RIBEIRO, B. M. M. Estudo dos efeitos neuroprotetores do ômega-3, liraglutide, risperidona e clozapina em um modelo neuroinflamatório induzido por Poly I:C em cultura primária de células hipocampais. 2015. 101 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015. / Submitted by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2015-10-26T14:00:53Z No. of bitstreams: 1 2015_tese_bmmribeiro.pdf: 4764857 bytes, checksum: 21e43adbdcf10e6e263a7a4e19c68be2 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2015-10-26T14:20:16Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_tese_bmmribeiro.pdf: 4764857 bytes, checksum: 21e43adbdcf10e6e263a7a4e19c68be2 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-10-26T14:20:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_tese_bmmribeiro.pdf: 4764857 bytes, checksum: 21e43adbdcf10e6e263a7a4e19c68be2 (MD5) Previous issue date: 2015-06-17 / Exposing the brain to immune challenges during critical periods of development leads to lasting changes. It is known that exposure to pathogens during perinatal period is related to the development of inflammatory processes which lead to the development of neurodevelopmental disorders such as autism and schizophrenia. Currently, animal models of schizophrenia immune challenge, pre- or neonatal, have gained much evidence. One of these models involves perinatal administration of virus mimetic poly I: C. The mechanisms underlying the immune challenge by poly I: C in newborn animals are not fully understood, which are of great importance to the development of strategies for preventing neurodevelopmental disorders at early ages. In this context, the aim of this study was to evaluate the neuroprotective effects of omega-3, liraglutide, risperidone or clozapine in preventing neuroinflammatory changes in cultured hippocampal neural cells exposed to poly I: C. The hippocampal cells of Swiss mice were obtained from animals on the first day of birth (P0) and subjected to poly I: C alone and simultaneously treated with omega-3, liraglutide, risperidone or clozapine and incubated for 72 hours. Immersed cells only through neurobasal culture enriched with B27 supplement were used as control. Cell viability was determined by MTT test. The following parameters were evaluated according to the techniques in parentheses: NFkBp50 and inducible nitric oxide synthase -iNOS (immunofluorescence), NFkBp65 (immunoblot), nitrite (Griess method), interleukin 6 - IL-6 and brain-derived neurotrophic factor - BDNF (ELISA). The results showed that neural cells treated with Poly I: C had a significant increase NFKBp65, NFKBp50, iNOS, nitrite and IL-6 significantly decreased these parameters in the animals treated concomitantly with poly I: C + omega - 3 or poly I: C + Liraglutide also been observed that the supernatant of cultures of hippocampal neurons exposed to the omega-3 showed an high amount of expression of brain-derived neurotrophic factor - BDNF. Atypical antipsychotics clozapine and risperidone also demonstrated decreased a reduction of these parameters. The results of this study indicate that exposure of hippocampal cells to the virus mimetic poly I: C leads to possible development of cell death either by necrosis and by apoptosis and concomitant adiminstração omega -3 or liraglutide following the protocol prevention revealed an effect neuroprotective effect that this involves the reduction in iNOS expression, decreasing production of nitric oxide by inhibiting the activation of p50 and p65 subunits of NFkB transcription factor. In addition there was a decrease in IL-6 production in addition to omega-3 appears to have its dependent effect of BDNF production. / A exposição do cérebro a desafios imunes durante períodos críticos do desenvolvimento leva a alterações duradouras. Sabe-se que a exposição a patógenos durante períodos perinatais está relacionada ao desenvolvimento de processos inflamatórios que levam ao desenvolvimento de transtornos neurodesenvolvimentais como autismo e esquizofrenia. No momento atual, modelos animais de esquizofrenia por desafio imune, pré- ou neonatais, têm ganhado muita evidência. Um destes modelos envolve a administração perinatal do vírus mimético poly I:C. Os mecanismos subjacentes ao desafio imune por poly I:C em animais neonatos não são completamente compreendidos, sendo estes de grande importância para o desenvolvimento de estratégias de prevenção contra transtornos neurodesenvolvimentais em idades precoces. Neste contexto, o objetivo do presente trabalho foi avaliar os efeitos neuroprotetores do ômega-3, liraglutide, risperidona ou clozapina na prevenção de alterações neuroinflamatórias em cultura de células neurais hipocampais expostas ao poly I:C. As células hipocampais de camundongos Swiss foram obtidas de animais no primeiro dia de nascimento (P0) e submetidas ao poly I:C sozinho bem como tratadas simultaneamente com ômega-3, liraglutide, risperidona ou clozapina e incubadas por 72 horas. Células imersas somente em meio de cultura neurobasal enriquecido com o suplemento B27 foram utilizadas como controle. A viabilidade celular foi determinada pelo teste do MTT. Os seguintes parâmetros foram avaliados de acordo com as técnicas em parênteses: NFkBp50 e óxido nítrico sintase induzida -iNOS (imunofluorescência), NFkBp65 (imunoblot), nitrito (método de Griess), interleucina 6 - IL-6 e fator neurotrófico derivado do cérebro – BDNF (técnica de ELISA). Os resultados mostraram que as células neurais tratadas com Poly I: C apresentaram um aumento significativo de NFKBp65 ,NFKBp50, iNOS , Nitrito e IL-6, parâmetros estes que diminuiram significativamente em animais tratados de forma concomitante com poly I: C + ômega – 3 ou poly I:C + Liraglutide, sendo observado também que o sobrenadante das culturas de neurônios hipocampais expostos ao ômega-3 apresentaram um alta quantidade de expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro – BDNF. Os antipsicóticos atípicos clozapina e risperidona também demontraram uma redução destes parâmetros. Os resultados encontrados neste estudo indicam que a exposição de células hipocampais ao vírus mimético poly I: C possivelmente leva ao desenvolvimento da morte celular tanto por necrose como por apoptose e a adiminstração concominante com ômega -3 ou liraglutide seguindo o protocolo de prevenção revelou um efeito neuroprotetor, efeito este que envolve a redução da expressão da enzima iNOS, diminuindo a produção de oxido nítrico, inibindo a ativação das subunidades p50 e p65 do fator de transcrição NFkB. Além disso houve diminuição na produção de IL-6, em adição o ômega-3 parece ter seu efeito dependente da produção de BDNF.

