Les O-glycoconjugués et les dérivés glycosidiques sont des composés naturels impliqués dans de nombreux processus biologiques. Cependant, leurs propriétés sont grevées par la médiocre stabilité in vivo de la liaison osidique. Il est donc intéressant de développer des mimes non hydrolysables. Nous nous sommes intéressés au remplacement de l'oxygène intracyclique par un groupement gem-difluorométhylène.La synthèse d'analogues difluorocarbocycliques de 5-désoxypentofuranoses et de 1-amino-5-désoxypentofuranoses a été décrite. La synthèse comporte une addition dePhSeCF2TMS sur des aldéhydes dérivés de sucres ou sur les tert-butanesulfinylimines correspondantes, suivie d'une cyclisation radicalaire. La diastéréosélectivité de ces deux étapes-clés a été étudiée, puis cette stratégie de synthèse a été appliquée à la synthèse deCF2-carbasucres, notamment l'analogue CF2-carbocyclique du D-arabinose.

Les O-glycoconjugués et les dérivés glycosidiques sont des composés naturels impliqués dans de nombreux processus biologiques. Cependant, leurs propriétés sont grevées par la médiocre stabilité in vivo de la liaison osidique. Il est donc intéressant de développer des mimes non hydrolysables. Nous nous sommes intéressés au remplacement de l’oxygène intracyclique par un groupement gem-difluorométhylène.La synthèse d’analogues difluorocarbocycliques de 5-désoxypentofuranoses et de 1-amino-5-désoxypentofuranoses a été décrite. La synthèse comporte une addition dePhSeCF2TMS sur des aldéhydes dérivés de sucres ou sur les tert-butanesulfinylimines correspondantes, suivie d’une cyclisation radicalaire. La diastéréosélectivité de ces deux étapes-clés a été étudiée, puis cette stratégie de synthèse a été appliquée à la synthèse deCF2-carbasucres, notamment l’analogue CF2-carbocyclique du D-arabinose. / O-Glycoconjugates and carbohydrate-based molecules are natural compoundsimplied in many biological processes. However, their properties are burdened by the low invivo stability of the osidic bond. It is thus interesting to develop non hydrolyzable mimetics.We were interested in the replacement of the intracyclic oxygen by a gem-difluoromethylenegroup.The synthesis of difluorinated carbocyclic analogues of 5-deoxypentofuranoses and1-amino-5-deoxypentofuranoses is described. The sequence involves an addition ofPhSeCF2TMS to carbohydrate-derived aldehydes or their corresponding tertbutanesulfinyliminesfollowed by a radical cyclization. The stereochemical outcome of these two key steps was studied, and then this strategy was applied to CF2-carbasugars, inparticular of the CF2-carbocyclic analogue of D-arabinose.

L'objectif de cette thèse était de démontrer tout le potentiel de la chimie radicalaire des xanthates dans la fonctionnalisation et la synthèse de système cycliques et polycliques variés. Il a été ainsi possible de combiner de manière intéressante chimie radicalaire et chimie ionique, pour créer rapidement et simplement des molécules de structures complexes, et hautement fonctionnalisées. La première partie de cette thèse concerne la fonctionnalisation de cycles à quatre chaînons. Cette étude, commençant par la découverte d'un nouveau mécanisme propre aux cyclobutanones, se termine finalement par la mise au point d'une nouvelle méthodologie d'agrandissement de cycle stéréosélectif. La seconde partie de ces travaux de recherche s'intéresse à la formation de structures polycycliques, par cyclisation radicalaire, grâce à la chimie des xanthates. De nombreux squelettes complexes de terpènes ont ainsi pu être approchés. Une voie est également ouverte pour la fonctionnalisation stéréosélective de systèmes cycliques grâce à la méthodologie développée dans cette thèse.

