Submitted by Daniella Sodre (daniella.sodre@ufpe.br) on 2015-03-13T16:11:30Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) DISSERTAÇÃO Thiago André Ramos dos Santos.pdf: 3383100 bytes, checksum: c5db49084fe837347f0d477e7118fda9 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-13T16:11:30Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) DISSERTAÇÃO Thiago André Ramos dos Santos.pdf: 3383100 bytes, checksum: c5db49084fe837347f0d477e7118fda9 (MD5) Previous issue date: 2014-02-19 / CAPES / O câncer continua sendo uma das principais causas de morte em todo o mundo, tendo causado 8,2 milhões de mortes em 2012. A química medicinal contribuiu na descoberta dos primeiros medicamentos desenvolvidos para o câncer, e continua uma abordagem atual no desenvolvimento de novas alternativas e potenciais candidatos a fármacos antitumorais. O desenvolvimento de pequenas moléculas com atividade biológica é importante, pois proporciona novas alternativas ao tratamento do câncer. Neste trabalho, foram avaliadas quatro séries de compostos quanto a sua ação citotóxica, anticâncer e imunomodulatória. Esses compostos, contendo os grupamentos ftalimida, hidrazona e tiazol em sua estrutura foram codificados como AT, EP, PM e PA/PT. Uma triagem inicial foi feita com esplenócitos murinos, avaliando o efeito dos compostos sobre a proliferação celular, utilizando timidina tritiada. Também foi avaliado o efeito citotóxico sobre a linhagem de macrófago J774A.1 e a atividade anticâncer sobre as linhagens HT-29, B16F10, Jurkat e K562, pela técnica do MTT. Avaliou-se, com as linhagens HT-29 e Jurkat, a indução de apoptose/necrose por citometria de fluxo, após incubação com os compostos testados. O efeito da incubação com os compostos na produção das citocinas TNF, IL-10 e IL-12 foi investigado por ELISA, utilizando sobrenadantes de cultura de macrófagos da linhagem J774A.1. Os resultados obtidos demonstraram que as moléculas testadas apresentaram comportamento variado, de acordo com a classe e substituintes. Em relação à atividade sobre esplenócitos, os compostos demonstraram, de maneira geral, baixa influência sobre a proliferação dessas células. Também foram observadas variações nos valores de CC50 sobre a linhagem de macrófagos J774 A.1. Sobre a linhagem tumoral HT-29, os compostos PM, EP2, PT01.14 e AT9 apresentaram maior efeito citotóxico, com menores valores de CC50, sendo o composto PM o mais efetivo. Já sobre a linhagem B16F10 os compostos mais efetivos, com menores valores de CC50, foram: EP3, PA04, AT2 e PM08. Com relação à linhagem tumoral Jurkat, os compostos PT01.6, PM08, EP1 e AT1 apresentaram os menores valores de CC50, sendo o composto PT01.6 o mais efetivo. Já os ensaios com a linhagem K562 revelaram os compostos PM06, EP3, PT01.9 e AT6 com os menores valores de CC50 para cada série, sendo o composto PM06 o que apresentou a menor CC50 entre todos os compostos. Muitas das moléculas avaliadas induziram necrose e/ou apoptose nas linhagens tumorais utilizadas, tendo a série AT induzido apoptose e necrose e a série PM induzido apoptose (PM05) ou necrose (PM01) na linhagem HT-29. Já sobre a linhagem Jurkat a série AT e os compostos PA04 e EP2 induziram fortemente a necrose. Com relação à produção de citocinas alguns compostos induziram diminuição da produção de IL-10, aumento na produção de IL-12 e interferiram de diversas maneiras na produção de TNF. A atividade citotóxica sobre linhagens tumorais, com a indução de morte celular por necrose/apoptose, a influência sobre a produção de citocinas importantes no câncer por macrófagos, associados a uma baixa toxicidade para células saudáveis, tornam alguns dos compostos avaliados bons protótipos para testes in vivo, onde suas atividades poderão ser corroboradas.

Submitted by Daniella Sodre (daniella.sodre@ufpe.br) on 2015-04-15T14:03:55Z No. of bitstreams: 2 Dissertaçao Aline Caroline da Silva.pdf: 3359231 bytes, checksum: 7470981050e12f219e445b217bcdf190 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-04-15T14:03:55Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertaçao Aline Caroline da Silva.pdf: 3359231 bytes, checksum: 7470981050e12f219e445b217bcdf190 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2013-07-30 / A leishmaniose é uma infecção causada por diferentes espécies de protozoários do gênero Leishmania. Atualmente não existe vacina disponível para infecções por Leishmania e os tratamentos convencionais são tóxicos para os pacientes. Por esse motivo, o desenvolvimento de novas drogas leishmanicidas é uma necessidade urgente. No presente trabalho foi avaliada a citotoxicidade, atividade leishmanicida, a produção de óxido nítrico (NO), a secreção das citocinas IL-12, IL-10 e TNF e a indução da morte celular sob a influência de 22 novos compostos sintéticos derivados da estrutura das Ftalil-Hidrazona-Tiazóis e Tiossemicarbazonas. A citotoxicidade dos compostos foi avaliada em macrófagos peritoniais através do método do MTT e o índice de seletividade foi determinado. Foi avaliado o efeito dos compostos sobre o crescimento de formas promastigotas de L. amazonensis. Os compostos mais promissores foram avaliados sobre as formas amastigotas intracelulares. A produção de NO, bem como de citocinas por macrófagos infectados ou não e tratados ou não com os compostos foi avaliada pelo reagente de Griess e ELISA de captura, respectivamente. Foi avaliado o mecanismo de morte celular induzido pelos compostos em promastigotas tratadas e controle marcadas com anexina –FITC e iodeto de propídio, com posterior análise por citometria de fluxo. Os dados mostram que todos os compostos inibiram o crescimento de formas promastigotas e amastigotas além de apresentarem baixa citotoxidade em macrófagos. A presença de TS02, PM01, PM04 e PM10 na cultura de parasitas causou morte celular por apoptose. A TS02 também causou necrose. Quanto à produção de NO, esta foi detectada em macrófagos não infectados incubados com os compostos por 24 e 48h. Também foi dosada a produção de NO em macrófagos infectados, onde foi observada uma redução significativa dessa produção na presença do parasita. O tratamento com a TS11 das culturas infectadas restabeleceu a produção do NO pelos macrófagos. A presença da TS01 no tratamento das culturas infectadas causou aumento da produção de TNF. Na cultura não infectada, TS01, TS09, TS10, TS11 e PM01 causaram aumento significativo de TNF. Houve aumento significativo da produção de IL-12, nas culturas infectadas e tratadas com TS09, TS11, TS15 e PM01, e nas culturas não infectadas e tratadas com TS01, TS02, TS10, TS12, TS15, PM01 e PM04. O tratamento das culturas infectadas não interferiu com a produção de IL-10. Em culturas não infectadas houve aumento na produção de IL-10 após incubação com TS01, TS02, TS09, TS15 e PM01. A baixa toxicidade aos macrófagos, a atividade leishmanicida e a presença de citocinas de perfil Th1 apresentadas apontam para a utilização dos compostos TS01, TS11 e PM01 como agentes promissores para o tratamento da leishmaniose cutânea.