Regensburg, Univ., Diss., 2010.

Thesis (doctoral)--University of Uppsala, 1980. / Includes bibliographical references (p. 41-50).

Thesis (doctoral)--Tübingen, 1982.

Regensburg, Univ., Diss., 2009.

Introdução: A evolução clínica da Doença de Crohn (DC) é variável e influenciada por fatores genéticos e ambientais. Há escassez de estudos no Brasil analisando a evolução e complicações desta doença. Objetivos: Descrever a evolução dos pacientes com DC em relação ao fenótipo clínico, necessidade de cirurgia, hospitalização, tipo de medicamentos utilizados e mortalidade. Método: Cento e setente e nove pacientes consecutivos foram seguidos no Ambulatório de Doença Inflamatória Intestinal (DII) do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, com coleta de dados históricos e contemporâneos. Dados demográficos, manifestações extraintestinais (MEI), fenótipo de acordo com a Classificação de Montreal (CM), cirurgias, medicamentos utilizadas, hospitalização e mortalidade foram analisados. Análise estatística: variáveis qualitativas foram expressas em porcentagens absoluta e relativa e comparações com teste X2 de Pearson; dados contínuos como média (± DP), e comparações com ANOVA ou Kruskal-Wallis. O método de Kaplan-Meier foi utilizado para estimar a probabilidade cumulativa de desenvolvimento de complicações, necessidade de cirurgia e sobrevida em 5, 10 e 20 anos. Análise multivariada de Regressão de Cox foi usada para controle dos fatores de confusão. O nível de significância estatística foi α=0,05 (p< 0,05). A pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa Institucional. Resultados: Houve predominância de mulheres (54,2%), indivíduos brancos (85,5%) e baixo percentual de tabagismo ativo (19,8%). História familiar de DII foi relatada por 11,4% dos pacientes. O tempo de seguimento foi 73,0 meses (32,5-118,7) e 10% dos pacientes perderam o seguimento. O tempo de doença foi 92,3 meses (48,7-160,3). Média de idade no diagnóstico foi 32,7 (DP ±13,7) anos. O fenótipo no diagnóstico segundo a CM mostrou uma predominância de pacientes com A2 (60,3%), L3 (37,4%) e B1 (60,3%), havendo elevado percentual de doença perianal (34,1%). O comportamento clínico dos pacientes evoluiu ao longo do período de seguimento, com mudança observada principalmente em direção à complicação estenosante (26,8%). Evolução para complicação penetrante foi uma ocorrência rara (2,8%). Probabilidade cumulativa livre de uma complicação foi 88,4%, 65,0% e 47,3% em 5, 10 e 20 anos, respectivamente. L1 (HR= 6,95), L4 (HR= 7,04) e A1 (HR= 5,31) foram significativamente associados ao desenvolvimento de doença com complicação. Os fatores associados a comportamento estenosante foram L1 (HR= 4,73) e L4 (HR= 5,73). Granuloma foi um fator de proteção para complicação estenosante (HR= 0,41). Uso de terapia biológica foi associado à doença complicada (HR= 2,39) e comportamento estenosante (HR= 3,64). Houve elevado percentual de doença perianal (46,4%), sendo fístula (34%) e fissura (20,7%) as mais frequentes. A1 (RR= 4,18) e uso de terapia imunossupressora (IMS) (RR= 9,02) foram fatores associados a este último desfecho. O percentual de MEI foi 58,7%, com predominância da artropatia periférica (29,9%). MEI foi mais frequente em mulheres (61,3%, p=0,031). Corticoide foi utilizado por 65,4% dos pacientes no diagnóstico, corticodependência ocorreu em 38,5% e corticorresistência em 2,2%. Uso de terapia IMS ocorreu em 80,4% e terapia biológica em 29,6%. Cirurgia abdominal foi realizada em 34,1% dos pacientes, sendo que metade ocorreu no diagnóstico (50,8%). Tempo de evolução para cirurgia foi 44,2 meses (13,7-91,1). Treze pacientes (21,2%) se submeteram a mais de uma cirurgia. A probabilidade cumulativa livre de cirurgia em 5, 10 e 20 anos foi 87,3%, 79,2% e 64,1%, respectivamente. L1 (HR= 2,76), B2 (HR= 7,62), B3 (HR= 25,2) e presença de MEI (HR= 2,95) foram fatores preditivos para a ocorrência de cirurgia. Mais da metade dos pacientes necessitou de internação hospitalar no primeiro ano do diagnóstico (54,9%). A mortalidade foi de 3,4% e a probabilidade cumulativa de sobrevida em 5, 10 e 20 anos foi de 97,8%, 96,7%, 91,9%, respectivamente. Conclusão: Nossa população diferiu dos pacientes europeus e norte-americanos quanto à apresentação clínica da doença e comportamento evolutivo. O fenótipo clínico evoluiu predominantemente para a forma estenosante, permanecendo o padrão penetrante estável ao longo do seguimento. Localização da doença foi um fator determinante desta evolução. Foi observado elevado percentual de doença perianal, principalmente no diagnóstico. Cirurgia abdominal ocorreu principalmente nos primeiros anos da doença. Diferenças encontradas no fenótipo da doença em comparação a outros estudos podem ser devido à organização do