Die Pathogenese der verzögerten ischämischen Defizite (VIND) nach Subarachnoidalblutung wird mit Produkten der Hämolyse in Zusammenhang gebracht. Topische Hirnsuperfusion mit einer artifiziellen cerebrospinalen Flüssigkeit (ACSF), die L-NA, einen NOS-Inhibitor, in Kombination mit einer erhöhten Kaliumkonzentration erhielt, hat bei der Ratte zu Ischämien geführt. Dieses Phänomen wurde als Cortical spreading ischemia (CSI) bezeichnet. Dabei scheint es während der neuronalen Depolarisation zu einer gestörten Kopplung zwischen cerebralem Metabolismus und Blutfluß zu kommen, die zu einer Vasokonstriktion und schließlich zur Ischämie führt. Die vorliegenden Arbeit beschäfftigte sich zum einen mit der Frage, ob Hämoglobin und hoch Kalium (35 mmol/l) auch zu CSIs führt,und ob es in Folge der CSIs zu cerebralen Parenchymschäden kommt. Methode: 24 Tieren wurde eine ACSF in den künstlich geschaffenen Subarachnoidalraum perfundiert. Diese ACSF enthielt eine erhöhte Kaliumkonzentration (K+ ) von 35 mmol/l und 2 mmol/l freies Hämoglobin (Hb). Unter dieser Versuchsanordnung kam es, als Antwort auf die neuronale Depolarisation, zu einem langandauernden massiven Abfall des rCBF in ischämische Bereiche, der sogenannten cortical spreading ischaemia (CSI). Zum Nachweis eines möglichen cerebralen Parenchymschadens durch die CSI wurden die Gehirne von 11 Versuchstieren histologisch untersucht. Von den 11 histologisch sowie immunhistochemisch gefärbten Hirnpräparaten wiesen 9 Hirne eine ausgeprägte cortikale Zellnekrose auf. Bei den Kontrolltieren, denen entweder nur die erhöhte K+ oder Hämoglobin in der ACSF superfundiert wurde, kam es nicht zum Auftreten von CSIs. und Anzeichen von nekrotischem Zelluntergang waren nicht zu sehen. Schlussfolge: Subarachnoidales Hb kombiniert mit hoch K+ fürt zur cortical spreading ischemia und in weiterer Folge zu ausgedehnten corticalen Infarkten. / The pathogenesis of delayed ischemic neurological deficits after subarachnoid hemorrhage has been related to products of hemolysis. Topical brain superfusion of artificial cerebrospinal fluid (ACSF) containing L-NA a NOS-inhibitor and high concentration of K+ has shown to induce ischemia in rats. Superimposed on a slow vasospastic reaction, the ischemic events represent spreading depolarisation of the neuronal-glial network that trigger acute vasoconstriction. The purpose of the present study was to investigate whether such spreading ischemias in the cortex could be caused also by the hemolysis products hemoglobin and K+ and whether such spreading cortical ischemias lead to brain damage. Methods: A cranial window was implanted in 24 rats. Cerebral blood flow (CBF) was measured using laser Doppler flowmetry, and direct current(DC)potentials were recorded. The ACSF was superfused topically over the brain. Rats were assigned to three groups representing ACSF composition. Analysis included classical histochemical and immunhistochemical studies. Superfusion of ACSF containing Hb combined with high concentration of K+ (35 mmol/L) reduced CBF gradually. Spreading ischemia in the cortex appeared when CBF reached 40 to 70% compared to baseline (which was 100%). This cortical spreading ischemia was characterized by sharp negative shift in DC, which preceded a steep CBF decrease that was followed by a slow recovery. In 9 of the surviving animals widespread cortical infarction was observed at the site of the cranial window and neighbouring areas in contrast to the findings in the two control groups. Conclusion: Subarachnoid Hb combined with high K+ causes cortical spreading ischemia and leads to widespread necrosis of the cortex.

Die Kopplung zwischen neuronaler Aktivität und cerebralem Blutfluss ist ein fundamentaler Prozess, der alle cerebralen Funktionen begleitet. Das Thema meiner Habilitation ist die Entdeckung einer neuen Ischämievariante, bei der neuronale Aktivierung eine cerebrale Ischämie auslöst, indem sich die Kopplung zwischen neuronaler Aktivierung und cerebralem Blutfluss umkehrt. Diese Umkehrung wird durch Produkte roter Blutkörperchen im Subarachnoidalraum hervorgerufen. Die eigentümlichste Eigenschaft dieser Ischämievariante ist ihre Wanderung im cerebralen Cortex gemeinsam mit der Welle neuronaler Aktivierung. Deshalb habe ich das Phänomen cortical spreading ischaemia genannt. Das vorgestellte tierexperimentelle Modell könnte für die verzögerten ischämischen neurologischen Defizite nach Subarachnoidalblutung Implikationen besitzen. Die Verbindung mit diesem klinischen Syndrom basiert auf: (a) der Induktion der cortical spreading ischaemia durch Produkte roter Blutkörperchen im Subarachnoidalraum, (b) der Übereinstimmung im Läsionsmuster mit corticalen ischämischen Infarkten, und (c) den therapeutischen Effekten von Nimodipin und mässiger hypervolämischer Hämodilution im klinischen Syndrom und im Tiermodell. Mit Hilfe dieses Modells ist es zum ersten Mal gelungen, experimentell die Hypothese zu bestätigen, dass Produkte roter Blutkörperchen eine cerebrale Ischämie induzieren können. Ich hoffe, dass das Modell dazu beitragen wird, neue Strategien bei der Behandlung von Patienten mit Subarachnoidalblutung zu entwickeln. / The coupling between neuronal activity and cerebral blood flow is a fundamental process, which underpins all cerebral functions. The topic of my Habilitation is the discovery of a new variant of ischaemia in which neuronal activation triggers a cerebral ischaemic event through the inversion of the coupling between neuronal activation and cerebral blood flow. This inversion occurs when red blood cell products are present in the subarachnoid space. The most distinct feature of this variant of ischaemia is its propagation in the cerebral cortex together with the wave of neuronal activation. Therefore, I named the phenomenon cortical spreading ischaemia . The presented animal model may have implications for the delayed ischaemic neurological deficits after subarachnoid haemorrhage. The link with this clinical syndrome has been based: (a) on the induction of cortical spreading ischaemia by red blood cell products in the subarachnoid space, (b) the correspondence between the characteristic patterns of the cortical ischaemic lesions, and (c) the therapeutic effects of nimodipine and moderate hypervolaemic haemodilution in clinical syndrome and animal model. With the aid of this model, it was possible to experimentally confirm the hypothesis that red blood cell products can induce cerebral ischaemia. I hope that the model will contribute to develop new strategies for the treatment of patients with subarachnoid haemorrhage.