MARQUES, André Cordeiro. Inibição do transito gastrintestinal por antipsicoticos: estudo experimental da clozapina. 2015. 78 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2016-03-22T12:16:11Z No. of bitstreams: 1 2015_dis_acmarques.pdf: 1146588 bytes, checksum: 3df9ffa069dd232bcabb60588f8da109 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2016-03-22T12:52:45Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_dis_acmarques.pdf: 1146588 bytes, checksum: 3df9ffa069dd232bcabb60588f8da109 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-22T12:52:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_dis_acmarques.pdf: 1146588 bytes, checksum: 3df9ffa069dd232bcabb60588f8da109 (MD5) Previous issue date: 2015 / Clozapine (CLZ) an atypical antipsychotic agent recognized for its efficacy since the early 1960s stills nowadays the drug of choice in treating refractory schizophrenia cases to other antipsychotics. Among the adverse effects of CLZ, constipation, often reported, may progress to bowel obstruction, intestinal necrosis, intraabdominal sepsis and death. This study evaluated the mechanism of action of CLZ on gastrointestinal motility by analyzing the intestinal transit rate (IT) and excretion of fecal pellets in mice. Animals used were Swiss males, weight 25-30g, from the UFC Central Animal Facility and the project approved by the CEPA / UFC (Proc. No. 57/2014). The drugs used were: CLZ (2.5, 5, 10, 20mg/kg p.o.), neostigmine (NEO 1mg /kg i.p.), serotonin (5-HT, 10mg/kg p.o.), alilisotiocianate (AITC 10mg/kg p.o.) , domperidone (DOM 20mg/kg p.o.), L-NAME (80 mg/kg i.p.), naloxone (2 mg/kg s.c.), glibenclamide (5 mg/kg i.p.) and AM251 (1 mg/kg i.p.). Oral administration of CLZ 10 and 20 mg/kg significantly (p <0.05) inhibited IT from the vehicle. Based on the results we decided for the smallest effective dose of CLZ active on intestinal motor function (10mg/kg) for subsequent evaluations. The CLZ inhibited significantly (p <0.05) the excretion of fecal pellets. Pretreatment with naloxone (opioid antagonist), DOM (dopamine antagonist) or with L-NAME (nitric oxide synthase inhibitor) did not inhibit the effect of CLZ (10mg / kg) on gastrointestinal transit. However pretreatment with NEO (anticholinesterasic agent) with 5-HT, with the AITC (TRPA1 agonist), with glyburide (blocker dependent ATP potassium channel) or with AM251 (CB1 antagonist) inhibited significantly (p < 0.05), the effect of CLZ on IT. While the AM 251 inhibited completely the effect of CLZ on IT, it does not alter the effect of CLZ on the excretion of fecal pellets. The effect of CLZ on the gastrointestinal transit and the expulsion of fecal pellets are characteristic of its constipation side effect, consistent with clinical observations in schizophrenic patients treated with CLZ. We can conclude that CLZ inhibits gastrointestinal motor function through a multifactor mechanism of action, involving the modulation of various neurotransmitters among those evaluated in this study points to an inhibitory effect of clozapine on cholinergic and serotoninergic pathways and cation channels TRPA1 and excitatory on the ATP sensitive cation channel and on CB1 receptors. / A eficácia da clozapina (CLZ) como um agente antipsicótico atípico foi reconhecida desde o início dos anos 1960, sendo ainda nos dias atuais a droga de escolha no tratamento de casos de esquizofrenia refratários a outros antipsicóticos. Dentre os efeitos adversos da CLZ, a constipação é relatada com frequência, podendo progredir para obstrução intestinal, necrose intestinal, sepse intrabdominal e morte. O presente estudo avaliou o mecanismo de ação da CLZ sobre a motilidade gastrintestinal através da análise da taxa de trânsito intestinal (TI) e da excreção de pelotas fecais em camundongos. Foram utilizados camundongos Swiss, machos, peso 25-30g, provenientes do Biotério Central da UFC e o projeto foi aprovado pela CEPA/UFC (Proc. No. 57/2014). As drogas utilizadas foram: CLZ (2,5; 5; 10; 20mg/kg), neostigmina (NEO, 1mg/kg i.p.), serotonina (5-HT, 10mg/kg v.o.), alilisitiocianato (AITC 10mg/kg v.o.), domperidona (DOM, 20mg/kg v.o.), L-NAME (80 mg/kg i.p.), naloxona (2mg/kg s.c.), glibenclamida (5mg/kg i.p.) e AM251 (1mg/kg i.p.). A administração oral de CLZ 10 e 20 mg/kg reduziu significativamente (p<0,05) o transito gastrintestinal (TI) em relação ao veículo a partir desse resultado optou-se pela menor dose efetiva de CLZ sobre a função motora intestinal para as avaliações subsequentes. A CLZ 10mg/kg reduziu significativamente (p<0,05) a excreção de pelotas fecais. O pré-tratamento com naloxona (antagonista opióide), com DOM (antagonista dopaminérgico), ou com L-NAME (inibidor da oxido nítrico sintase) não inibiu efeito da CLZ (10mg/kg) sobre o transito intestinal. Contudo o pré-tratamento com a NEO (anticolinesterásico), com 5-HT, com o AITC (agonista TRPA1), com a glibenclamida (bloqueador de canais de potássio ATP dependentes) ou com o AM251 (antagonista CB1) reduziram significativamente (p<0,05), o efeito da CLZ sobre o TI. Enquanto o AM 251inibiu completamente o efeito da CLZ sobre o TI, este não alterou o efeito da CLZ sobre a excreção de pelotas fecais. O efeito da CLZ sobre o transito gastrintestinal e sobre a expulsão de pelotas fecais são característicos de seu efeito de constipação e consistente com as observações clínicas em pacientes esquizofrênicos tratados com CLZ. Podemos concluir que a CLZ inibe a função motora gastrintestinal através de um mecanismo de ação multifatorial envolvendo a modulação de vários neurotransmissores dentre aqueles avaliados no presente estudo ressalta-se uma ação inibitória da clozapina sobre as vias colinérgicas, serotoninérgicas e de canais de cátions TRPA1 e excitatória sobre os canais de cátions sensíveis ao ATP e receptores CB1.