serviço de saúde local, bem como influência de variáveis ambientais ou genéticas. Estudos futuros são necessários para confirmar estas hipóteses. / Introduction: The clinical outcome of Crohn's disease (CD) is variable and influenced by genetic and environmental factors. There are few studies in Brazil analyzing the evolution and complications of this disease. Aims: To describe patient outcome in terms of clinical phenotype, need for abdominal surgery, hospitalization, type of medication used and mortality. Methods: One hundred and seventy-nine consecutive patients were followed in the Inflammatory Bowel Disease (IBD) Center of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre, with collection of historical and contemporary data. Demographics, extraintestinal manifestations (EIM), phenotype according to the Montreal Classification (MC), surgery, hospitalization, medications used and mortality were assessed. Statistical analysis: qualitative variables expressed in absolute and relative percentages and comparisons with Pearson X2 test; continuous data as mean (±SD), and comparisons with ANOVA or Kruskal-Wallis. Kaplan-Meier method was used to estimate the cumulative probability of developing a complication, requiring surgery and survival in 5, 10 and 20 years. Multivariate Cox regression analysis was used to control for confounding factors. The level of statistical significance was α= 0.05 (p< 0.05). The research was approved by the Institutional Review Board. Results: There was a predominance of female (54.2%), Caucasians (85.5%) and low percentage of current smokers (19.8%). Family history of IBD was report by 11.4% of patients. The median follow-up time was 73.0 months (32.5-118.7) and 10.0% of patients missed the follow-up. The median disease duration was 92.3 months (48.7-160.3). Mean age at diagnosis was 32.7 (±13.7) yr. The phenotype at diagnosis according to the MC showed a predominance of patients with A2(60.3%), L3 (26.8%) and B1 (42.5%), having a high percentage of perianal disease (34.1%). The clinic behavior of patients changed over the course of the disease with progression observed mainly towards stricturing complication (26.8%). Progression to penetrating complication was a rare occurrence (2.8%). Cumulative probability of being complication-free was 88.4%, 65.0% and 47.3% in 5, 10 and 20 years, respectively. L1 (HR= 6.95), L4 (HR= 7.04) and A1 (HR= 5.31) were significantly associated with the development of complicated disease. Factors associated with progression to stricturing disease were L1 (HR= 4.73) and L4 (HR= 5.73). Granuloma was a protective factor for stricturing complication (HR= 0.41). Use of biological therapy was associated with complicated disease (HR= 2.39) and stricturing behavior (HR= 3.64).There was a high percentage of perianal disease (46.4%) and fistula (34.0%) and fissure (20.7%) were the most frequent. A1 (RR= 4.18) and use of immunosuppressive (IMS) therapy (RR= 9.02) were factors associated with the latter outcome. The percentage of EIM was 58.7% with predominance of peripheral arthropathy (29.9%). EIM were more frequent in women (61.3%, p= 0.031). Corticosteroids were used for 65.4% of patients at diagnosis; corticosteroid dependent occurred in 38.5% and corticosteroid refractory in 2.2%. Use of IMS therapy occurred in 80.4% and biological therapy in 29.6%. Abdominal surgery was performed in 34.1% of patients and half of which occurred at diagnosis (50.8%). Evolution time for surgery was 44.2 months (13.7-91.1). Thirteen patients (21.2%) had undergone more than one surgery. The cumulative probability of being operation-free at 5, 10 and 20 years was 87.3%, 79.2% and 64.1%, respectively. L1 (HR= 2.76), B2 (HR= 7.62), B3 (HR= 25.2) and EIM (HR= 2.95) were predictive factors to the occurrence of surgery. More than half of the patients were hospitalized during the first year of diagnosis (59.4%). The mortality was 3.4% and the cumulative probability of survival at 5, 10 and 20 years was 97.8%, 96.7% and 91.9%, respectively. Conclusion: our population differed of patients in Europe and North America as the clinical presentation of the disease and evolutionary behavior. The clinic phenotype of disease progressed to predominantly stricturing standard, remaining the standard penetrating almost stable throughout follow-up. Location of the disease was a determinant of clinical behavior modification. Perianal disease occurred in a high percentage, especially at diagnosis. Abdominal surgery occurred mainly in the first years of the disease. Differences in disease phenotype compared to other studies may be due to the organization of the local health system, as well as to environmental or genetic variables. Further studies are necessary to confirm these hypotheses.