Les travaux présentés dans ce manuscrit ont permis dans un premier temps de développer avec succès deux nouvelles méthodes pour réaliser des cyclisations radicalaires 5-endo et dans un second temps d'illustrer le potentiel synthétique de la chimie radicalaire des xanthates, mise au point au sein du laboratoire, par son application à la synthèse de substances biologiquement actives. Dans la première partie, différentes approches permettant un accès aux γ-lactames par cyclisation radicalaire 5-endo sans l'utilisation de métaux lourds toxiques tel que l'hydrure de tributylétain ont été étudiées. L'originalité des deux systèmes développés réside dans l'oxydation du radical issu de la cyclisation. Ainsi, contrairement aux réactions induites par l'hydrure de tributylétain, différents γ-lactames insaturés peuvent être obtenus après déprotonation. Les travaux réalisés dans la deuxième partie ont permis l'élaboration de nombreux analogues des duocarmycines, qui ont fait l'objet de tests biologiques. Ces différents composés ont pu être préparés grâce à une synthèse convergente et efficace qui consiste à coupler un noyau alkylant avec un bras intercalant par formation d'une hydrazone. Différentes parties alkylantes ont été synthétisées rapidement grâce à l'application de la séquence d'addition-cyclisation radicalaire à partir de xanthate, précédemment développée au laboratoire. Une étude a également été menée pour tenter d'apporter des modifications à ces molécules. Enfin, nous avons préparé divers bras intercalants selon plusieurs méthodes. Nous avons ensuite couplé les différentes parties. Les molécules ainsi synthétisées ont révélé des activités cytotoxiques très prometteuses (IC50 ~ 0.5-1.2 µM). Cette étude prouve donc l'intérêt synthétique de la chimie radicalaire des xanthates.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Des supports polymères insolubles, à haute porosité et à cellules ouvertes, appelés polyHIPEs, ont été préparés par polymérisation d'émulsions inverses hautement concentrées (HIPEs). Un polyHIPE précurseur, le (vinyl)polystyrène polyHIPE, a été synthétisé puis caractérisé dans le but d'être fonctionnalisé sous forme de colonne ou de petits dés. Ce précurseur, porteur d'un grand nombre de groupements vinylbenzyle, permet l'addition de petites molécules fonctionnelles, en particulier l'addition régiosélective par voie radicalaire de thiols fonctionnels. Un polyHIPE stannique a également été préparé par copolymérisation de monomères chlorostanniques. Les polyHIPEs fonctionnels se sont révélés efficaces pour l'extraction sélective d'espèces chimiques en solution et pour des réductions et cyclisations radicalaires. Le contrôle de la taille et de la polydispersité des cellules a été étudié.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Le squelette indolo[2,3-b]quinoléique est une cible synthétique attrayante car il est présent notamment dans la néocryptolépine, alcaloïde aux propriétés cytotoxiques et antipaludéennes. Nous proposons ici une approche originale pour accéder à ce tétracycle, qui combine dans une réaction radicalaire en cascade une cyclisation à un réarrangement de Smiles. La mise au point des conditions expérimentales et l'étude mécanistique de cette voie ont constitué le premier objectif de ce travail. Outre les produits attendus, les études structurales approfondies ont mis en évidence la formation de composés inédits résultant d'étapes radicalaires supplémentaires. En parallèle, l'application de la méthode à un substrat judicieusement fonctionnalisé a conduit au 3-(2'-aryl-N-alkylacétamido)oxindole, un intermédiaire clé vers le système indolo[2,3-b]quinoléique 6 et 11 disubstitué ciblé. / The indolo[2,3-b]quinoline ring system is an attractive synthetic target present in neocryptolepine, an antiplasmodial and cytotoxic alkaloid. We proposed an original pathway toward this squeleton, combining as key step a 5-exo-trig cyclisation to a Smiles rearrangement in a domino radical process. We first focused on scope and limitations studies and mechanistic investigations. Apart from the cyclised-rearranged products we isolated new original structures resulting from supplementary radical reactions. The application of the developed method to a conveniently functionalised substrate led to 3-(2'-aryl-N-alkylacetamido)indolinone, a key intermediate which was further converted to the aimed 6,11-disubstituted indolo[2,3-b]quinoline tetracycle.

Ce travail de thèse présente la mise au point d’une nouvelle stratégie de synthèse en vue de l’obtention d’analogues des strigolactones, apocaroténoïdes possédant de multiples activités biologiques d’intérêt agronomique : médiateurs chimiques intervenant dans la mise en place de la symbiose endomycorhizienne et nouvelle classe d’hormone végétale contrôlant l’architecture de la plante.La stratégie de synthèse est basée sur l’utilisation d’une séquence de deux réactions clefs qui sont une métathèse cyclisante d’oléfine (RCM) et une cyclisation radicalaire avec transfert d’atome catalysée par un métal de transition (ATRC). Tout d’abord, une synthèse rapide et efficace des précurseurs a été développée et après optimisation de la séquence RCM / ATRC, divers analogues fonctionnalisés en position C4 ont été obtenus après aménagements fonctionnels. D’autres bioisostères des strigolactones naturelles ont été synthétisés par variation au niveau du cycle C. En se basant sur la voie synthétique précédemment élaborée, la première synthèse asymétrique du Solanacol a été effectuée permettant la détermination de sa stéréochimie relative en C2’ et sa configuration absolue. L’évaluation des activités biologiques dans les différents modèles des composés synthétisés est aussi décrite. / This Ph.D. work has been centred on the elaboration of a new synthetic strategy in goal to obtain analogues of natural strigolactones, apocarotenoids with various biological activities of agronomic interests: chemical mediators implicated in the endomycorrhizal symbiosis and a new class of plant hormone controlling the plant architecture.The synthetic strategy is based on the sequence of two key reactions, which are ring closing metathesis (RCM) and atom transfer radical cyclisation (ATRC). First, a rapid and efficient access to the synthetic precursors has been developed and after optimisation of the RCM / ATRC sequence, several analogues functionnalised at the C4 position were obtained after judicious steps. Other bioisoters were obtained with variations on the C ring. On the basis of the elaborated synthetic pathway, the first asymmetric synthesis of Solanacol was successfully achieved conducting to the determination of the relative stereochemistry at C2’ position and its absolute configuration. The biological evaluations of the synthesized molecules in the different models were also described.