychiatrie an. / Neuroendocrine and pharmacogenetic studies were performed in depressive and alcohol-dependent patients as well as schizophrenic patients with clozapine-induced agranulocytosis to characterize different serological or molecular substrates as state-, trait or residualmarker. Depressive patients were assessed using the dexamethasone/corticotropin releasing hormone test and measuring neuropeptide hormone concentrations in cerebrospinal fluid (CSF), whereas dopaminergic responsiveness of alcohol-dependant patients was assessed by the apomorphine-induced human growth hormone (HGH) secretion. HLA-subtyping and screening of relevant polymorphisms of clozapine metabolizing enzyme systems was performed in patients with clozapine-induced agranulocytosis (CA). * HPA-alterations as a function of cortisol-and ACTH serum concentration appear as state- and residual marker of depression. CSF-CRH, -AVP and -SOM do not fulfill marker criteria * HGH blunting may serve as a residual marker of alcoholism with poor clinical outcome * HLA alleles but not polymorphisms of clozapine metabolizing enzyme systems are associated with CA and thus, underline the importance of imunogenetic mechanisms in the pathophysiology of this idiosyncratic drug reaction. In conclusion, the importance of biological markers for psychiatric research and future directions are discussed

No description available.

Diese Arbeit beschreibt Ergebnisse einer in-vitro Untersuchung der Antipsychotika Chlorpromazin, Haloperidol, Clozapin, N-Desmethylclozapin und Quetiapin bezüglich ihrer Wirkung auf die Zytokinproduktion. Dafür wurde Vollblut von gesunden Probandinnen invitro mit dem Immunmodulator Toxic-Shock-Syndrome-Toxin-1 (TSST-1) stimuliert. Dabei wurden die Konzentrationen der Zytokine Interleukin (IL)-1ß, IL-2, IL-4, IL-6, IL-17 und Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) im unstimulierten Blut und im stimulierten Blut, jeweils mit und ohne Zusatz der Antipsychotika gemessen. Es zeigte sich, dass TSST-1 eine signifikante Stimulation der Produktion aller getesteten Zytokine bewirkte und dass es über diese Stimulation mit TSST-1 hinaus zu einer Erhöhung von IL-17 unter allen getesteten Antipsychotika kam. Aufgrund dieser Ergebnisse ist es denkbar, dass Antipsychotika, in Ergänzung zu ihrer Wirkung an Dopaminrezeptoren, auch über diese immunologische Eigenschaft Wirkungen und Nebenwirkungen entfalten können. Weiterhin könnte die IL-17-Produktion ein Biomarker in der Behandlung mit Antipsychotika sein, der wiederum zur individuellen Vorhersage von Wirkungen und Nebenwirkungen beitragen könnte.

Die Hypothese, dass das AP Clozapin, ebenso wie dessen Metabolit NDMC die Produktion von TxA2 beeinfluss könnten, stellten wir nach ausführlicher Literaturrecherche auf. Letztere zeigte, dass bereits beim ersten AP CPZ eine reduzierende Wirkung auf die TxA2-Produktion nachgewiesen werden konnte. TxA2 und die Aktivierung seines Rezeptors modulieren Vasokonstriktion und Thrombozytenaggregation. Weiterhin nehmen sie Einfluss auf dopaminerge und serotonerge Signalwege. In der Pathophysiologie der Schizophrenie spielen eben diese eine bedeutende Rolle und stellen somit Zielstrukturen für APs dar. Um die Konzentration von TxB2, dem Metaboliten des instabilen Moleküls TxA2 in stimulierten und unstimulierten Blutproben 10 gesunder Probandinnen zu messen, verwendeten wir ein Vollblutverfahren. Um signifikante Ergebnisse zu erhalten, stimulierten wir die Proben mit TSST-1 oder dem monoklonalen Antikörper OKT3 (Muromonab-CD3), der gegen das Oberflächenantigen CD3 gerichtet ist, kombiniert mit dem monoklonalen Antikörper 5C3, der mit dem Protein CD40 interagiert und es stimuliert. Weiterhin versetzten wir das Blut mit den APs CPZ, Clozapin oder NDMC in einer von vier verschiedenen Konzentrationen. Außerdem wurden die Thromboxanspiegel im Blut ohne Zusatz von APs unter verschiedenen Stimulationskonditionen gemessen. Durch den Zusatz von Clozapin in den verschiedenen Konzentrationen kam es zu einer signifikanten (p<0.05) Verringerung der TxB2-Produktion in den mit TSST-1 und ebenso in den mit OKT3/5C3 versetzen Proben, was wir im Rahmen unserer Studie feststellen konnten. Weiterhin konnten wir zeigen, dass CPZ in sehr niedriger Konzentration die TxB2-Spiegel im unstimulierten und im mit TSST-1 stimulierten Blut reduziert. Daraus lässt sich schlussfolgern, dass Clozapin, NDMC und CPZ auch über eine Modulation der TxA2- und TxB2-Produktion das Neurotransmittersystem beeinflussen könnten. Auch typische Nebenwirkungen der AP, wie zum Beispiel die orthostatische Hypotension, könnten aus den Veränderungen der TxA2- und TxB2-Konzentrationen resultieren.

Die Hypothese, dass das AP Clozapin, ebenso wie dessen Metabolit NDMC die Produktion von TxA2 beeinfluss könnten, stellten wir nach ausführlicher Literaturrecherche auf. Letztere zeigte, dass bereits beim ersten AP CPZ eine reduzierende Wirkung auf die TxA2-Produktion nachgewiesen werden konnte. TxA2 und die Aktivierung seines Rezeptors modulieren Vasokonstriktion und Thrombozytenaggregation. Weiterhin nehmen sie Einfluss auf dopaminerge und serotonerge Signalwege. In der Pathophysiologie der Schizophrenie spielen eben diese eine bedeutende Rolle und stellen somit Zielstrukturen für APs dar. Um die Konzentration von TxB2, dem Metaboliten des instabilen Moleküls TxA2 in stimulierten und unstimulierten Blutproben 10 gesunder Probandinnen zu messen, verwendeten wir ein Vollblutverfahren. Um signifikante Ergebnisse zu erhalten, stimulierten wir die Proben mit TSST-1 oder dem monoklonalen Antikörper OKT3 (Muromonab-CD3), der gegen das Oberflächenantigen CD3 gerichtet ist, kombiniert mit dem monoklonalen Antikörper 5C3, der mit dem Protein CD40 interagiert und es stimuliert. Weiterhin versetzten wir das Blut mit den APs CPZ, Clozapin oder NDMC in einer von vier verschiedenen Konzentrationen. Außerdem wurden die Thromboxanspiegel im Blut ohne Zusatz von APs unter verschiedenen Stimulationskonditionen gemessen. Durch den Zusatz von Clozapin in den verschiedenen Konzentrationen kam es zu einer signifikanten (p<0.05) Verringerung der TxB2-Produktion in den mit TSST-1 und ebenso in den mit OKT3/5C3 versetzen Proben, was wir im Rahmen unserer Studie feststellen konnten. Weiterhin konnten wir zeigen, dass CPZ in sehr niedriger Konzentration die TxB2-Spiegel im unstimulierten und im mit TSST-1 stimulierten Blut reduziert. Daraus lässt sich schlussfolgern, dass Clozapin, NDMC und CPZ auch über eine Modulation der TxA2- und TxB2-Produktion das Neurotransmittersystem beeinflussen könnten. Auch typische Nebenwirkungen der AP, wie zum Beispiel die orthostatische Hypotension, könnten aus den Veränderungen der TxA2- und TxB2-Konzentrationen resultieren.