Neste trabalho, foi realizado o estudo termoanalítico e a caracterização no estado sólido da interação química entre o cetoprofeno (CET) e alguns compostos orgânicos (benzamida (BA), picolinamida (PA), nicotinamida (NA), isonicotinamida (INA), pirazinamida (PZA), ácido salícílico (SA) e ácido benzoico (BA)), visando a obtenção de cocristais. A mecanoquímica foi utilizada como método de preparação dos compostos sólidos, e os mesmos foram analisados por calorimetria exploratória diferencial (DSC), espectroscopia de infravermelho com transformadas de Fourier (FTIR), e difração de raios X de pó (XRPD). A escolha dos compostostos orgânicos (co-formadores) foi baseada em suas estruturas moleculares, de modo que aqueles selecionados para esse trabalho possuíssem uma estrutura molecular capaz de possibilitar a formação de síntons moleculares adequados à formação dos cocristais desejados. A análise dos resultados obtidos permitiu verificar que, nas condições experimentais utilizadas, todas as misturas estudadas formaram apenas compostos eutéticos. Entretanto, embora os diagramas de fases e os experimentos de DSC, raios X e FTIR tenham confirmado apenas a obtenção de compostos eutéticos entre o cetoprofeno e os co-formadores estudados, o método do contato de Kofler indicou a formação de um cocristal entre o cetoprofeno e nicotinamida. Assim sendo, o trabalho realizado até agora abre portas para investigações futuras, nomeadamente, com relação aos estudos de termomicroscopia relativos aos demais sistemas estudados neste trabalho. / In this work, we performed the thermoanalytical study and characterization at the solid state on the chemical interaction between ketoprofen (CET) and some organic compounds (benzamide (BA), picolinamide (PA), nicotinamide (NA), isonicotinamide (INA), pyrazinamide (PZA), salicylic acid (SA) and benzoic acid (BA)), aimed at obtaining cocrystals. The mechanochemical method was used for the preparation of solid compounds, and they were analyzed by differential scanning calorimetry (DSC), infrared spectroscopy with Fourier transform (FTIR), and X-ray powder difraction (XRPD). The choice of the organic compounds (co-formers) was based on their molecular structures, so that those selected for this work possess a molecular structure able to allow the formation of molecular synthons suitable for cocrystals formation. The analysis of the results has shown that under the experimental conditions used, all systems studied has formed only eutectic compounds. However, although the phase diagrams and DSC experiments, X-ray and FTIR have confirmed obtaining only eutectic compounds between ketoprofen and co-formers studied, the method of contact Kofler has indicated the discovery of a new co-crystal formed between ketoprofen and nicotinamide. Therefore, the work done so far opens the door to future research in particular with regard to thermomicroscopy studies related to other systems studied in this work.

Neste trabalho, foi realizado o estudo termoanalítico e a caracterização no estado sólido da interação química entre o cetoprofeno (CET) e alguns compostos orgânicos (benzamida (BA), picolinamida (PA), nicotinamida (NA), isonicotinamida (INA), pirazinamida (PZA), ácido salícílico (SA) e ácido benzoico (BA)), visando a obtenção de cocristais. A mecanoquímica foi utilizada como método de preparação dos compostos sólidos, e os mesmos foram analisados por calorimetria exploratória diferencial (DSC), espectroscopia de infravermelho com transformadas de Fourier (FTIR), e difração de raios X de pó (XRPD). A escolha dos compostostos orgânicos (co-formadores) foi baseada em suas estruturas moleculares, de modo que aqueles selecionados para esse trabalho possuíssem uma estrutura molecular capaz de possibilitar a formação de síntons moleculares adequados à formação dos cocristais desejados. A análise dos resultados obtidos permitiu verificar que, nas condições experimentais utilizadas, todas as misturas estudadas formaram apenas compostos eutéticos. Entretanto, embora os diagramas de fases e os experimentos de DSC, raios X e FTIR tenham confirmado apenas a obtenção de compostos