Habilitationsschrift--Göttingen--Georg-August-Universität, 1998. / Bibliogr. p. 354-364. Index.

Th.--Biol. vég.--Toulouse 3, 1977. N°: 766.

Le retard de croissance intra-utérin (RCIU) reste une complication fréquente de la grossesse et expose non seulement à une mortalité néonatale plus élevée, mais également au risque d'un cortège de pathologies chroniques (cardio-métaboliques) à l'âge adulte. Étant un fardeau important pour la santé publique dans le monde entier, il n'existe pas encore à ce jour de traitement curatif autre qu'une extraction plus. précoce avec éventuellement une prématurité. Une étude récente de notre équipe a montré que l'administration de citrulline pendant la gestation améliore la croissance et la synthèse protéique fœtales dans un modèle de RCIU induit chez la rate par la restriction sévère en protéines. L'objectif de ce travail de thèse était donc d'explorer les mécanismes d'action de la supplémentation en citrulline pendant la période périnatale (gestation et allaitement) dans le même modèle. Notre première partie de ce travail confirme que la citrulline stimule la croissance en nous montrant que la supplémentation anténatale en citrulline agit dès le milieu de la gestation sur des gènes codant pour des facteurs de croissance, d’angiogenèse et de transporteurs d'acides aminés pour aboutir à une efficacité placentaire renforcée jusqu'à la fin de la gestation fœtale. Dans la deuxième partie, nous n'avons pas mis en évidence d'effet bénéfique de cette supplémentation postnatale chez des ratons nés dénutris, puis soumis à un régime déséquilibré riche en fructose, ni en termes de croissance, ni sur le métabolisme glucido-lipidique à l'âge adulte jeune. La vigilance impose davantage d'explorations mécanistiques avant d'envisager une étude translationnelle clinique à ce stade sensible de développement qu'est la période néonatale. En revanche, dans le cas de la période gestationnelle, nos résultats incitent à réfléchir à la mise en place d'essais cliniques pertinents pour cette pathologie de la croissance fœtale. / Intra-uterine growth restriction (IUGR) remains a common pregnancy-related complication resulting not only in a significant neonatal mortality, but in an increased risk of chronic cardio-metabolic diseases in adulthood as well. This condition represents a serious burden to public health across the world due to lack of a curative treatment except early cessation of gestation with induced prematurity. Developing alternative strategies aimed towards targeted therapy would thus be highly desirable. In recent studies, we showed that citrulline supplementation during gestation in rats under severe dietary protein restriction enhanced fetal growth and protein synthesis. The objective of this work was to further investigate the mechanisms mediating the effect of citrulline during the perinatal period, i.e. gestation and nursing in the same model. In the first part, we confirmed that citrulline improved fetal growth, and further demonstrated that citrulline activated placental genes coding for growth factors, angiogenesis and amino acid transporters early from mid-gestation, resulting in improved fetal weight. However, in the second part of the current work, we failed to observe any beneficial effect of neonatal citrulline supplementation neither on growth, nor on the prevention of alterations of glucose and lipid metabolism in IUGR rats that were later exposed to an unbalanced, fructose-enriched diet. Therefore, further explorations are needed for a better mechanistic understanding before postnatal citrulline supplementation can be considered in translational trials. Otherwise, the results obtained in the gestational period in this work suggest clinical trails should be envisioned for prenatal citrulline supplementation in targeted populations of patients.

