Thèse de doctorat : Sciences de la vie et de la santé : Paris 12 : 2003. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 197-216.

Thèse de doctorat : Histoire ancienne : Paris 12 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Pagination : 329 f. Bibliogr. f. 304-319.

Thèses (Ph.D.)--Université de Sherbrooke (Canada), 1997. / Titre de l'écran-titre (visionné le 20 juin 2006). Publié aussi en version papier.

Thèses (M.Sc.)--Université de Sherbrooke (Canada), 2002. / Titre de l'écran-titre (visionné le 20 juin 2006). Publié aussi en version papier.

Th.--Pharm.--Paris 5, 1982. N°: 79.

Lors de maladies cardiovasculaires avancées, telle que l’athérosclérose, les patients doivent subir une chirurgie, plus précisément un pontage artériel, afin de rétablir le flux sanguin. Cette opération consiste à remplacer l’artère malade, obstruée par des dépôts, par un substitut. Cependant, des complications post-implantation telles que la thrombose et l’hyperplasie intimale, subsistent et entrainent l’échec de la greffe vasculaire Pour palier à ce problème, l’approche proposée serait d’avoir une endothélialisation rapide du substitut vasculaire. Pour ce faire, la méthode proposée dans cette thèse est d’enrichir les substituts vasculaires avec une molécule pro-endothélialisation et de valider par la suite leurs propriétés biologiques. La pléiotrophine (PTN), une cytokine de croissance / différenciation, a été spécifiquement choisie dans ce travail, car elle est décrite comme un puissant facteur pro-angiogénique. Cependant, ses effets réels sur l'endothélialisation ne sont pas encore complètement connus. Aussi, afin d’avoir un effet efficace et à long terme, il apparait crucial de rechercher le meilleur moyen d’obtenir un substitut chargé en PTN, tout en conservant et maximisant son activité biologique. Les systèmes d'administration de médicaments à base de polymères naturels représentent une option intéressante pour une telle application. De plus, les gels de collagène de type 1 sont couramment utilisés comme échafaudages pour l'ingénierie des tissus vasculaires et pour le développement de systèmes à libération contrôlée grâce à leurs propriétés biologiques favorables. Pour mieux contrôler la libération de PTN, des interactions spécifiques non covalentes peuvent être utilisées pour stabiliser et immobiliser des médicaments dans l’échafaudage de collagène, grâce à l’utilisation d’agents de liaison. L'héparine apparait comme molécule de liaison idéale, déjà largement utilisée dans la formulation de systèmes d'administration de médicaments, en raison de sa capacité à séquestrer, à stabiliser et à protéger les facteurs de croissance et les cytokines. En se basant sur les travaux précédents du Laboratoire des Biomatériaux et de la Bioingénierie de l'Université Laval, l'objectif de ce travail était donc de développer un système de libération contrôlée de PTN à base de gels de collagène de type I modifiés par l'héparine. Dans un premier temps, les effets de la PTN sur la viabilité et la capacité de migration des cellules endothéliales ont été étudiés, et seront comparés aux effets de ceux du facteur 1, dérivé du stroma (SDF-1), facteur d’endothélialisation couramment utilisé lors de greffes vasculaires. Ensuite, un gel de collagène de type I a été utilisé comme échafaudage pour le développement d’un système à libération contrôlée pour la PTN. Pour augmenter son interaction avec le gel et prolonger sa libération dans le temps, de l'héparine en solution a été ajoutée à la formulation de gel standard. Des évaluations mécaniques et structurelles ont été ensuite réalisées afin d’évaluer les effets de l'addition d'héparine sur les propriétés du gel de collagène. La PTN libérée à partir des gels de collagène modifiés par l'héparine a été d’abord quantifiée puis son effet sur la viabilité des cellules endothéliales et des cellules musculaires lisses a été évalué. Enfin, des tests d'hémocompatibilité ont été effectués pour analyser les effets combinés de l'héparine et PTN sur les propriétés thrombogènes des gels de collagène. / Arterial bypass graft is the primary therapy for patients with advanced vascular occlusion diseases such as atherosclerosis. Post-implantation vascular graft failure is mainly caused by in-graft thrombosis and intimal hyperplasia. A fast endothelialization has the benefit of reducing these adverse events. Grafts enrichment with pro-endothelialization molecule has been proposed as an effective solution. Pleiotrophin (PTN) is a growth/differentiation cytokine that has been described as a potent pro-angiogenic factor. However, its proendothelialization effects have not been fully explored, and efficient ways to deliver PTN for graft enrichments have to be studied. Natural polymer-based drug delivery systems represent an interesting option for such an application. Type 1 collagen gels are commonly used as scaffolds for vascular tissue engineering and for the development of controlled release systems thanks to their favorable biological properties. To better control the release of PTN, specific non-covalent interactions can be used to stabilize and immobilize drugs within the collagen scaffold, through the use of binding agents. Heparin has been widely used in the formulation of drug delivery systems due to its ability to sequester, stabilize and protect growth factors and cytokines. Based on previous work of the Laboratory for Biomaterials and Bioengineering at Laval University, the objective of this work was to develop a controlled release system for PTN based on a heparin-modified Type I collagen gels. At first, the effects of PTN on the viability and migration ability of endothelial cells have been studied by comparing them with the effects exerted by stromal derived factor 1 (SDF1), a known pro-endothelialization factor already used for vascular graft enrichment. Following, a type I collagen gel was used as scaffold for the development of a controlled release system for PTN. To increase its binding to the gel and to prolong its release over time, heparin have been freely added to the standard gel formulation. Mechanical and structural assessments were performed to evaluate the effects of the addition of heparin. Quantification of the released PTN from the heparin-modified collagen gels was studied along with the effects of the released PTN on the viability of endothelial and smooth muscle cells. Finally, hemocompatibility tests have been performed to analyze the effects of the addition of both heparin and PTN on the thrombogenic properties of the collagen gels.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La protéine membranaire « Growth Arrest-Specific 1 » (GAS1) est reconnue pour ses effets antitumoraux et anti-métastatiques de par sa capacité à induire l’arrêt du cycle cellulaire, généralement en phase Go, et l’apoptose. Cependant, le rôle de GAS1 a été peu étudié et est quelque peu controversé dans le contexte oncologique. De plus, des évidences poussent à croire que cette protéine jouerait un rôle dans le processus angiogénique. Pour étudier le rôle de GAS1 dans le cancer, des tests in cellulo classiques mesurant la prolifération, le cycle cellulaire ainsi que l’apoptose ont été réalisés sur des cellules cancéreuses surexprimant GAS1. Des immunobuvardages ont été utilisés afin de détecter la présence de GAS1 dans les différentes lignées cellulaires et leur milieu de culture. Des xénogreffes utilisant la membrane chorioallantoïque de l’œuf de poulet (essai CAM) ont été réalisées pour évaluer le potentiel tumorigénique et angiogénique des cellules. La surexpression de GAS1 dans les différentes lignées cellulaires cancéreuses n’a eu aucun effet sur leur prolifération, leur cycle cellulaire ainsi que leur état apoptotique, lorsque mesurés in vitro. Cependant, lorsque ces cellules furent testées à l’aide de l’essai CAM, le poids des tumeurs exprimant GAS1 ainsi que l’angiogenèse ont augmenté. Des essais CAM, utilisant entre autres des bouchons de collagène et la protéine GAS1 soluble purifiée, ont démontré que cette dernière stimule indirectement l’angiogenèse. En résumé, un nouveau rôle pro-angiogénique a été mis en évidence pour la protéine GAS1 soluble. L’angiogenèse tumorale est primordiale à la progression de plusieurs types de cancers incluant le cancer de la prostate. Cette dernière est d’ailleurs ciblée par des traitements anticancéreux. GAS1 soluble représente donc une cible thérapeutique potentielle pour traiter le cancer. / Growth Arrest-Specific 1 (GAS1) is a membrane protein recognized for its antitumor and anti-metastatic effects due to its capacity to induce cell cycle arrest, usually in the Go phase, and apoptosis. However, the role of GAS1 has not been the subject of much analysis and is somewhat controversial in cancer. Moreover, evidence leads us to infer that this protein could play a role in angiogenesis. To study the role of GAS1 in cancer, conventional in cellulo tests measuring proliferation, cell cycle and apoptosis were performed on cancer cells overexpressing GAS1. Immunoblotting was used to detect the presence of GAS1 in the different cell lines and their culture medium. Xenografts employing the chorioallantoic membrane of the chicken egg (CAM essay) were used to evaluate the tumorigenic and angiogenic potential of the cells. GAS1 overexpression in various cancer cell lines showed no effect on their proliferation, cell cycle and apoptotic state when measured in vitro. However, when these cells were tested with the CAM assay, weight of tumors expressing GAS1 as well as angiogenesis was increased. CAM assays, using among other things collagen plugs and purified soluble GAS1 protein, demonstrated that the latter indirectly stimulates angiogenesis. In summary, a new pro-angiogenic role has been demonstrated for soluble GAS1. Tumor angiogenesis is essential to the progression of several types of cancer including prostate cancer. Angiogenesis is therefore the focus of several anticancer treatments. Thus, soluble GAS1 represents a potential therapeutic target for treating cancer.