OLIVEIRA, Gersilene Valente de. Vitaminas B1, B6, B12 e Complexo B na prevenção da discinesia orofacial induzida por haloperidol em ratos: avaliação comportamental e mecanismos associados. 2015. 120 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) – Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2016-03-23T11:46:26Z No. of bitstreams: 1 2015_tese_gvoliveira.pdf: 1674290 bytes, checksum: 228729dd06081b0ef7e89c28e47625d3 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2016-03-23T13:08:17Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_tese_gvoliveira.pdf: 1674290 bytes, checksum: 228729dd06081b0ef7e89c28e47625d3 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-23T13:08:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_tese_gvoliveira.pdf: 1674290 bytes, checksum: 228729dd06081b0ef7e89c28e47625d3 (MD5) Previous issue date: 2015 / Tardive dyskinesia (TD) is characterized by involuntary movements, mostly at lower face, near the mouth, with convulsion that can be light or hard. Is one severe disorder related, but restricted the antipsychotic therapy. Antipsychotic treatments above all the class of typical, like haloperidol (HAL) increase the risk of TD. The pathophysiology of TD is associated to a instability in neurotransmission system, such as dopaminergic and cholinergic, among others, as well as with oxidative instability mainly in brain areas related to the control of movement, as the striatum. B vitamins, in turn, show antioxidants effect and are cofactors to enzymes related to the synthesis of neurotransmitters. In this context, the present study aimed to determine the preventive effects of B1, B6, B12 vitamins or B complex against orofacial dyskinesia (OD) induced by HAL in rats. To do this male Wistar rats were intraperitoneally administered HAL (1 mg/kg, i.p.) for 21 days or concomitantly received HAL, B1 (60 mg/kg), B6 (60 mg/kg) or B12 (0,6 mg/kg) vitamin subcutaneously alone or in association. B complex consisted in the mix of 3 vitamins in equal proportions. One group of animals was administered with clozapine (25 mg/kg), an atypical antipsychotic not related to the development of OD. Behavioral tests were performed at the 1st, 7th and 21st days of drugs administration. The behavioral tests performed were locomotor activity, catalepsy and chewing vacuous movements. At 21st day the animals were sacrificed and had their brain areas dissected for neurochemical analysis. The results showed that HAL increased catalepsy time at 7th day and OD at 21st day. Administration of B vitamins (B1:B6:B12) alone or in association, together with HAL, prevented the development of OD and in a lower extension, catalepsy. Preventive effect of B vitamins was accompanied by restoration of the levels of reduced glutathione (GSH) and lipid peroxidation. Beyond the antioxidant effects, B vitamins increased the activity of the enzyme acetylcholinesterase (AChE) in all brain areas studied, with the maximum increase of activity observed in the hippocampus of animals co-administered with B12 vitamins and B vitamins cocktail. Clozapine did not induce OD and increase in the activity of AChE. Analysis of the expression of receptors and enzymes related to the synthesis of neurotransmitters in striatum by PCR-RT revealed that HAL increased the expression of the dopaminergic receptors D1 and D2 and reduce an expression of the muscarinic receptors M1. Haloperidol decreased the expression of tyrosine hydroxylase (TH), a limiting step for the synthesis of dopamine. Taken together the results suggest that B vitamins prevented changes induced by HAL, presenting thus a promising role as a preventive approach against HAL-induced OD. / A Discinesia tardia (DT) é caracterizada por movimentos involuntários, principalmente na parte inferior da face, próximos da boca, com espasmos que podem ser leves ou severos. É uma alteração motora grave relacionada, mas não restrita à terapia antipsicótica. Tratamentos com antipsicóticos principalmente os da classe dos típicos, como o haloperidol (HAL) aumentam os riscos de DT. A fisiopatologia da DT é associada a um desequilíbrio em sistemas de neurotransmissão, dentre eles dopaminérgico e colinérgico, bem como com desequilíbrio oxidativo, principalmente em áreas cerebrais relacionadas ao controle do movimento, como o corpo estriado. As vitaminas (vit.) B, por sua vez, apresentam efeitos antioxidantes sendo cofatores para enzimas relacionadas à síntese de neurotransmissores. Neste contexto, o presente trabalho teve como objetivo determinar os efeitos preventivos das vit. B1, B6, B12 ou Complexo B na discinesia orofacial (DO) induzida por HAL em ratos. Foram utilizados ratos Wistar machos tratados por via intraperitoneal com HAL (1 mg/kg, i.p.) por 21 dias ou concomitantemente com HAL e as vit. B1 (60 mg/kg), B6 (60 mg/kg) ou B12 (0,6 mg/kg) por via subcutânea, sozinhas ou em associação (complexo B). O complexo B consistiu na mistura das 3 vitaminas em iguais proporções. Um grupo de animais foi administrado clozapina (25 mg/kg), um antipsicótico atípico não relacionado ao desenvolvimento de DO. Os testes comportamentais foram realizados após 30 minutos no 1º, 7º e 21º dias de administração das fármacos e consistiram na determinação da atividade locomotora, catalepsia e movimentos de mastigação no vazio. No 21° dia os animais foram sacrificados e retiradas áreas cerebrais para as análises neuroquímicas