Introdução: A evolução clínica da Doença de Crohn (DC) é variável e influenciada por fatores genéticos e ambientais. Há escassez de estudos no Brasil analisando a evolução e complicações desta doença. Objetivos: Descrever a evolução dos pacientes com DC em relação ao fenótipo clínico, necessidade de cirurgia, hospitalização, tipo de medicamentos utilizados e mortalidade. Método: Cento e setente e nove pacientes consecutivos foram seguidos no Ambulatório de Doença Inflamatória Intestinal (DII) do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, com coleta de dados históricos e contemporâneos. Dados demográficos, manifestações extraintestinais (MEI), fenótipo de acordo com a Classificação de Montreal (CM), cirurgias, medicamentos utilizadas, hospitalização e mortalidade foram analisados. Análise estatística: variáveis qualitativas foram expressas em porcentagens absoluta e relativa e comparações com teste X2 de Pearson; dados contínuos como média (± DP), e comparações com ANOVA ou Kruskal-Wallis. O método de Kaplan-Meier foi utilizado para estimar a probabilidade cumulativa de desenvolvimento de complicações, necessidade de cirurgia e sobrevida em 5, 10 e 20 anos. Análise multivariada de Regressão de Cox foi usada para controle dos fatores de confusão. O nível de significância estatística foi α=0,05 (p< 0,05). A pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa Institucional. Resultados: Houve predominância de mulheres (54,2%), indivíduos brancos (85,5%) e baixo percentual de tabagismo ativo (19,8%). História familiar de DII foi relatada por 11,4% dos pacientes. O tempo de seguimento foi 73,0 meses (32,5-118,7) e 10% dos pacientes perderam o seguimento. O tempo de doença foi 92,3 meses (48,7-160,3). Média de idade no diagnóstico foi 32,7 (DP ±13,7) anos. O fenótipo no diagnóstico segundo a CM mostrou uma predominância de pacientes com A2 (60,3%), L3 (37,4%) e B1 (60,3%), havendo elevado percentual de doença perianal (34,1%). O comportamento clínico dos pacientes evoluiu ao longo do período de seguimento, com mudança observada principalmente em direção à complicação estenosante (26,8%). Evolução para complicação penetrante foi uma ocorrência rara (2,8%). Probabilidade cumulativa livre de uma complicação foi 88,4%, 65,0% e 47,3% em 5, 10 e 20 anos, respectivamente. L1 (HR= 6,95), L4 (HR= 7,04) e A1 (HR= 5,31) foram significativamente associados ao desenvolvimento de doença com complicação. Os fatores associados a comportamento estenosante foram L1 (HR= 4,73) e L4 (HR= 5,73). Granuloma foi um fator de proteção para complicação estenosante (HR= 0,41). Uso de terapia biológica foi associado à doença complicada (HR= 2,39) e comportamento estenosante (HR= 3,64). Houve elevado percentual de doença perianal (46,4%), sendo fístula (34%) e fissura (20,7%) as mais frequentes. A1 (RR= 4,18) e uso de terapia imunossupressora (IMS) (RR= 9,02) foram fatores associados a este último desfecho. O percentual de MEI foi 58,7%, com predominância da artropatia periférica (29,9%). MEI foi mais frequente em mulheres (61,3%, p=0,031). Corticoide foi utilizado por 65,4% dos pacientes no diagnóstico, corticodependência ocorreu em 38,5% e corticorresistência em 2,2%. Uso de terapia IMS ocorreu em 80,4% e terapia biológica em 29,6%. Cirurgia abdominal foi realizada em 34,1% dos pacientes, sendo que metade ocorreu no diagnóstico (50,8%). Tempo de evolução para cirurgia foi 44,2 meses (13,7-91,1). Treze pacientes (21,2%) se submeteram a mais de uma cirurgia. A probabilidade cumulativa livre de cirurgia em 5, 10 e 20 anos foi 87,3%, 79,2% e 64,1%, respectivamente. L1 (HR= 2,76), B2 (HR= 7,62), B3 (HR= 25,2) e presença de MEI (HR= 2,95) foram fatores preditivos para a ocorrência de cirurgia. Mais da metade dos pacientes necessitou de internação hospitalar no primeiro ano do diagnóstico (54,9%). A mortalidade foi de 3,4% e a probabilidade cumulativa de sobrevida em 5, 10 e 20 anos foi de 97,8%, 96,7%, 91,9%, respectivamente. Conclusão: Nossa população diferiu dos pacientes europeus e norte-americanos quanto à apresentação