Thesis (doctoral)--Karolinska Institutet, Stockholm, 1989. / Extra t.p. with thesis statement inserted. Includes bibliographical references.

Thesis (doctoral)--Karolinska Institutet, Stockholm, 1989. / Extra t.p. with thesis statement inserted. Includes bibliographical references.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdorales, 2014-2015 / Cette étude a pour objectif de déterminer les impacts de la l’anémie ferriprive (AF) modérée durant la gestation et la lactation, sur les fonctions neurophysiologiques des voies auditives, ainsi que sur les fonctions métaboliques de la progéniture du cochon d’Inde (Cavia porcellus). Elle s’articule selon 2 volets d’études distincts (protocoles 1 et 2), basés tant sur la composition en fer des diètes, que sur la nature des acides gras (AG) qui les composent. Ainsi, les diètes du 1er protocole sont soit suffisantes en fer (SF : 144 mg / Kg), soit déficientes en ce dernier (DF : 11,7 mg / Kg), mais toutes deux exemptes d’AG polyinsaturés à longue chaîne (AGPI-LC) et présentant un ratio n-6:n-3 de 59:1. Dans le 2ème protocole, les diètes sont également SF (146 mg / Kg) ou DF (12,7 mg / Kg), mais intègrent des AGPI-LC et présentent un ratio n-6:n-3 de 11:1, afin de mimer un profil d’AG proche de celui de la diète nord-américaine. La terminologie « +AGPI » (SF+AGPI et DF+AGPI) reflétera cette diète. Les mères cobayes ont reçu leur alimentation respective durant les périodes d’habituation, reproduction, gestation et jusqu’au jour post-natal (JPN) 9. Les nouveau-nés ont été sevrés au JPN9 avec leur diète contrôle respective. Les potentiels évoqués auditifs du tronc cérébral (PEATC) et les prélèvements de tissus ont eu lieu au JPN24, moment où le statut hématologique des cobayes était restauré. Les PEATC des fratries DF ont présenté de profondes altérations auditives périphériques, caractérisées par une perte d’audition de type neurosensorielle (affectant particulièrement les basses fréquences), associée à un retard dans la vélocité de conduction du nerf auditif et à une sur-stimulation neurale (hyperacousie, chez les femelles uniquement). Parallèlement, l’expression cérébrale de la Δ6-désaturase, et les niveaux de cyclo-oxygénase II (COX II) et de prostaglandines (PG) étaient inchangés par rapport aux fratries SF. Au niveau central (Encephalum), une incorporation importante d’AG (essentiellement sous forme d’AGPI n-6) était caractérisée au sein des phospholipides (PL) des fratries DF. Chez ces derniers, une élévation marquée des AG totaux, saturés, monoinsaturés et AGPI n-6 plasmatiques était parallèlement caractérisée. Au sein du 2ème protocole, les fratries DF+AGPI et SF+AGPI ne présentaient pas de différence dans les temps de transmission périphérique (nerf auditif) et plus centrale (tronc cérébral), ainsi qu’au niveau de la synchronisation neurale. Malgré une similarité avec les fratries SF+AGPI dans l’acuité auditive, une forte proportion de perte d’audition neurosensorielle s’illustrait parmi le groupe DF+AGPI. Au sein de ce dernier, l’ARNm encéphalique de la Δ6-désaturase présentait une tendance à la diminution et seule la concentration en PGE2 était significativement réduite. Parallèlement, les AG des différents PL du cerveau apparaissaient faiblement affectés, alors que les concentrations érythrocytaires en AG totaux, AGS, AGPI-LC n-3 (dont l’ADH) étaient réduites. Les AG hépatiques ne subissaient aucun changement. En dépit de la réplétion en fer, ces études révèlent que la magnitude des effets de la DF gestationnelle sur les altérations neurophysiologiques