e de expressão para tirosina hidroxilase (TH), receptores dopaminérgicos D1 e D2 e receptor muscarínico M1. Os resultados mostraram que o HAL aumentou o tempo de catalepsia no dia 7 e causou DO no dia 21. A administração das vit. B (B1: B6: B12) sozinhas ou em associação, juntamente com HAL, preveniu o desenvolvimento de DO e em menor extensão da catalepsia. O efeito preventivo das vit. B foi acompanhado por restauração dos níveis de glutationa reduzida (GSH) e peroxidação lipídica. Além dos efeitos antioxidantes, as vit. B aumentaram a atividade da enzima acetilcolinesterase (AChE) em todas as áreas cerebrais estudadas, com o incremento máximo de atividade observada no hipocampo de animais co-tratados com vit. B12 e coquetel de vit. B. A clozapina não induziu DO e aumentou a atividade AChE semelhante para os grupos co-administrados com vit. B e HAL. A análise da expressão de receptores e enzimas relacionadas à síntese de neurotransmissores no corpo estriado por PCR-RT revelou que o HAL foi capaz de aumentar a expressão de receptores dopaminérgicos D1 e D2 e reduzir a expressão dos receptores muscarínicos M1. A expressão da tirosina hidroxilase (TH), passo limitante para a síntese de dopamina, se apresentou reduzida pelo HAL. Os dados sugerem que as vitamina do complexo B são capazes de prevenir as alterações induzidas pelo HAL apresentando, portanto, um papel promissor na prevenção de DO associada ao uso desta fármaco.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, 2014. / Submitted by Jaqueline Ferreira de Souza (jaquefs.braz@gmail.com) on 2014-09-09T14:57:12Z No. of bitstreams: 1 2014_EvelineCamillo.pdf: 1627725 bytes, checksum: 38b95ca86e1cb97650175f72ec2eeaf7 (MD5) / Approved for entry into archive by Jaqueline Ferreira de Souza(jaquefs.braz@gmail.com) on 2014-09-09T15:01:35Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_EvelineCamillo.pdf: 1627725 bytes, checksum: 38b95ca86e1cb97650175f72ec2eeaf7 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-09-09T15:01:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_EvelineCamillo.pdf: 1627725 bytes, checksum: 38b95ca86e1cb97650175f72ec2eeaf7 (MD5) / A quantificação simultânea da NCT e CLZ em plasma humano utilizando CLAE-UV pode proporcionar benefícios quanto a monitorização terapêutica do fármaco em paciente tabagistas que sofrem de esquizofrênia, pois a variação na concentração plasmática da CLZ causada pela NCT pode resultar em resposta negativa ao tratamento e até uma possível intoxicação do fármaco. O objetivo deste trabalho foi desenvolver e validar uma metodologia para quantificação de nicotina e do fármaco clozapina juntamente com seu metabólito principal, a N-desmetilclozapina (N-CLZ), em plasma humano. A extração foi realizada por extração líquido-líquido em clorofórmio e a quantificação dos analitos deu-se por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE) e detecção espectrofotométrica (arranjo de fotodiodos), em coluna monolítica de fase reversa. A eluição da fase móvel seguiu um gradiente metanol:acetonitrila:tampão acetato (0,025 mol L-1 pH 5) iniciando-se com maior proporção de fase aquosa (FA) 95% e subindo gradativamente a fase orgânica (FO), atingindo em 4 minutos maior proporção em fase orgânica 55% e, a seguir, voltou-se à proporção inicial, finalizando a corrida em 6 minutos e vazão de 4 mL.min-1. A validação da metodologia analítica seguiu legislação estabelecida pela ANVISA. O método descrito obteve r superior a 0,997 para ambos os analitos com faixa linear de 100 a 1000 μg.L-1 e 1500 a 5250 μg.L-1 para CLZ e NCT, respectivamente. O LD para CLZ e NCT foi de 70 e 1000 μg.L-1, enquanto o LIQ foi de 100 e 1500 μg.L-1, respectivamente. Precisão e exatidão intradia no LIQ ficaram abaixo de 16% para ambos os analitos. ______________________________________________________________________________ ABSTRACT / The simultaneous quantification of NCT and CLZ in human plasma using HPLC-UV can provide benefits as a therapeutic drug monitoring in smokers patient suffering from schizophrenia, because the variation in plasma concentration of CLZ caused by the NCT can result in a negative response to treatment, and to a possible toxicity of the drug. The aim of this work was to develop and validate a method for the quantification of nicotine, clozapine and its main metabolite, N-desmethylclozapine (N-CLZ), in human plasma. The extraction was carried by liquid-liquid extraction with chloroform and the quantification performed by High-Performance Liquid Chromatography (HPLC) and detection in photodiode array in reverse phase monolithic column. Mobile phase elution followed a gradient of methanol:acetonitrile:acetate buffer (0.025 M, pH 5), starting with a greater proportion of aqueous phase, 95%, and increasing the organic phase steadily, reaching the highest organic phase proportion, 55%, in 4 min and then returning to the initial proportion, completing a run in 6 min with a flow of 4 mL.min-1. Analytical method validation was performed within the norms established by ANVISA (Brazilian Health Surveillance Agency). The described method was above 0.997 r2 for both analytes in the linear range from 100 to 1000 μg.L-1 and 1500-5250 μg.L-1 to CLZ-1 and NCT, respectively. LD for CLZ and NCT and 1000 was 70 μg.L-1, while the LIQ of 100 and 1500 was μg.L-1, respectively. Intraday precision and accuracy were below the LIQ of 16 % for both analytes.