clínica da doença e comportamento evolutivo. O fenótipo clínico evoluiu predominantemente para a forma estenosante, permanecendo o padrão penetrante estável ao longo do seguimento. Localização da doença foi um fator determinante desta evolução. Foi observado elevado percentual de doença perianal, principalmente no diagnóstico. Cirurgia abdominal ocorreu principalmente nos primeiros anos da doença. Diferenças encontradas no fenótipo da doença em comparação a outros estudos podem ser devido à organização do serviço de saúde local, bem como influência de variáveis ambientais ou genéticas. Estudos futuros são necessários para confirmar estas hipóteses. / Introduction: The clinical outcome of Crohn's disease (CD) is variable and influenced by genetic and environmental factors. There are few studies in Brazil analyzing the evolution and complications of this disease. Aims: To describe patient outcome in terms of clinical phenotype, need for abdominal surgery, hospitalization, type of medication used and mortality. Methods: One hundred and seventy-nine consecutive patients were followed in the Inflammatory Bowel Disease (IBD) Center of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre, with collection of historical and contemporary data. Demographics, extraintestinal manifestations (EIM), phenotype according to the Montreal Classification (MC), surgery, hospitalization, medications used and mortality were assessed. Statistical analysis: qualitative variables expressed in absolute and relative percentages and comparisons with Pearson X2 test; continuous data as mean (±SD), and comparisons with ANOVA or Kruskal-Wallis. Kaplan-Meier method was used to estimate the cumulative probability of developing a complication, requiring surgery and survival in 5, 10 and 20 years. Multivariate Cox regression analysis was used to control for confounding factors. The level of statistical significance was α= 0.05 (p< 0.05). The research was approved by the Institutional Review Board. Results: There was a predominance of female (54.2%), Caucasians (85.5%) and low percentage of current smokers (19.8%). Family history of IBD was report by 11.4% of patients. The median follow-up time was 73.0 months (32.5-118.7) and 10.0% of patients missed the follow-up. The median disease duration was 92.3 months (48.7-160.3). Mean age at diagnosis was 32.7 (±13.7) yr. The phenotype at diagnosis according to the MC showed a predominance of patients with A2(60.3%), L3 (26.8%) and B1 (42.5%), having a high percentage of perianal disease (34.1%). The clinic behavior of patients changed over the course of the disease with progression observed mainly towards stricturing complication (26.8%). Progression to penetrating complication was a rare occurrence (2.8%). Cumulative probability of being complication-free was 88.4%, 65.0% and 47.3% in 5, 10 and 20 years, respectively. L1 (HR= 6.95), L4 (HR= 7.04) and A1 (HR= 5.31) were significantly associated with the development of complicated disease. Factors associated with progression to stricturing disease were L1 (HR= 4.73) and L4 (HR= 5.73). Granuloma was a protective factor for stricturing complication (HR= 0.41). Use of biological therapy was associated with complicated disease (HR= 2.39) and stricturing behavior (HR= 3.64).There was a high percentage of perianal disease (46.4%) and fistula (34.0%) and fissure (20.7%) were the most frequent. A1 (RR= 4.18) and use of immunosuppressive (IMS) therapy (RR= 9.02) were factors associated with the latter outcome. The percentage of EIM was 58.7% with predominance of peripheral arthropathy (29.9%). EIM were more frequent in women (61.3%, p= 0.031). Corticosteroids were used for 65.4% of patients at diagnosis; corticosteroid dependent occurred in 38.5% and corticosteroid refractory in 2.2%. Use of IMS therapy occurred in 80.4% and biological therapy in 29.6%. Abdominal surgery was performed in 34.1% of patients and half of which occurred at diagnosis (50.8%). Evolution time for surgery was 44.2 months (13.7-91.1). Thirteen patients (21.2%) had undergone