Les études sur la structure atomique des macromolécules biologiques ont été d'une grande importance en révélant des relations structurales et fonctionnelles d'enzymes, d'acides nucléiques et d'autres macromolécules dans divers systèmes biologiques. Dans la présente étude, la cristallogenèse et la cristallographie aux rayons X ont été utilisés pour déterminer la structure d'inhibiteur de protéinase A à une résolution atomique. Les inhibiteurs de protéinase A et B (API-A, -B) de la arrowhead, sont les deux principaux composés inhibiteurs qui sont purifiés à partir de la arrowhead (Sagittaria sagittifolia, Linn.). Ils sont des inhibiteurs à double tête multifonctionnels de diverses protéases. La structure du complexe ternaire de l'inhibiteur API lié à deux trypsines a été déterminée. Cependant, la structure tridimensionnelle de l'apoenzyme API-A est encore inconnue. A cet effet, la cristallogenèse de l’apoenzyme API-A a été réalisée. Après des étapes de purification et de cristallisation appropriées, des cristaux de l’apoenzyme API-A d’une qualité permettant la diffraction des rayons-X à haute résolution ont été obtenus en utilisant la méthode de diffusion de vapeur dans une goutte suspendue. Un ensemble complet de données de diffraction des rayons-X jusqu’à une résolution de 3,10 Å a été obtenu avec un crystal en forme de diamant, dont, le groupe d'espace a été déterminé comme étant P1. Ces données seront importantes pour comprendre la fonction d'API-A dans des systèmes biologiques. / Structural studies of biological macromolecules at atomic resolution have revealed many specific aspects of the structure/function relationships of the enzymes, nucleic acids and other macromolecules in biological systems. In the present study, protein crystallogenesis and X-ray crystallography were used to determine the structure of the protease inhibitor A at atomic resolution. The arrowhead protease inhibitors A and B (API-A, -B), are the two major inhibitor components which are purified from the tubes of arrowhead (Sagittaria sagittifolia, Linn.). Both API-A and API-B are double-headed multifunctional protease inhibitors. The ternary structure of the inhibitor API-A complex with two trypsins has been reported. However, the three-dimensional structure of the apoenzyme API-A is still unknown. In this regard, crystallogenesis of apoenzyme API-A was studied. After proper purification and crystallization steps, diffraction-quality crystals of the apoenzyme API-A were obtained, using the hanging drop vapor diffusion method. Moreover, a complete set of X-ray diffraction data was collected up to a resolution of 3.10 Å, using a diamond-shaped crystal whose space group was determined to be P1. These data will be important for understanding the function of API-A in biological systems.

Les glucocorticoïdes jouent un rôle important dans le développement pulmonaire : différenciation cellulaire, alvéolarisation, induction des composés du surfactant, etc. L'administration de glucocorticoïdes de synthèse à la mère à risque d'accoucher prématurément est utilisée pour accélérer la maturation pulmonaire et réduire le risque de syndrome de détresse respiratoire chez l'enfant. Cette étude vise à déceler la synthèse de glucocorticoïdes actifs par le poumon foetal murin. L'étude en protéine du récepteur aux glucocorticoïdes (GR) montre une augmentation de la quantité de GR activé dans le poumon foetal murin en présence de progestérone. Un système d'expression de la luciférase sous le contrôle d'éléments de réponse aux glucocorticoïdes a été mis au point. Ce système n'a pas permit de déceler la synthèse de glucocorticoïdes actifs à partir des extraits stéroïdiens des poumons totaux. Cette constatation peut s'expliquer par une conversion rapide des glucocorticoïdes en composés inactifs ou incapables de se lier au récepteur.