eutéticos entre o cetoprofeno e os co-formadores estudados, o método do contato de Kofler indicou a formação de um cocristal entre o cetoprofeno e nicotinamida. Assim sendo, o trabalho realizado até agora abre portas para investigações futuras, nomeadamente, com relação aos estudos de termomicroscopia relativos aos demais sistemas estudados neste trabalho. / In this work, we performed the thermoanalytical study and characterization at the solid state on the chemical interaction between ketoprofen (CET) and some organic compounds (benzamide (BA), picolinamide (PA), nicotinamide (NA), isonicotinamide (INA), pyrazinamide (PZA), salicylic acid (SA) and benzoic acid (BA)), aimed at obtaining cocrystals. The mechanochemical method was used for the preparation of solid compounds, and they were analyzed by differential scanning calorimetry (DSC), infrared spectroscopy with Fourier transform (FTIR), and X-ray powder difraction (XRPD). The choice of the organic compounds (co-formers) was based on their molecular structures, so that those selected for this work possess a molecular structure able to allow the formation of molecular synthons suitable for cocrystals formation. The analysis of the results has shown that under the experimental conditions used, all systems studied has formed only eutectic compounds. However, although the phase diagrams and DSC experiments, X-ray and FTIR have confirmed obtaining only eutectic compounds between ketoprofen and co-formers studied, the method of contact Kofler has indicated the discovery of a new co-crystal formed between ketoprofen and nicotinamide. Therefore, the work done so far opens the door to future research in particular with regard to thermomicroscopy studies related to other systems studied in this work.

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:36:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 6149.pdf: 8760680 bytes, checksum: b15fcdb823e1f3450039918a56af46a3 (MD5) Previous issue date: 2014-02-20 / Financiadora de Estudos e Projetos / In this work, the PAT tools were used (Raman spectroscopy with an in situ analyzer and multivariate tools) to proceed a crystallization monitoring and quantification of cocrystals of carbamazepine nicotinamide (CBZ NCT) and ibuprofen nicotinamide (IBP NCT). At first, it was performed the cocrystals syntheses that would be used as standard cocrystal during the course of this work, employing a method described in the literature. These crystals were characterized by differential scanning calorimetry (DSC), powder X-ray diffraction (PXRD), mid-infrared (MIR) and Raman spectroscopy. After the confirmation of the crystalline structure by the solid state analytical techniques, these crystals were used on a mixture design with three components (cocrystal, coformer A and coformer B) to develop an analytical curve employed in the quantification of the cocrystals. It was evaluated with the solid state analytical technique and quantification chemometrics methods, such as the PLS, which enabled a better cocrystal quantification among its coformers. Raman spectroscopy was the technique that presented the lowest error values, both in calibration and validation stages, with square mean errors of prediction ranging from 1.5 4.5 % for each analyte. For cocrystal synthesis and monitoring, it was used as a crystallization reaction procedure. Thus, it was prepared using a nicotinamide solution in water with a concentration near saturation level. This solution was added to the coformer, in solid state. The reactions were performed at different temperatures and monitored by the Raman spectroscopy. For both cocrystals, it was possible to observe a crystallization with a high yield from 60 °C, being the fact unpublished by the literature, since most of the cocrystallization reactions use organic solvents. The employment of multivariate curve resolution (MCR-ALS) enabled to observe distinctly the main points of the reaction, such as drugs dissolution, crystal nucleation and cocrystal crystallization, which can be easily employed on a routine procedure in the pharmaceutical industry. / Neste trabalho