more than one surgery. The cumulative probability of being operation-free at 5, 10 and 20 years was 87.3%, 79.2% and 64.1%, respectively. L1 (HR= 2.76), B2 (HR= 7.62), B3 (HR= 25.2) and EIM (HR= 2.95) were predictive factors to the occurrence of surgery. More than half of the patients were hospitalized during the first year of diagnosis (59.4%). The mortality was 3.4% and the cumulative probability of survival at 5, 10 and 20 years was 97.8%, 96.7% and 91.9%, respectively. Conclusion: our population differed of patients in Europe and North America as the clinical presentation of the disease and evolutionary behavior. The clinic phenotype of disease progressed to predominantly stricturing standard, remaining the standard penetrating almost stable throughout follow-up. Location of the disease was a determinant of clinical behavior modification. Perianal disease occurred in a high percentage, especially at diagnosis. Abdominal surgery occurred mainly in the first years of the disease. Differences in disease phenotype compared to other studies may be due to the organization of the local health system, as well as to environmental or genetic variables. Further studies are necessary to confirm these hypotheses.

Introdução: A evolução clínica da Doença de Crohn (DC) é variável e influenciada por fatores genéticos e ambientais. Há escassez de estudos no Brasil analisando a evolução e complicações desta doença. Objetivos: Descrever a evolução dos pacientes com DC em relação ao fenótipo clínico, necessidade de cirurgia, hospitalização, tipo de medicamentos utilizados e mortalidade. Método: Cento e setente e nove pacientes consecutivos foram seguidos no Ambulatório de Doença Inflamatória Intestinal (DII) do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, com coleta de dados históricos e contemporâneos. Dados demográficos, manifestações extraintestinais (MEI), fenótipo de acordo com a Classificação de Montreal (CM), cirurgias, medicamentos utilizadas, hospitalização e mortalidade foram analisados. Análise estatística: variáveis qualitativas foram expressas em porcentagens absoluta e relativa e comparações com teste X2 de Pearson; dados contínuos como média (± DP), e comparações com ANOVA ou Kruskal-Wallis. O método de Kaplan-Meier foi utilizado para estimar a probabilidade cumulativa de desenvolvimento de complicações, necessidade de cirurgia e sobrevida em 5, 10 e 20 anos. Análise multivariada de Regressão de Cox foi usada para controle dos fatores de confusão. O nível de significância estatística foi α=0,05 (p< 0,05). A pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa Institucional. Resultados: Houve predominância de mulheres (54,2%), indivíduos brancos (85,5%) e baixo percentual de tabagismo ativo (19,8%). História familiar de DII foi relatada por 11,4% dos pacientes. O tempo de seguimento foi 73,0 meses (32,5-118,7) e 10% dos pacientes perderam o seguimento. O tempo de doença foi 92,3 meses (48,7-160,3). Média de idade no diagnóstico foi 32,7 (DP ±13,7) anos. O fenótipo no diagnóstico segundo a CM mostrou uma predominância de pacientes com A2 (60,3%), L3 (37,4%) e B1 (60,3%), havendo elevado percentual de doença perianal (34,1%). O comportamento clínico dos pacientes evoluiu ao longo do período de seguimento, com mudança observada principalmente em direção à complicação estenosante (26,8%). Evolução para complicação penetrante foi uma ocorrência rara (2,8%). Probabilidade cumulativa livre de uma complicação foi 88,4%, 65,0% e 47,3% em 5, 10 e 20 anos, respectivamente. L1 (HR= 6,95), L4 (HR= 7,04) e A1 (HR= 5,31) foram significativamente associados ao desenvolvimento de doença com complicação. Os fatores associados a comportamento estenosante foram L1 (HR= 4,73) e L4 (HR= 5,73). Granuloma foi um fator de proteção para complicação estenosante (HR= 0,41). Uso de terapia biológica foi associado à doença complicada (HR= 2,39) e comportamento estenosante (HR= 3,64). Houve elevado percentual de doença perianal (46,4%), sendo fístula (34%) e fissura (20,7%) as mais frequentes. A1 (RR= 4,18) e uso de