et biochimiques chez la progéniture est étroitement liée au métabolisme lipidique. Les variations dans le profil en AGPI-LC des diètes DF peuvent induire des altérations particulièrement marquées au niveau des organes sensoriels périphériques chez la progéniture. Les mécanismes mis en jeu, ainsi que leurs incidences au niveau central restent à déterminer. / This research aims to determine the impacts of a moderate iron deficiency anæmia (IDA) during gestation and lactation on neurophysiological functions of the auditory pathways, as well as metabolic functions of the offspring in the guinea pig (Cavia porcellus). This thesis consists of 2 distinct studies (protocols 1 and 2), based on both the content of iron and the nature of the fatty acids (FA) in the diets. Thus, the diets of the 1st protocol are iron sufficient (IS: 144 mg / kg) or iron deficient (IDA: 11.7 mg / kg), but both are devoid of long chain polyunsaturated fatty acids (LC-PUFA) and have a ratio of n-6:n-3 equivalent to 59:1. In the 2nd protocol, diets are also IS (146 mg / kg) or IDA (12.7 mg / kg), but contain LC-PUFA and have a n-6:n-3 ratio of 11:1, in order to mimic a FA profile close from the one of the Northern-American diet. The « +PUFA » terminology (SF+PUFA and IDA+PUFA) will reflect this diet. Guinea pig dams received their respective diet during the periods of habituation, reproduction, gestation and until postnatal day (PNd) 9. Offspring were weaned at post-natal day (PNd) 9 with their respective control diet. Auditory brainstem response (ABR) and tissue samples took place at PNd24, a time point indicating when the hæmatological status of guinea pigs was restored. The ABR from IDA siblings showed profound peripheral auditory impairments, characterized by a sensorineural hearing loss type (particularly affecting the low frequencies), associated with a delay in the conduction velocity of the auditory nerve and increased neural stimulation (hyperacusis, in females only). Furthermore, brain expression of the Δ6-desaturase, and cyclooxygenase II (COX II) and prostaglandins (PG) levels were unchanged compared with siblings IS. At the central level (Encephalum), a significant FA incorporation (mainly in the form of n-6 PUFA) was characterized in phospholipids (PL) from IDA siblings. In the latter, a marked plasma elevation of total, saturated, monounsaturated FA and n-6 PUFA was characterized in parallel. In the second protocol, siblings IDA+PUFA and SF+PUFA showed no difference in peripheral (auditory nerve) and central (brainstem) transmission times, and in the neural synchronization. Despite a similarity with IS+PUFA siblings’ auditory acuity, a large proportion of sensorineural hearing loss was noted in the IDA+PUFA group. Within the latter, the brain Δ6-desaturase mRNA showed a trend to be decreased and only the PGE2 concentration was significantly reduced. Furthermore, FA from different brain PL appeared weakly affected, whereas concentrations of total FA, saturated FA (SFA), n-3 LC-PUFA (including docosahexænoic acid, DHA) in erythrocytes were reduced. Liver FA underwent no change. Despite iron repletion, these studies show that the magnitude in the impact of a gestational IDA on neurophysiological and biochemical alterations of offspring is closely related to their lipid metabolism. Changes in the offspring’s LC-PUFA profile following the gestational IDA diets may induce alterations particularly marked in their peripheral sensory organs. The mechanisms involved and their impact at the central level remain to be determined.