Este estudo objetiva avaliar aspectos clínico-laboratoriais do tratamento com clozapina e níveis de Interleucina-6 (IL-6), Interleucina-10 (IL-10), Interleucina- 12 (IL-12), Fator de Necrose Tumoral-alfa (TNF-E) e Eotaxina (CCL-11) em pacientes do Sistema Único de Saúde (SUS) com esquizofrenia, acompanhados em um ambulatório especializado do Serviço de Psiquiatria do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (PRODESQ-HCPA). Trata-se de um estudo caso-controle, onde foram incluídos 60 pacientes com esquizofrenia, pareados por sexo e idade com igual número de controles sem transtornos psiquiátricos. Grande parte dos pacientes com esquizofrenia, refratários, utiliza a clozapina, sendo este o perfil dos nossos pacientes. É importante a descrição do perfil destes pacientes, que podem sofrer alterações séricas de biomarcadores inflamatórios.Nós encontramos níveis elevados de IL-6 (p=0,027), TNF-E (p<0,001) e CCL11 (p<0,001), todas pró-inflamatórias, nos pacientes, em comparação com os controles, na ausência de qualquer outro processo inflamatório, exceto a esquizofrenia. Os pacientes que usam sinvastatina tiveram os níveis de IL-6 mais baixos em relação àqueles que não usam sinvastatina (p=0,02). Os controles não utilizam estatinas. Estes pacientes são polimedicados, utilizando entre 1-10 medicamentos (mediana 3), sendo que apenas 4 pacientes (6,67%) utiliza somente clozapina e 16 (26,67%) utilizam cinco ou mais medicamentos. Foram identificados 14 tipos de interações medicamentosas de gravidade moderada ou maior, entre os 60 pacientes.Este estudo corroborou evidências anteriores de aumento de biomarcadores inflamatórios na esquizofrenia e detectou uma ação antiinflamatória potencial da sinvastatina em pacientes com diagnóstico clínico de esquizofrenia sobre a terapia com clozapina.É fundamental, para o sucesso do tratamento, o conhecimento das interações medicamentosas, pois a partir destes dados, mediante o conhecimento da história do paciente quanto aos medicamentos atuais e utilizadas no passado, um aconselhamento quanto ao uso correto das medicamentos poderá ser dado, alertando os mesmos para o reconhecimento de sinais de toxicidade ou de sub-efeitos. / This study aimed to evaluate clinical and laboratory aspects of clozapine and levels of Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-10 (IL-10), Interleukin-12 (IL-12), Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-E) and Eotaxin (CCL-11) in patients from the Unified Health System of Brazil (SUS) with schizophrenia, accompanied at a specialized outpatient clinic of the Psychiatric Service of the Hospital de Clínicas, Porto Alegre (PRODESQ-HCPA). It is a case-control study, which included 60 patients with schizophrenia, matched by sex and age, with an equal number of controls without psychiatric disorders. Most patients with refractory schizophrenia use clozapine, which is the profile of our patients. It is important to describe the profile of these patients, who may suffer serum changes in inflammatory biomarkers.We found elevated levels of IL-6 (p = 0.027), TNF-E (p <0.001) and CCL11 (p <0.001) in patients compared to controls in the absence of any other inflammatory process except schizophrenia. Interestingly, patients using simvastatin hadlower IL-6 levels than those without simvastatin (p = 0.02). Controls do not use statins. These patients are polymedicated using 1-10 drugs (median 3), and only 4 patients (6.67%) use clozapine alone and 16 (26.67%) use five or more medications. There were 14 types of drug interactions of moderate or greater severity among the 60 patients. This study corroborated previous evidence of increased inflammatory biomarkers in schizophrenia and detected a potential antiinflammatory action of simvastatin in patients with clinical diagnosis of schizophrenia over clozapine therapy.Knowledge of drug interactions is fundamental for the success of the treatment, since from these data, through the knowledge of the patient's history regarding current medications and used in the past, advice on the correct use of medications may be given, alerting for the recognition of signs of toxicity or sub-effects.