terapia imunossupressora (IMS) (RR= 9,02) foram fatores associados a este último desfecho. O percentual de MEI foi 58,7%, com predominância da artropatia periférica (29,9%). MEI foi mais frequente em mulheres (61,3%, p=0,031). Corticoide foi utilizado por 65,4% dos pacientes no diagnóstico, corticodependência ocorreu em 38,5% e corticorresistência em 2,2%. Uso de terapia IMS ocorreu em 80,4% e terapia biológica em 29,6%. Cirurgia abdominal foi realizada em 34,1% dos pacientes, sendo que metade ocorreu no diagnóstico (50,8%). Tempo de evolução para cirurgia foi 44,2 meses (13,7-91,1). Treze pacientes (21,2%) se submeteram a mais de uma cirurgia. A probabilidade cumulativa livre de cirurgia em 5, 10 e 20 anos foi 87,3%, 79,2% e 64,1%, respectivamente. L1 (HR= 2,76), B2 (HR= 7,62), B3 (HR= 25,2) e presença de MEI (HR= 2,95) foram fatores preditivos para a ocorrência de cirurgia. Mais da metade dos pacientes necessitou de internação hospitalar no primeiro ano do diagnóstico (54,9%). A mortalidade foi de 3,4% e a probabilidade cumulativa de sobrevida em 5, 10 e 20 anos foi de 97,8%, 96,7%, 91,9%, respectivamente. Conclusão: Nossa população diferiu dos pacientes europeus e norte-americanos quanto à apresentação clínica da doença e comportamento evolutivo. O fenótipo clínico evoluiu predominantemente para a forma estenosante, permanecendo o padrão penetrante estável ao longo do seguimento. Localização da doença foi um fator determinante desta evolução. Foi observado elevado percentual de doença perianal, principalmente no diagnóstico. Cirurgia abdominal ocorreu principalmente nos primeiros anos da doença. Diferenças encontradas no fenótipo da doença em comparação a outros estudos podem ser devido à organização do serviço de saúde local, bem como influência de variáveis ambientais ou genéticas. Estudos futuros são necessários para confirmar estas hipóteses. / Introduction: The clinical outcome of Crohn's disease (CD) is variable and influenced by genetic and environmental factors. There are few studies in Brazil analyzing the evolution and complications of this disease. Aims: To describe patient outcome in terms of clinical phenotype, need for abdominal surgery, hospitalization, type of medication used and mortality. Methods: One hundred and seventy-nine consecutive patients were followed in the Inflammatory Bowel Disease (IBD) Center of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre, with collection of historical and contemporary data. Demographics, extraintestinal manifestations (EIM), phenotype according to the Montreal Classification (MC), surgery, hospitalization, medications used and mortality were assessed. Statistical analysis: qualitative variables expressed in absolute and relative percentages and comparisons with Pearson X2 test; continuous data as mean (±SD), and comparisons with ANOVA or Kruskal-Wallis. Kaplan-Meier method was used to estimate the cumulative probability of developing a complication, requiring surgery and survival in 5, 10 and 20 years. Multivariate Cox regression analysis was used to control for confounding factors. The level of statistical significance was α= 0.05 (p< 0.05). The research was approved by the Institutional Review Board. Results: There was a predominance of female (54.2%), Caucasians (85.5%) and low percentage of current smokers (19.8%). Family history of IBD was report by 11.4% of patients. The median follow-up time was 73.0 months (32.5-118.7) and 10.0% of patients missed the follow-up. The median disease duration was 92.3 months (48.7-160.3). Mean age at diagnosis was 32.7 (±13.7) yr. The phenotype at diagnosis according to the MC showed a predominance of patients with A2(60.3%), L3 (26.8%) and B1 (42.5%), having a high percentage of perianal disease (34.1%). The clinic behavior of patients changed over the course of the disease with progression observed mainly towards stricturing complication (26.8%). Progression to penetrating complication was a rare occurrence (2.8%). Cumulative probability of being complication-free was 88.4%, 65.0% and 47.3% in 5, 10 