Thèse (Ph. D.)--Université Laval, 2009. / Bibliogr.: f. [123]-139. Publié aussi en version électronique dans la Collection Mémoires et thèses électroniques.

Chaque année, les compagnies novatrices mettent sur le marché des nouvelles molécules à visée thérapeutique, pour le bien-être de tous. Dans le développement de ces nouveaux médicaments, les études de métabolisme et l'évaluation des interactions médicamenteuses potentielles constituent une étape essentielle et requise pour l'approbation réglementaire. L'approche expérimentale est basée sur l'utilisation des modèles animaux et les données recueillies servent à la prédiction de la cinétique et de la toxicité chez l'humain. Plusieurs espèces, incluant la souris, le rat, le chien, le lapin, le porc et le singe, sont ainsi utilisées. Cependant, cette approche souffre de quelques limites, en particulier des différences inter-espèces au niveau des enzymes impliqués dans la biotransformation des médicaments chez l'humain, dont les cytochromes P450. De ce fait, il n'est pas rare d'utiliser plusieurs modèles animaux pour prédire la cinétique et la toxicité chez l'homme. Le cobaye (cavia porcellus), qui présente plusieurs avantages au niveau de sa physiologie, pourrait ainsi constituer un modèle animal de plus pour ces études. L'objectif de cette étude est donc de caractériser la sous-famille des cytochromes P450 2C, le transporteur membranaire MDRl/P-gp ainsi que les récepteurs nucléaires PXR et CAR chez le cobaye. Cette étude s'inscrit dans un effort de fournir des données fondamentales afin de supporter l'utilisation de cet animal comme modèle de métabolisme des médicaments. Pour ce faire, les séquences des gènes codant pour ces protéines ont été déterminées par des techniques de biologie moléculaire. L'immunobuvardage de type Western a permis de démontrer l'expression des protéines CYP2C, P-gp/MDRl et PXR. Des études fonctionnelles pour le CYP2C ont été réalisées par l'incubation de microsomes hépatiques de cobaye avec le diclofenac et le tolbutamide, deux substrats du CYP2C9 chez l'homme, en présence des inhibiteurs spécifiques au CYP2C9 ; le sulfaphénazole, l'acide tiénilique et le fluconazole, et au CYP3A4; le kétoconazole. Ces études ont démontré la formation de 4'-hydroxydiclofénac et de 4'-hydroxytolbutamide, deux metabolites du CYP2C9, et l'inhibition de ces réactions par l'acide tiénilique seulement. Des études fonctionnelles de P-gp/MDRl ont été réalisées avec l'essai d'accumulation de calcéine-AM dans des cellules HEK293 transfectées avec le gène ABCB1/MDR1 de cobaye. Elles ont démontré une activité de transport à l'égard de ce substrat, et une inhibition par le verapamil, un inhibiteur de la P-gp. Les études de distribution de la P-gp/MDRl, par les techniques de PCR et d'immunobuvardage de type Western, ont démontré l'expression de cette protéine dans l'intestin, le foie, le poumon, le ventricule, l'oreillette, le cervelet, le lobe du cerveau et la glande surrénale du cobaye. Bref, ces résultats montrent que le cobaye exprime un enzyme fonctionnel de la sous-famille des cytochromes P450 2C, le transporteur membranaire P-gp/MDRl fonctionnel et les récepteurs nucléaires PXR et CAR. En se basant sur ces résultats et considérant l'importance de ces protéines dans la biotransformation des médicaments, il est raisonnable de postuler que cela renforce la pertinence d'utiliser cet animal comme modèle dans de telles études.

Thèse (Ph. D.) -- Université Laval, 1997. / Bibliogr.: f. 300-391. Publié aussi en version électronique.

La déficience en fer maternelle est commune à travers le monde. Les effets sur la progéniture demeurent peu connus. Le but de cette étude est de déterminer les effets d'une déficience en fer maternelle sur le métabolisme des acides gras essentiels - éicosanoïdes et sur l'apprentissage spatial de la progéniture chez le cochon d'Inde. Des femelles gestantes ont été nourries avec une diète déficiente ou enrichie en fer pendant toute la grossesse jusqu'au sevrage. Dans un deuxième protocole, les femelles étaient nourries avec les mêmes diètes mais les petits tous sevrés avec la diète enrichie de fer. La proportion d'acides gras oméga-3 dans le cerveau était plus élevée chez la progéniture du groupe déficient à l'âge de 9 jours. À l'âge de 24 - 40 jours, la progéniture du groupe . déficient était plus active et les acides gras oméga-6, oméga-3 et les PG étaient plus élevés. Une déficience en fer maternelle modérée affecte le niveau d'activité et le métabolisme des acides gras essentiels - éicosanoïdes de la progéniture à l'âge adulte.