L'utilisation des combustibles fossiles, en plus d'augmenter la concentration du CO2 mondial, abaisse la lumière directe que l'on reçoit du soleil en la diffractant. Cet "assombrissement global" peut, contrairement au CO2, diminuer la croissance des arbres car il diminue la lumière donc la photosynthèse est moins importante. L' "assombrissement global", dans le cadre de l'analyse de cernes, présente un atout par rapport à évaluer seulement l'effet du CO2 comme changement global. On peut théoriquement déduire son effet sur les cernes en observant l'évolution de la relation entre les cernes et la lumière. Cela est possible car la lumière arrivant à la surface du globe suit un cycle déterminé de 11 ans. Ce cycle, le cycle solaire, est bien connu et nous savons qu'il exerce un effet sur les cernes depuis les travaux de Douglass au début du siècle passé. L'étude de l'effet de l' "assombrissement global" sur les cernes est donc un sujet de choix si l'on veut examiner une variable qui peut induire un changement lent sur le long terme, ou une tendance. Mais les méthodes traditionnelles d'analyse des cernes de croissance sont mal adaptées à la recherche de telles tendances. Au cours de cette thèse nous avons testé des méthodes statistiques modernes pour l'analyse de l'effet de la lumière en lien avec l’ "assombrissement global" sur les cernes de croissance des arbres. Ces méthodes ont ensuite été utilisées pour détecter les tendances environnementales dans les cernes. Ainsi, l'utilisation d'une méthode aveugle de séparation des signaux sources, l'analyse en composants indépendants (ICA), évite certaines suppositions et permet d'éliminer les effets des perturbations sur la croissance. Le premier chapitre de cette thèse décrit en détail cette méthode et la teste sur des données simulées de cernes de croissance d'arbres. On retrouve donc la composante climatique de la croissance isolée, telle que décrite dans le model linéaire agrégé classique. Le second chapitre applique cette méthode différemment. En effet, nous avons voulu tester la capacité de l'ICA à trouver des perturbations. On a donc ré-analysé des données dendroécologiques provenant de publications traitant d'épidémies d'insectes. Nos résultats montrent que l'ICA est capable de détecter les perturbations dans les cernes de croissance déjà identifiées et que cette méthode peut permettre l'analyse des perturbations lorsqu'il est difficile de mettre en œuvre les méthodes traditionnelles avec les données disponibles. Ensuite, dans le chapitre III, nous utilisons l'ICA dans une analyse de gradients climatiques pour voir si la température, les précipitations et la lumière ont un effet sur les cernes. Nos résultats montrent que la corrélation entre la lumière et les cernes augmente progressivement au cours du temps. Cette augmentation semble être en relation avec le niveau de pollution atmosphérique. Elle est plus forte au Népal où la proximité de l'Inde apporte de nombreux polluants, un peu moins forte en Argentine et non présente en Sibérie où la pollution est majoritairement hivernale (donc durant la saison sans croissance arborescente). Le niveau de pollution semble donc influencer la relation entre les cernes et la lumière. On peut ainsi supposer que la lumière diffuse produite par la pollution influence positivement la croissance, en contraste avec notre supposition originale. Au chapitre IV, nous voulions vérifier si le niveau de pollution influençait effectivement l'effet de la lumière sur la croissance des arbres au niveau mondial. Nous avons comparé les données d'un réseau mondial de 183 stations de mesures de la pollution atmosphérique avec l'effet du cycle solaire sur les cernes de 841 sites forestiers à proximité de ces stations. Les résultats montrent que pour les sites forestiers provenant des écosystèmes méditerranéens et altitudinaux la pollution augmente l'effet de la lumière diffuse sur la croissance depuis 1960. Dans le chapitre V, j'utilise la réaction des arbres lors des deux plus importantes éruptions volcaniques du siècle dernier pour voir si la lumière diffuse augmente bien la croissance des arbres et que cet effet n'est pas dû à la baisse concomitante de la température. Ces deux éruptions sont d'intensité égale, mais au cours de l'une d'elles un événement climatique (El Nino) a masqué son effet de refroidissement. L'analyse de 210 sites forestiers sélectionnés de façon aléatoire dans le monde entier, nous indique que c'est bien la lumière diffuse qui influence la croissance et non pas la baisse de température qui lui est associée. Au cours de cette thèse nous avons montré que la lumière modifiée par l' "assombrissement global", c'est-à-dire une baisse de la lumière directe au profit de la lumière diffuse, augmente la croissance des arbres. Ce phénomène est surtout présent pour les écosystèmes qui sont limités en eau. Cet effet de la lumière diffuse pourrait rendre difficile l'identification d'un effet de la fertilisation due au CO2. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : dendro-chronologie, dendro-climatologie, pollution atmosphérique

Thèse de doctorat : Sciences de la vie et de la santé : Lille 1 : 2003. / N° d'ordre (Lille) : 3292. Résumé en français et en anglais. Textes en français et en anglais. Bibliogr. p. 239-274.

Les entreprises des pays en développement sont confrontées à de nombreuses et graves contraintes sur leur croissance, allant de la corruption à l'absence d'infrastructures ou l'impossibilité d'accéder à des financements. Les pays n'ayant pas les ressources pour éliminer toutes les contraintes en même temps, il serait idéal d’observer en premier lieu les contraintes les plus fortes. Cette étude utilise les données d'enquêtes de la Banque Mondiale de 2006 et 2009 sur 535 entreprises formelles au Cameroun pour identifier les principales contraintes à la croissance. Les résultats montrent que les infrastructures et plus précisément le manque d’électricité ainsi que les réglementations administratives (procédures de création d'entreprises, réglementations des prix et marges ; réglementations du travail ; licences et permis) sont des contraintes les plus fortes pesant sur la croissance de l'emploi des entreprises en 2006 et en 2009, ou sur la croissance des ventes annuelles. Ces résultats ont d'importantes implications politiques pour la priorité des efforts de réforme, en suggérant quelles contraintes il peut être utile de combattre afin d’être plus efficaces pour promouvoir la croissance des entreprises.