Objectifs : Vérifier s'il existe une corrélation entre le volume placentaire, évalué par échographie tridimensionnelle au 1er trimestre de la grossesse et le poids de naissance. Méthodologie : Une étude de cohorte prospective de 543 femmes enceintes recrutées entre 11 et 13 semaines de grossesse. Nous avons évalué l’association entre le volume placentaire mesuré par échographie tridimensionnelle (rapportée en multiple de la médiane pour l’âge gestationnel) et le poids du nouveau-né à la naissance (rapporté en percentile). Nous avons utilisé des analyses non paramétriques (test de corrélation de Spearman, Mann-Whitney, et Kruskal-Wallis) avec une valeur de p significative si inférieure à 0.05. Résultats : Parmi 554 femmes recrutées et admissibles, nous avons observé une corrélation significative entre le volume placentaire au 1er trimestre et le poids de naissance (Coefficient corrélation(CC): 0,15; p< 0.0001). Le volume placentaire n’était pas associé au risque de prééclampsie. Conclusion : Il existe une corrélation significative entre le volume placentaire évalué au 1er trimestre de la grossesse et le poids de naissance, mais aucune corrélation ne fut observée avec le développement d’une prééclampsie au cours de la grossesse. / Objectives: To assess the correlation between placental volume, measured by three dimensional ultrasound in the first trimester of pregnancy and birth weight. Methodology: A prospective cohort recruiting 543 women between 11 and 13 weeks gestation was conducted. We evaluated the correlation between placental volume measured by three- dimensional ultrasound (reported as multiple of the median for gestational age), and birth weight (reported in percentile). Data were analyzed using non-parametric tests (Spearman, Mann-Whitney, Kruskal- Wallis), with a significant p value under 0,05. Results: A total of 554 women were recruited. The placental volume showed significant correlation with birth weight (Correlation coefficient (CC); 0,15; p< 0.0001). The placental volume was not associated with preeclampsia. Conclusion: There is a significant correlation between placental volume and birth weight. In this study, no correlation was found between placental volume and preeclampsia.

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