foram utilizadas ferramentas do PAT (por meio da espectroscopia Raman com analisador in situ e ferramentas multivariadas) para realizar o monitoramento da cristalização e a quantificação dos cocristais de carbamazepina nicotinamida (CBZ NCT) e ibuprofeno nicotinamida (IBP NCT). Inicialmente, realizou-se a síntese dos cocristais, que seriam utilizados como padrão durante o trabalho, empregando-se um método descrito na literatura. Estes foram caracterizados por calorimetria diferencial de varredura (DSC), difração de raios-X (DRX), espectroscopias no infravermelho médio (IR) e Raman. Com a confirmação nova estrutura cristalina, pelos métodos analíticos de estado sólido, estes cristais foram utilizados em um planejamento de misturas com três componentes (cocristal, coformador A e coformador B) para desenvolver uma curva analítica usada na quantificação dos cocristais. Foi identificada a técnica analítica de estado sólido, que em conjunto com métodos quimiométricos de quantificação, como o PLS, possibilitaram uma melhor quantificação do cocristal em meio ao seus coformadores. A espectroscopia Raman foi a técnica que apresentou os menores valores de erro, tanto na etapa de calibração, quanto na etapa de predição, obtendo erros quadráticos médios de predição variando entre 1,5 4,5 % de cada analito. Para a síntese e monitoramento dos cocristais, utilizou-se um procedimento de reação de cristalização. Dessa forma, preparou-se uma solução aquosa de nicotinamida com concentração próxima a saturação. Essa solução foi adicionada ao outro coformador. As reações foram realizadas em diferentes temperaturas e monitoradas com espectroscopia Raman. Para ambos os cocristais, foi possível observar uma cocristalização com alto rendimento a partir de 60 °C, sendo este fato inédito na literatura, uma vez que a maior parte dos procedimentos de cocristalização utiliza solventes orgânicos. O emprego da resolução de curvas multivariadas (MCR-ALS) possibilitou observar distintamente os pontos de dissolução dos fármacos, nucleação e cristalização do cocristal, podendo ser empregado facilmente em uma procedimento de rotina na indústria farmacêutica.

O pró-fármaco antimetabólito 5-Fluorocitosina (5-FC) foi investigado no campo da Engenharia de Cristais (EC) segundo a abordagem de cocristais farmacêuticos, a fim de modular sua baixa estabilidade física em ambientes úmidos, o que leva à incorporação irreversível de uma molécula de água a nível estrutural em condições de armazenamento variáveis. A forma anidra da 5-FC é um análogo fluorado da citosina muito bem conhecido por sua atividade antifúngica e com isto tornou-se um dos insumos farmacêuticos ativos (IFAs) mais utilizados para o tratamento anticâncer direcionado por meio de terapia gênica. Neste estudo, novos cocristais de 5-FC foram obtidos a partir da reação supramolecular deste IFA com o IFA tuberculostático Isoniazida (INH), bem como com outros três coformadores listados como não tóxicos: cafeína (CAF), ácido p-aminobenzóico (PABA) e ácido caprílico (CA). As amostras foram caracterizadas por difração de raios X em monocristal e policristal (DRXM e DRXP), espectroscopia na região do infravermelho (IV) e espalhamento Raman (Raman); assim como pelas técnicas de análise termogravimétrica (TG), calorimetria exploratória diferencial (CED) e microscopia termo-óptica (MTO). A estabilidade física da 5-FC e seus respectivos cocristais foi avaliada em ambiente com aproximadamente 100% de umidade relativa e a solubilidade no equilíbrio medida em meio tamponado a pH 1,2 – mimetizando valores próximos ao do suco gástrico. Os estudos estruturais mostraram que a 5-FC é capaz de formar diferentes homo e heterossíntons que levam à formação de formas multicomponentes estáveis. Dados de IV e Raman forneceram evidências espectroscópicas sobre o envolvimento dos grupos funcionais na manutenção dos principais síntons e, por tanto, do empacotamento cristalino, confirmando assim a natureza neutra necessária para a obtenção de um cocristal. Pelas análises térmicas foi possível observar que todas as amostras apresentaram uma maior preferência pela degradação do que