Este estudo objetiva avaliar aspectos clínico-laboratoriais do tratamento com clozapina e níveis de Interleucina-6 (IL-6), Interleucina-10 (IL-10), Interleucina- 12 (IL-12), Fator de Necrose Tumoral-alfa (TNF-E) e Eotaxina (CCL-11) em pacientes do Sistema Único de Saúde (SUS) com esquizofrenia, acompanhados em um ambulatório especializado do Serviço de Psiquiatria do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (PRODESQ-HCPA). Trata-se de um estudo caso-controle, onde foram incluídos 60 pacientes com esquizofrenia, pareados por sexo e idade com igual número de controles sem transtornos psiquiátricos. Grande parte dos pacientes com esquizofrenia, refratários, utiliza a clozapina, sendo este o perfil dos nossos pacientes. É importante a descrição do perfil destes pacientes, que podem sofrer alterações séricas de biomarcadores inflamatórios.Nós encontramos níveis elevados de IL-6 (p=0,027), TNF-E (p<0,001) e CCL11 (p<0,001), todas pró-inflamatórias, nos pacientes, em comparação com os controles, na ausência de qualquer outro processo inflamatório, exceto a esquizofrenia. Os pacientes que usam sinvastatina tiveram os níveis de IL-6 mais baixos em relação àqueles que não usam sinvastatina (p=0,02). Os controles não utilizam estatinas. Estes pacientes são polimedicados, utilizando entre 1-10 medicamentos (mediana 3), sendo que apenas 4 pacientes (6,67%) utiliza somente clozapina e 16 (26,67%) utilizam cinco ou mais medicamentos. Foram identificados 14 tipos de interações medicamentosas de gravidade moderada ou maior, entre os 60 pacientes.Este estudo corroborou evidências anteriores de aumento de biomarcadores inflamatórios na esquizofrenia e detectou uma ação antiinflamatória potencial da sinvastatina em pacientes com diagnóstico clínico de esquizofrenia sobre a terapia com clozapina.É fundamental, para o sucesso do tratamento, o conhecimento das interações medicamentosas, pois a partir destes dados, mediante o conhecimento da história do paciente quanto aos medicamentos atuais e utilizadas no passado, um aconselhamento quanto ao uso correto das medicamentos poderá ser dado, alertando os mesmos para o reconhecimento de sinais de toxicidade ou de sub-efeitos. / This study aimed to evaluate clinical and laboratory aspects of clozapine and levels of Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-10 (IL-10), Interleukin-12 (IL-12), Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-E) and Eotaxin (CCL-11) in patients from the Unified Health System of Brazil (SUS) with schizophrenia, accompanied at a specialized outpatient clinic of the Psychiatric Service of the Hospital de Clínicas, Porto Alegre (PRODESQ-HCPA). It is a case-control study, which included 60 patients with schizophrenia, matched by sex and age, with an equal number of controls without psychiatric disorders. Most patients with refractory schizophrenia use clozapine, which is the profile of our patients. It is important to describe the profile of these patients, who may suffer serum changes in inflammatory biomarkers.We found elevated levels of IL-6 (p = 0.027), TNF-E (p <0.001) and CCL11 (p <0.001) in patients compared to controls in the absence of any other inflammatory process except schizophrenia. Interestingly, patients using simvastatin hadlower IL-6 levels than those without simvastatin (p = 0.02). Controls do not use statins. These patients are polymedicated using 1-10 drugs (median 3), and only 4 patients (6.67%) use clozapine alone and 16 (26.67%) use five or more medications. There were 14 types of drug interactions of moderate or greater severity among the 60 patients. This study corroborated previous evidence of increased inflammatory biomarkers in schizophrenia and detected a potential antiinflammatory action of simvastatin in patients with clinical diagnosis of schizophrenia over clozapine therapy.Knowledge of drug interactions is fundamental for the success of the treatment, since from these data, through the knowledge of the patient's history regarding current medications and used in the past, advice on the correct use of medications may be given, alerting for the recognition of signs of toxicity or sub-effects.

Este estudo objetiva avaliar aspectos clínico-laboratoriais do tratamento com clozapina e níveis de Interleucina-6 (IL-6), Interleucina-10 (IL-10), Interleucina- 12 (IL-12), Fator de Necrose Tumoral-alfa (TNF-E) e Eotaxina (CCL-11) em pacientes do Sistema Único de Saúde (SUS) com esquizofrenia, acompanhados em um ambulatório especializado do Serviço de Psiquiatria do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (PRODESQ-HCPA). Trata-se de um estudo caso-controle, onde foram incluídos 60 pacientes com esquizofrenia, pareados por sexo e idade com igual número de controles sem transtornos psiquiátricos. Grande parte dos pacientes com esquizofrenia, refratários, utiliza a clozapina, sendo este o perfil dos nossos pacientes. É importante a descrição do perfil destes pacientes, que podem sofrer alterações séricas de biomarcadores inflamatórios.Nós encontramos níveis elevados de IL-6 (p=0,027), TNF-E (p<0,001) e CCL11 (p<0,001), todas pró-inflamatórias, nos pacientes, em comparação com os controles, na ausência de qualquer outro processo inflamatório, exceto a esquizofrenia. Os pacientes que usam sinvastatina tiveram os níveis de IL-6 mais baixos em relação àqueles que não usam sinvastatina (p=0,02). Os controles não utilizam estatinas. Estes pacientes são polimedicados, utilizando entre 1-10 medicamentos (mediana 3), sendo que apenas 4 pacientes (6,67%) utiliza somente clozapina e 16 (26,67%) utilizam cinco ou mais medicamentos. Foram identificados 14 tipos de interações medicamentosas de gravidade moderada ou maior, entre os 60 pacientes.Este estudo corroborou evidências anteriores de aumento de biomarcadores inflamatórios na esquizofrenia e detectou uma ação antiinflamatória potencial da sinvastatina em pacientes com diagnóstico clínico de esquizofrenia sobre a terapia com clozapina.É fundamental, para o sucesso do tratamento, o conhecimento das interações medicamentosas, pois a partir destes dados, mediante o conhecimento da história do paciente quanto aos medicamentos atuais e utilizadas no passado, um aconselhamento quanto ao uso correto das medicamentos poderá ser dado, alertando os mesmos para o reconhecimento de sinais de toxicidade ou de sub-efeitos. / This study aimed to evaluate clinical and laboratory aspects of clozapine and levels of Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-10 (IL-10), Interleukin-12 (IL-12), Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-E) and Eotaxin (CCL-11) in patients from the Unified Health System of Brazil (SUS) with schizophrenia, accompanied at a specialized outpatient clinic of the Psychiatric Service of the Hospital de Clínicas, Porto Alegre (PRODESQ-HCPA). It is a case-control study, which included 60 patients with schizophrenia, matched by sex and age, with an equal number of controls without psychiatric disorders. Most patients with refractory schizophrenia use clozapine, which is the profile of our patients. It is important to describe the profile of these patients, who may suffer serum changes in inflammatory biomarkers.We found elevated levels of IL-6 (p = 0.027), TNF-E (p <0.001) and CCL11 (p <0.001) in patients compared to controls in the absence of any other inflammatory process except schizophrenia. Interestingly, patients using simvastatin hadlower IL-6 levels than those without simvastatin (p = 0.02). Controls do not use statins. These patients are polymedicated using 1-10 drugs (median 3), and only 4 patients (6.67%) use clozapine alone and 16 (26.67%) use five or more medications. There were 14 types of drug interactions of moderate or greater severity among the 60 patients. This study corroborated previous evidence of increased inflammatory biomarkers in schizophrenia and detected a potential antiinflammatory action of simvastatin in patients with clinical diagnosis of schizophrenia over clozapine therapy.Knowledge of drug interactions is fundamental for the success of the treatment, since from these data, through the knowledge of the patient's history regarding current medications and used in the past, advice on the correct use of medications may be given, alerting for the recognition of signs of toxicity or sub-effects.

