Ce travail sinscrit dans le cadre dune convention « action de recherche concertée » dont le thème est « La ségrégation et la compaction de poudres et de matières granulaires ». Létude de la cinétique dobtention de mélanges homogènes destinés à la compression directe sinscrit parfaitement dans le cadre de ce programme de recherche. Le mélange de poudre est une étape critique lors de la fabrication dune forme solide unitaire. La qualité du mélange va conditionner demblée la qualité du produit fini. Il est également indispensable que ce mélange reste homogène tout au long du processus de fabrication car luniformité de teneur en substance active doit être assurée au sein du lot de produit fini. Habituellement, pour sassurer de lhomogénéité du mélange, des prélèvements à laide dune sonde déchantillonnage sont réalisés. Les échantillons prélevés sont ensuite dosés afin de sassurer de la bonne répartition du principe actif dans chacun dentre eux. Cependant, ces méthodes conventionnelles de détermination de lhomogénéité posent parfois des problèmes dordre technique et statistique. Le développement actuel de méthodes de mesure en ligne, non invasives, devrait permettre une meilleure définition et un meilleur contrôle de lhomogénéité en vue de la validation du procédé de mélange. Parmi ces méthodes de mesure en ligne, plusieurs techniques de spectroscopie vibrationnelle occupent une place de choix. Cest le cas notamment de la spectroscopie Proche Infrarouge (PIR) qui a connu un essor important dans le milieu pharmaceutique ces dernières années. Lusage de fibres optiques ny est pas étranger puisque grâce à ces matériaux, il est possible daller chercher linformation sur la chaîne de production permettant de nombreuses analyses en ligne. De plus, les progrès de linformatique et lapparition de la chimiométrie ont fourni de nouveaux outils pour extraire linformation utile présente dans les données spectrales, rendant la spectroscopie PIR plus efficace. Une des nombreuses applications de la spectroscopie PIR est létude de lhomogénéité de mélange de solides divisés. Dès lors, avec la collaboration des sociétés GEA-Collette et Bruker Optics, un mélangeur-granulateur a été équipé dune sonde reliée par des fibres optiques à un spectromètre PIR. Cet équipement permet de réaliser des mesures au sein même de la cuve du mélangeur. Parallèlement à cette étude en ligne de la cinétique de mélange, le dosage de la substance active dans des comprimés peut être utilisé pour sassurer de la conservation de lhomogénéité du mélange au cours du processus de production. La spectroscopie PIR est également un outil performant pour cette application. Lobjectif de ce travail est détudier la cinétique de mélanges de poudres pour compression directe et de contrôler luniformité de teneur en substance active du produit fini par lutilisation de la spectroscopie PIR. Pour débuter notre étude, un modèle simple a été choisi, à savoir le mélange binaire faiblement dosé renfermant 1% de riboflavine comme traceur actif et 99% de cellulose microcristalline comme excipient liant-diluant. Une étude préliminaire a été réalisée à laide des méthodes conventionnelles de prélèvements afin de mettre en évidence les paramètres les plus influents sur lhomogénéité de mélange. Au cours de cette étude, la planification expérimentale a permis de démontrer que la vitesse et le temps dagitation avaient une influence sur la cinétique du mélange. Le coefficient de variation de la teneur en principe actif de chaque prélèvement diminue lorsque la vitesse et le temps dagitation augmentent. Des comprimés ont été produits à partir des mélanges utilisés dans ce plan dexpériences et leur uniformité de teneur de riboflavine dans ces comprimés a été mesurée. Les coefficients de variation de la teneur en riboflavine calculés sur les comprimés sont souvent inférieurs à ceux obtenus à partir des teneurs des prélèvements réalisés au sein du même mélange à laide de la canne apicale. La technique de prélèvement peut donc, dans certains cas, donner une évaluation plutôt pessimiste de la qualité de mélange. Suite à lanalyse de ces résultats, nous avons mis en oeuvre une technique non invasive pour la détermination du point de fin de mélange. La spectroscopie PIR a été utilisée pour lanalyse de mélanges réalisés à différentes vitesses dagitation comme cela avait été réalisé au cours de létude préliminaire. Les résultats confirment ce qui avait été décrit au cours de létude préliminaire : la vitesse dagitation influence significativement le temps nécessaire à lobtention du point de fin de mélange. Ensuite, la spectroscopie PIR a été utilisée comme outil danalyse en ligne afin dévaluer linfluence de la nature des différents constituants du mélange binaire sur le temps nécessaire à lobtention du point de fin de mélange. La planification expérimentale a également été utilisée lors de ce travail. Il apparaît que le point de fin de mélange peut être corrélé aux propriétés découlement du mélange, quand la vitesse dagitation est fixée à son niveau le plus bas. Une fois le contrôle en ligne réalisé, nous avons mis au point une technique non destructive de détermination de luniformité de teneur de la riboflavine dans les comprimés. La spectrophotométrie PIR a été utilisée en mode transmission pour lanalyse des comprimés issus de la compression directe de certains mélanges réalisés au cours du plan dexpériences précédent. Le spectrophotomètre PIR a été calibré à laide dune méthode spectrophotométrique UV-Visible de référence. Le modèle obtenu par la régression des moindres carrés partiels a été validé. Les résultats prédits à laide de ce modèle ont été comparés par lanalyse statistique de Bland et Altman à ceux obtenus à laide de la technique de référence. La deuxième partie de notre travail consiste à étudier lhomogénéité dun mélange plus complexe pour compression directe à base de diltiazem HCl en utilisant à nouveau la spectroscopie PIR. Une série dexpériences a été réalisée afin détudier linfluence de paramètres tels que la concentration en principe actif, la vitesse dagitation et la nature du prétraitement mathématique des spectres sur lobtention du point de fin de mélange. Une optimisation des différents paramètres a été réalisée. Il apparaît que le point de fin de mélange est atteint dautant plus rapidement que la vitesse et que la concentration en principe actif augmentent. Le prétraitement mathématique des spectres est indispensable avant lanalyse de ceux-ci, mais il nexiste pas de différence significative entre les différents types de prétraitements mathématiques. Les conditions optimales définies par le modèle ont été répétées afin de contrôler la robustesse du modèle choisi. Nous avons également procédé au dosage de comprimés issus du mélange à base de diltiazem par la spectrophotométrie PIR. Lobjectif de ce travail a été de valider la méthode de dosage PIR, mais également de valider lensemble du procédé de production de ces comprimés. Dans ce but, trois lots par concentration en diltiazem ont été fabriqués et dosés à laide du modèle PIR validé et comparé à une méthode de référence. Lanalyse des différents lots a permis de valider lensemble du processus de fabrication. La spectrophotométrie PIR semble un outil approprié pour la validation de lensemble du processus de fabrication. Enfin, dans la dernière partie de notre travail, nous avons voulu évaluer lapplication de la technique de contrôle en ligne de lhomogénéité de mélange à léchelle industrielle. Une collaboration avec UCB Pharma a permis déquiper un mélangeur Ruberg® de 400 litres à laide dune sonde PIR. Les résultats obtenus semblent prometteurs, mais il conviendrait toutefois dapprofondir ces essais afin de valider lutilisation de la technique PIR à léchelle industrielle.