Abstract : In this study, we use an up-to-date econometric method, namely the semiparametric IV estimator, to investigate the functional form of the government debt/GDP-growth relationship for OECD countries. The relationship, characterizing the effect of government debt/GDP levels on the production growth rate, is estimated through an augmented growth model specification for different sub-groups of OECD countries, over the 1971-2010 period. In accordance with previous empirical studies, we find evidence for strong heterogeneity across the estimated functional forms of the different sub-groups. Complex non-linearities best describe the relationship for the complete sample of OECD countries, while a clear inverted U-shaped functional form is depicted for the PIIGS (Portugal, Italy, Ireland, Greece and Spain) sub-group. Additionally, our results show that most of the non-linear patterns characterizing the functional form for the complete sample can be explained by the PIIGS sub-group. In fact, when we exclude the PIIGS countries from the OECD sample, the estimated debt/GDP-growth relationship becomes almost linear and positive, a result that holds even at high government debt-to-GDP levels. We confirm the suitability of the semiparametric IV estimator, for this specific relationship estimation, with two related specification tests. / Résumé : Dans cette étude, nous utilisons un estimateur semi-paramétrique VI pour décrire la forme fonctionnelle de la relation entre la dette gouvernementale relative au PIB et la croissance économique dans les pays de l'OCDE. Nous estimons cette relation dans le cadre d'un modèle de croissance pour différents sous-ensembles de pays de l'OCDE, entre 1971 et 2010. Nous trouvons, comme plusieurs études préalables, une forte hétérogénéité entre les formes fonctionnelles estimées pour les différents sous-ensembles de pays. Pour l'échantillon complet, nous trouvons une relation non linéaire et complexe, alors que pour l'ensemble de pays PIIGS (Portugal, Italie, Irlande, Grèce et Espagne), cette relation s'illustre clairement par une forme de U-inverse. De plus, nous trouvons que la forme fonctionnelle estimée du groupe PIIGS explique en grande partie les non-linéarités caractérisant la relation pour l'ensemble de l'échantillon. En effet, lorsque le groupe PIIGS est exclu de l'échantillon, nous trouvons une relation dette/PIB-croissance quasi linéaire et positive. Nous appliquons deux tests de spécification afin de confirmer la pertinence de l'estimateur semi-paramétrique VI dans ce contexte.

Avec la miniaturisation des composants optoélectroniques, contrôler la surface de leur constituants actifs devient prépondérant. C’est en particulier vrai pour les nanofils semi-conducteurs dont la géométrie favorise un rapport surface sur volume élevé. L’objectif de cette thèse consiste donc à mener une étude précise de la structure cristallographique et électronique de leur surface et à déterminer à quel point cette surface affecte leurs propriétés physiques globales. Ce travail commence par une description détaillée de la croissance des nanofils III-V en insistant sur l’intérêt de fabriquer des ensembles de nanofils uniformes, condition nécessaire pour assurer une grande reproductibilité des résultats. Il se poursuit par un éclairage sur une technique de choix pour analyser la surface des nanofils, la microscopie à effet tunnel, et une technique d’encapsulation des nanofils pour préserver leur surface de toute contamination. L’intérêt de ces deux techniques est démontré au travers de l’étude de la surface de nanofils GaAs et InAs pour expliquer comment la désorption d’une couche protectrice d’arsenic conduit à des morphologies de surface différentes. L’expertise ainsi acquise est alors mise à profit pour caractériser des nanofils GaAs cœur-coquille, dont la coquille est fabriquée à basse température. Au travers de l’identification des défauts rencontrés dans la coquille, cette dernière se révèle posséder des propriétés similaires à celles de films GaAs fabriqués à basse-température. La durée de vie limitée des porteurs de charge photoexcités est alors exploitée pour étudier les effets induits par les défauts sur les propriétés d’émission THz de nanofils à base de GaAs. / With the size reduction of optoelectronic devices, controlling the surface of semiconductor materials is becoming crucial to optimize their performances. This is particularly true for one-dimensional systems such as semiconductor nanowires that are subject to high surface-to-volume ratio. The aim of this thesis is therefore to perform a comprehensive study of the surface properties of III-V semiconductor nanowires and to determine to what extent they affect their overall properties. Starting with a description of the basic principles that govern their growth in order to obtain nanowire ensembles with a good uniformity, we then highlight a surface science tool, scanning tunneling microscopy, and a surface preparation technique, based on the use of a protective arsenic layer, that are key to further understand the structural and electronic properties of the surface of self-catalysed GaAs and InAs semiconductor nanowires. In the fourth part of this work, we apply these techniques to analyse the structural and electronic properties of GaAs core-shell nanowires consisting of a thin shell grown at low temperature. We show the similarity of the shell properties with low-temperature grown GaAs thin film through the identification of their point defects and finally compare the THz properties of these nanowires with GaAs nanowires. The importance of the shell in the dynamics of the free charge carriers is demonstrated from the analysis of the THz waveforms.