pela mudança da fase sólida para a líquida com o fornecimento de calor, corroborando que as ligações intermoleculares de hidrogênio que mantém estas formas sólidas são fortes. Adicionalmente, constatou-se que os perfis de solubilidade dos quatro cocristais são similares ao IFA de partida, um fármaco classificado como de classe I pelo Sistema Biofarmacêutico, exibindo, assim, alta solubilidade. A instabilidade frente à hidratação bem como sua irreversibilidade foram estudadas por DRXP à temperatura ambiente (25 °C) e por DRXP em função da temperatura (até 150 °C), respectivamente. Nos cocristais, por sua vez, nenhuma transição de fase pode ser assinalada. Deste modo, todos os cocristais de 5-FC aqui reportados mantiveram uma solubilidade aceitável e não hidrataram ou sofreram transição de fase sob condições extremas de armazenamento (estudo de estabilidade acelerada em atmosfera úmida) e muito menos ao final de 12 meses de estoque (estudo de estabilidade a longo prazo), sendo mais estáveis que o IFA 5-FC forma comercializada. Além disso, o cocristal fármaco-fármaco intitulado 5FC-INH é um potencial candidato para o tratamento concomitante de infecções fúngicas, tuberculose e câncer; principalmente de pulmão. / The prodrug antimetabolite 5-Fluorocytosine (5-FC) was investigated in the field of Crystal Engineering (CE) according to the Pharmaceutical Cocrystals approach, in order to modulate its poor physical stability in humid environments, which leads to the irreversible incorporation of a water molecule at structural level under variable storage conditions. 5-FC anhydrous form is a well-known fluorinated analog of cytosine with antifungal activity and it has become one of the most used active pharmaceutical ingredients (IFAs) for anticancer treatment directed through gene therapy. In this study, novel 5-FC cocrystals were obtained from the reaction of 5-FC with the tuberculostatic IFA Isoniazid (INH) as well as with other three coformers listed as nontoxic: caffeine (CAF), p-aminobenzoic acid (PABA) and caprylic acid (CA). The samples were characterized by single-crystal and powder X-ray diffraction (SCXRD and PXRD), spectroscopic (IR and Raman) and thermogravimetric analysis (TGA), differential scanning calorimetry (DSC) and Hot-Stage microscopy (HSM) techniques. The physical stability of 5-FC and its cocrystals were evaluated in environment with high relative humidity (approximately 100 %) and the equilibrium solubility was measured in pH 1.2 buffer media – mimicking values close to that of gastric juice. The structural studies show that the prodrug 5-FC is able to form different homo and heterosynthons that lead to the formation of stable multicomponent forms. IR and Raman data provided spectroscopic evidence on the involvement of functional groups in the maintenance of major synthons and crystal packing assembly, thereby confirming the neutral nature required to obtain a cocrystal. From the thermal analyses it was possible to observe that all the samples presented a preference for degradation instead of phase transition form solid to liquid with the heat supply, corroborating the strength of intermolecular hydrogen bonds that maintain these solid forms. Additionally, the solubility profiles were found to be similar to those of the 5-FC API raw material, a Biopharmaceutical System classified as Class I drug, exhibiting high solubility profile. The instability against hydration and its irreversibility was studied by PXRD at room temperature (25 °C) and by PXRD as a function of temperature (up to 150 °C), respectively. In the cocrystals, in turn, no phase transition was found. Thus, all 5-FC cocrystals reported maintained acceptable solubility and did not hydrate or undergo phase transition under extreme storage conditions (accelerated stability study in moist atmosphere) even at the end of 12 months of storage (long-term stability study), being more stable than the commercially available IFA 5-FC. Furthermore, the drug-drug cocrystal (5FC-INH) is a potential candidate for the treatment of concomitantly fungal infections, tuberculosis and cancer, mainly lung cancer.