and 20 years, respectively. L1 (HR= 6.95), L4 (HR= 7.04) and A1 (HR= 5.31) were significantly associated with the development of complicated disease. Factors associated with progression to stricturing disease were L1 (HR= 4.73) and L4 (HR= 5.73). Granuloma was a protective factor for stricturing complication (HR= 0.41). Use of biological therapy was associated with complicated disease (HR= 2.39) and stricturing behavior (HR= 3.64).There was a high percentage of perianal disease (46.4%) and fistula (34.0%) and fissure (20.7%) were the most frequent. A1 (RR= 4.18) and use of immunosuppressive (IMS) therapy (RR= 9.02) were factors associated with the latter outcome. The percentage of EIM was 58.7% with predominance of peripheral arthropathy (29.9%). EIM were more frequent in women (61.3%, p= 0.031). Corticosteroids were used for 65.4% of patients at diagnosis; corticosteroid dependent occurred in 38.5% and corticosteroid refractory in 2.2%. Use of IMS therapy occurred in 80.4% and biological therapy in 29.6%. Abdominal surgery was performed in 34.1% of patients and half of which occurred at diagnosis (50.8%). Evolution time for surgery was 44.2 months (13.7-91.1). Thirteen patients (21.2%) had undergone more than one surgery. The cumulative probability of being operation-free at 5, 10 and 20 years was 87.3%, 79.2% and 64.1%, respectively. L1 (HR= 2.76), B2 (HR= 7.62), B3 (HR= 25.2) and EIM (HR= 2.95) were predictive factors to the occurrence of surgery. More than half of the patients were hospitalized during the first year of diagnosis (59.4%). The mortality was 3.4% and the cumulative probability of survival at 5, 10 and 20 years was 97.8%, 96.7% and 91.9%, respectively. Conclusion: our population differed of patients in Europe and North America as the clinical presentation of the disease and evolutionary behavior. The clinic phenotype of disease progressed to predominantly stricturing standard, remaining the standard penetrating almost stable throughout follow-up. Location of the disease was a determinant of clinical behavior modification. Perianal disease occurred in a high percentage, especially at diagnosis. Abdominal surgery occurred mainly in the first years of the disease. Differences in disease phenotype compared to other studies may be due to the organization of the local health system, as well as to environmental or genetic variables. Further studies are necessary to confirm these hypotheses.

In der vorliegenden Dissertation wurde das Zusammenspiel von enterischen Gliazellen (EGC) und Darmepithelzellen (Caco-2) thematisiert, wobei der Fokus auf der Bedeu-tung des neurotrophen Faktors GDNF für die Interaktion zwischen den beiden genann-ten Zelltypen lag. Weiterhin wurde evaluiert, ob die Tyrosinkinase RET auch in Darme-pithelzellen für die GDNF-Signaltransduktion unter Ruhebedingungen und bei Entzün-dungen verantwortlich ist. Als Grundlage diente ein Ko-Kultur-Modell mit Caco-2 und EGC. Durch Permeabili-täts- und Widerstandsmessungen wurden die Auswirkungen von GDNF auf Zell-Monolayer ermittelt. Effekte auf die Barrieredifferenzierung wurden anhand subkon-fluenter Zell-Monolayer charakterisiert, wohingegen die Auswirkungen auf Entzün-dungsstimuli an konfluenten Zellen untersucht wurden. Veränderungen von Junktions-proteinen wurden mit Immunfluoreszenzfärbungen und Western-Blot-Analysen aufge-zeigt. Abschließend erfolgte eine Analyse humaner Gewebeproben von Patienten mit und ohne chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) in Bezug auf deren GDNF-Expression. Die verwendeten intestinalen Epithelzellen exprimieren die GDNF-Rezeptoren GFRα1, GFRα2, GFRα3 und RET. Nach Etablierung des Kultursystems zeigten Permeabilitäts-messungen, Messungen des Epithelwiderstandes sowie Immunfluoreszenz-Färbungen, dass die Differenzierung der Darmepithelzellen in der Ko-Kultur mit EGC durch GDNF vermittelt wird. Zudem war eine GDNF-abhängige, barrierestabilisierende Wirkung in einem Inflammationsmodell zu beobachten. Weiterhin wurde nachgewiesen, dass GDNF-Effekte auf Enterozyten auch im Darmepithel