Submitted by Marcos Anselmo (marcos.anselmo@unipampa.edu.br) on 2016-04-07T19:27:12Z No. of bitstreams: 1 Angélica Aparecida da Costa Güllich.pdf: 3084948 bytes, checksum: 3e4d3b199963a8eda9ad3b1ace95db59 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-04-07T19:27:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Angélica Aparecida da Costa Güllich.pdf: 3084948 bytes, checksum: 3e4d3b199963a8eda9ad3b1ace95db59 (MD5) Previous issue date: 2014-01-22 / A clozapina é um antipsicótico de segunda geração, da família da dibenzodiazepina sendo o tratamento de primeira escolha na esquizofrenia refratária, devido ao seu efeito marcante sobre os sintomas positivos e negativos da doença. No entanto, seus efeitos adversos graves limitam o uso na terapia clínica, como agranulocitose, cardiotoxicidade e hepatotoxicidade. Em virtude dessas complicações torna-se necessário uma forma farmacêutica capaz de vetorizar o fármaco para seu local de ação, reduzindo efeitos indesejáveis e minimizando o estresse oxidativo, fazendo dos nanossistemas uma ferramenta promissora para este fim. O objetivo desse trabalho foi verificar o efeito do tratamento com nanossistemas contendo clozapina sobre parâmetros de estresse oxidativo em ratos Wistar. O estudo foi constituído de oito grupos de ratos machos Wistar (n = 6), os animais receberam os seguintes tratamentos: solução salina (NaCl 0,9% 1,0 mL/Kg i.p.), clozapina livre (25 mg/Kg i.p.), nanocápsulas brancas sem revestimento (1,0 mL/Kg i.p.), nanocápsulas contendo clozapina sem revestimento (25 mg/Kg i.p.), nanocápsulas brancas revestidas com quitosana ou polietilenoglicol (1,0 mL/Kg i.p.), nanocápsulas contendo clozapina revestidas com quitosana ou polietilenoglicol (25 mg/Kg i.p.). Os animais receberam as formulações uma vez ao dia durante sete dias consecutivos, sendo eutanasiados no oitavo dia. Foram coletados sangue total e os órgãos coração, fígado e rim para análises posteriores. A terapia com nanossistemas contendo clozapina foi eficaz em manter os níveis hematológicos dentro da normalidade. A quantificação dos marcadores enzimáticos para funções cardíaca, hepática e renal demonstrou níveis séricos significativamente diminuídos (p < 0,05) quando comparado ao grupo clozapina livre, ficando mais evidente a melhora clínica no grupo nanocápsulas contendo clozapina revestidas com quitosana nos marcadores cardíacos e hepáticos. A análise histopatológica dos órgãos mostrou que os diferentes nanossistemas contendo clozapina foram capazes de reduzir danos teciduais. A atividade das enzimas antioxidantes catalase, superóxido dismutase e glutationa peroxidase apresentou-se significativamente elevada nos grupos com diferentes nanossistemas, assim como a atividade da glutationa reduzida, sendo do grupo nanocápsulas contendo clozapina revestidas com quitosana os melhores resultados. Quanto ao dano oxidativo em lipídios de membrana, proteínas plasmáticas e no material genético, a clozapina livre induziu o dano enquanto que os diferentes nanossistemas contendo clozapina foram capazes que reduzi-lo, sendo mais evidente no grupo nanocápsulas contendo clozapina revestidas com polietilenoglicol. Logo, os achados demonstram que diferentes revestimentos podem atuar de maneira diversificada e específica para cada órgão ou tecido pelo qual possuem maior afinidade. A nanoencapsulação da clozapina é uma ferramenta terapêutica promissora, capaz de atenuar os efeitos nocivos do fármaco, minimizando o estresse oxidativo, tornando-a um fármaco mais seguro aos pacientes. / Clozapine is a second-generation antipsychotic, of family dibenzodiazepine being treatment of first choice in refractory schizophrenia, owing outstanding effect about positive and negative symptoms disease. However, severe adverse effects limit their use in clinical therapy, such as agranulocytosis, hepatotoxicity and cardiotoxicity. In view these complications became necessary a pharmaceutical form able to vectorize the drug its site of action, reducing side effects and minimizing oxidative stress, making the nanosystems a promising tool for this purpose. The aim this study was to investigate the effect of treatment with nanosystems containing clozapine on oxidative stress parameters in Wistar rats. The study consisted of eight groups of male Wistar rats (n = 6) animals received the following treatments: saline solution (NaCl 0.9% 1.0 mL/Kg i.p.), free clozapine (25 mg/Kg i.p.), blank uncoated nanocápsulas (1.0 mL/Kg i.p.), clozapine-loaded uncoated nanocapsules (25 mg/Kg i.p.), blank chitosan-coated or polyethyleneglycol-coated nanocápsulas (1.0 mL/Kg i.p.), clozapine-loaded chitosan-coated or polyethyleneglycol-coated nanocapsules (25 mg/Kg i.p.). The animals received the formulation once a day for seven consecutive days and euthanized in the eighth day. It was collected global blood and organs heart, liver and kidney for further analysis. The nanosystems containing clozapine therapy was effective in maintaining blood levels within the normal range. Quantification of biochemical markers for cardiac, hepatic and renal function showed serum levels significantly decreased (p < 0.05) when compared free clozapine group, becoming more evident clinical improvement in the clozapine-loaded chitosan-coated nanocapsules group in the markers cardiac and hepatic. The histopathological analysis of the organs showed that the different nanosystems containing clozapine were able to reduce tissue damage. The activity of antioxidant enzymes catalase, superoxide dismutase and glutathione peroxidase were significantly higher in the groups with different nanosystems, such as the activity of reduced glutathione, being the clozapine-loaded chitosan-coated nanocapsules group the best results. How to oxidative damage in membrane lipids, plasma proteins and genetic material, the free clozapine induced damage while different nanosystems containing clozapine were able to reduce, being more evident in the clozapine-loaded polyethyleneglycol-coated nanocapsules. Thus, our findings suggest that different coatings can act in diverse and specific way for each organ or tissue through which possess higher affinity. The nanoencapsulation of clozapine is a promising therapeutic tool, able of mitigating the harmful effects of drug, minimizing oxidative stress, making a safer drug to patients.