Submitted by Alison Vanceto (alison-vanceto@hotmail.com) on 2017-02-16T16:22:40Z No. of bitstreams: 1 DissBCDO.pdf: 4309058 bytes, checksum: 4f5cf3d0dbedd0e22b67ee37cbc653e9 (MD5) / Approved for entry into archive by Ronildo Prado (ronisp@ufscar.br) on 2017-03-13T18:12:23Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DissBCDO.pdf: 4309058 bytes, checksum: 4f5cf3d0dbedd0e22b67ee37cbc653e9 (MD5) / Approved for entry into archive by Ronildo Prado (ronisp@ufscar.br) on 2017-03-13T18:12:35Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DissBCDO.pdf: 4309058 bytes, checksum: 4f5cf3d0dbedd0e22b67ee37cbc653e9 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-13T18:20:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DissBCDO.pdf: 4309058 bytes, checksum: 4f5cf3d0dbedd0e22b67ee37cbc653e9 (MD5) Previous issue date: 2015-09-29 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Pharmaceutical cocrystals are multicomponent crystalline solids comprised of an active pharmaceutical ingredient (API) and one or more co-formers interacting through hydrogen bonding or other weak interactions like the π-stack and van der Waals interactions. Fluconazole (FLZ) is a triazole antifungal drug used in the treatment and prevention of superficial and systemic fungal infections. It is also used to prevent and treat meningitis. Cocrystallization is an alternative approach for enhancement of drug. It can be performed using neat grinding, solvent assisted grinding, solvent evaporation, cooling evaporation and slurry cocrystallization. In this work, a new cocrystal Fluconazol-Fumaric acid monohydrate was synthesized via 1:1 stoichiometric amount of FLZ and FUM at different conditions. The characterization of the synthesized cocrystals was achieved using Raman spectroscopy, differential scanning calorimetry, powder X-ray diffraction and single crystal X-ray diffraction. The results obtained for the characterization of the samples showed some obvious differences among the spectra, diffractograms and thermograms. The single crystal X-ray diffraction analysis of the new structure shows a cocrystal where the fluconazole molecules are attached to the fumaric acid and water molecules respectively through hydrogen bonds, gave unique cell dimensions for an assumed structure C17H18F2N6O6 with a space group of P21/n, a = 17.053(3) Å, b = 5.5995(10), c=21.154(3), α = 90°, β=105.418(4)°, γ= 90°, V = 1947.3(6) Å3. This work is the first to report a monohydrate cocrystal structure of fluconazole and fumaric acid. / Cocristais farmacêuticos são sólidos cristalinos multi-componentes compostos de um ingrediente ativo farmacêutico (API) e um ou mais co-formadores interagindo através de ligações de hidrogênio ou outras interações fracas como as π-stack e Van der Waals. Fluconazol (FLZ), é um fármaco anti-fúngico triazol utilizado no tratamento e prevenção de infecções fúngicas superficiais e sistémicas. É também utilizado para prevenir e tratar a meningite. Cocristalização é uma abordagem alternativa para melhorar as propriedades de fármacos. Pode ser realizada através de moagem a seco, moagem assistida por solvente, evaporação de solvente e cristalização em suspensão. Neste trabalho, um novo co-cristal Fluconazol-Ácido Fumarico monohidrato foi sintetizado utilizando uma estequimetria 1:1 em diferentes condições. A caracterização dos co-cristais sintetizados foi realizada utilizando espectroscopia Raman, calorimetria exploratória diferencial, difração de raios-X em pó é por monocristal. Os resultados obtidos para a caracterização das amostras mostrou algumas diferenças obvias entre os espectros, difratogramas e termogramas. A difração de raios-X de monocristal mostrou uma nova estrutura onde as moléculas de fluconazol estão ligadas ao ácido fumárico e a uma molécula de água através de ligações de hidrogênio, originando uma estrutura única C17H18F2N6O6 de grupo espacial P21/n e dimensões da célula unitária a = 17.053(3) Å, b = 5.5995(10), c=21.154(3), α = 90°, β=105.418(4)°, γ= 90°, V = 1947.3(6) Å3. Este trabalho é o primeiro a relatar uma estrutura de co-cristal mono-hidrato de fluconazol e acido fumárico.