über die RET-Tyrosinkinase mit nachfolgender Hemmung des p38-MAPK-Signalwegs bedingt werden. Eine Stimulation der EGC mit Zytokinen bestätigte eine Hochregulation der GDNF-Expression und Sek-retion. In humanen Proben war intestinales GDNF bei schwerer Entzündung reduziert. Zusammenfassend wurde erstmalig der Nachweis erbracht, dass von EGC sezerniertes GDNF die Differenzierung der Barriere in Darmepithelzellen induziert und diese gegen einen Zytokin-vermittelten Zusammenbruch schützt. Dies wird über eine RET-abhängige Regulation der p38-MAPK vermittelt. Die Reduktion der GDNF-Konzentration in transmuralen Gewebeproben von Patienten mit CED trägt möglicher-weise zur Pathogenese der CED bei. / The present thesis adresses the interaction of enteric glial cells (EGC) and intestinal epithelial cells (Caco-2), focusing on the importance of the neurotrophic factor GDNF for the interaction between the two cell types. Furthermore, it was evaluated whether the tyrosine kinase RET is also responsible for GDNF signal transduction in intestinal epithelial cells under resting conditions and during inflammation. A co-culture model with Caco-2 and EGC served as the base for further investigations. Permeability and resistance measurements were used to determine the effects of GDNF on cell monolayers. Effects on barrier differentiation were characterized using subconfluent cell monolayers, whereas effects on inflammatory stimuli were investigated in confluent cells. Changes in junctional proteins were revealed by immunofluorescence staining and Western blot analysis. Finally, human tissue samples from patients with and without chronic inflammatory bowel disease (IBD) were analyzed with regard to their GDNF expression. The intestinal epithelial cells used, express the GDNF receptors GFRα1, GFRα2, GFRα3 and RET. After establishment of the culture system, permeability measurements, epithelial resistance measurements and immunofluorescence staining showed that the differentiation of intestinal epithelial cells in co-culture with EGC is mediated by GDNF. Additionally, a GDNF-dependent, barrier-stabilizing effect was observed in an inflammation model. Furthermore, it was shown that GDNF effects on enterocytes are also caused in the intestinal epithelium via RET tyrosine kinase with subsequent inhibition of the p38 MAPK signaling pathway. Stimulation of EGC with cytokines confirmed an upregulation of GDNF expression and secretion. In human samples, intestinal GDNF was reduced in severe inflammation. In summary, it was demonstrated for the first time that GDNF secreted by EGC induces barrier differentiation in intestinal epithelial cells and protects them against cytokine-mediated breakdown. This is mediated via RET-dependent regulation of p38 MAPK. The reduction of GDNF levels in transmural tissue samples from patients with IBD may contribute to the pathogenesis of IBD.

La enfermedad de Crohn es una enfermedad inflamatoria intestinal muy rara en nuestro medio y con una distribución muy variable en diferentes partes del mundo, la incidencia media es de 6,7 (rango de 1,6 a 14,6) casos por 100 000 habitantes anualmente y la prevalencia de 140 (rango de 10 a 199) casos por 100 000 habitantes en occidente. Presentamos el caso de un varon de 52 años natural y procedente del Callao con una imagen por colonoscopia compatible con una Ulcera Cecal y sin otras alteraciones en el tracto gastrointestinal, el cual presento un diagnostico anatomopatológico compatible con una Enfermedad de Crohn que es confirmada por serología. / Crohn s Disease, is a rare inflammatory bowel disease in Perú. Incidence rates vary from 1,6 – 14,6 / 100 000 and prevalence rate is 140 / 100000 in the western hemisphere. We report a case of 52 y.o male patient from Callao Peru, with a colonoscopy image of a solitary cecal ulcer and without other gastrointestinal findings and a histology suggestive of Crohn s Disease with a ASCA positive and p –ANCA negative.

Thèse d'exercice : Chirurgie dentaire : Université de Nantes : 2005. / Bibliogr. f. 90-97 [89 réf.].