Introdução: A esquizofrenia é uma doença mental que evolui para a cronicidade em mais de 80 % dos casos, caracterizada por distorções do pensamento, delírios bizarros, alterações na senso-percepção e respostas emocionais inadequadas, que podem levar o paciente a algum grau de deterioração. É uma das formas mais importantes de doença psiquiátrica, porque afeta pessoas jovens, com evolução em geral para incapacitação funcional e prejuízo social. A farmacoterapia tem provado ser o ponto chave na terapêutica da esquizofrenia. Embora não curativas, as drogas antipsicóticas se estabeleceram como o tratamento primário para todos os estágios da doença, possuindo efeito clínico significativo em cerca de 80 % dos casos,os demais apresentam a chamada forma refratária, que responde em 60 % dos casos a medicação denominada Clozapina.A CYP1A2 é a principal enzima hepática de metabolização da clozapina, e o conhecimento prévio de sua atividade enzimática pode possibilitar a personalização da terapia medicamentosa, permitindo ao médico escolher o fármaco e a dose que melhor se adapte ao perfil de metabolização do paciente, aumentando desta forma a eficácia do tratamento e a redução do aparecimento dos efeitos adversos descritos para a clozapina. Objetivo: Avaliar a excreção de cafeína inalterada na urina, como um indicativo da atividade da CYP1A2, através da utilização de cafeína como fármaco de prova. Metodologia: Foram estudados 20 adultos portadores do diagnóstico DSM-IV e CID-10 de Esquizofrenia, com forma refratária, estabilizados, em uso continuado de clozapina há pelo menos 12 meses. Foi administrado 200mg de cafeína com coleta de urina 6 horas após, e dosagem através de uma técnica de cromatografia gasosa. Não foi evidenciada correlação entre a dose de clozapina administrada e a cafeína detectada, a qual deveria ser negativa, o que pode ser explicado pelo tamanho da amostra. Porém, a excreção de cafeína apresentou diferença (P=0,019) entre homens e mulheres, acompanhando o descrito na literatura para a atividade da CYP1A2.

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:46:39Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014 / Objetivo: Avaliar o padrao de prescricao de clozapina e outros antipsicoticos para pacientes com esquizofrenia refrataria nos centros de AtencaoPsicossocial de São Paulo. Metodos: Para identificar os pacientes com esquizofrenia refratarios ao tratamento, um questionario multipla-escolha foi respondido por quinze psiquiatras em cinco Centros de Atencao Psicossocial, investigando sobre a condicao clinica dos pacientes, tipo de tratamento antipsicotico dispensado e adesao. Informacoes a respeito do uso atual e pregresso de antipsicoticos foram coletadas atraves de revisao de prontuarios. As barreiras para a prescricao da clozapina foram investigadas com os psiquiatras atraves de uma pergunta aberta no questionario. Resultados: Cento e tres individuos (23,3%) entre 442 pacientes com esquizofrenia preencheram criterios para esquizofrenia refrataria. Cinquenta e oito pacientes (56,3%) estavam em politerapia antipsicotica; 30 (29,1%) em monoterapia com antipsicoticos atipicos, 14 (13,6%) em monoterapia com antipsicoticos tipicos e 25 (24,3%) em uso de medicacao de deposito. Apenas 22 (21,4%) dos pacientes estavam em uso de clozapina e nao houve evidencias de que esse medicamento tenha sido sugerido em algum momento para os pacientes. Psiquiatras apontaram o ocontrole hematologicoo e o oatrasos no laboratorioo como as principais barreiras para a prescricao da clozapina. Conclusao: Apesar de o Governo subsidiar a distribuicao da clozapina, a grande maioria dos pacientes com esquizofrenia refrataria (78,6%) e negligenciada no que tange o recebimento desse tratamento. No lugar da clozapina, a medicacao mais recomendada na literatura para esquizofrenia refrataria, psiquiatras optam por prescrever politerapia antipsicotica. Autoridades do Governo deveriam fazer esforcos para prover os Centros de Atencao Psicossocial com treinamento, logistica e equipamentos adequados para atender pacientes que se beneficiariam do tratamento com clozapina / BV UNIFESP: Teses e dissertações