En dépit de sa rareté au sein des produits naturels et des processus biologiques, le fluor joue un rôle de plus en plus important dans nos vies quotidiennes. Un atome de fluor ou un groupement fluoré, lorsqu’il fait partie d’une molécule biologiquement active, permet d’améliorer drastiquement ses propriétés physiques, chimiques et biologiques. Le groupement -CHF2, en plus de posséder les propriétés remarquables communes à de nombreuses espèces émergentes fluorées, est considéré comme un bioisostère des groupements hydroxyle, thiol et amino. Il peut également être engagé dans des liaisons de type hydrogène grâce à son proton acide. Cependant, les voies de synthèse permettant d’introduire stéréosélectivement le groupe -CHF2 sont encore peu nombreuses. Par exemple, seuls peu de groupes ont concentré leurs efforts sur la synthèse d’alcools α,α-difluorométhylés. Afin de remédier à ce manque de méthodologies, deux stratégies ont été imaginées au sein de notre équipe. La première consiste à utiliser un sulfoxyde α,α-difluorométhylé énantiopur en tant qu’inducteur de chiralité. La seconde méthode repose sur l’utilisation de cyclopeptoïdes chiraux lors de la difluorométhylation énantiosélective de dérivés carbonylés dans des conditions de catalyse à transfert de phase. Ces deux stratégies ainsi que les résultats qui ont été obtenus au cours de ce projet de thèse sont exposés dans le présent manuscrit. / Despite being largely absent from natural products and biological processes, fluorine plays an increasingly important role in numerous areas of our daily life. The presence of fluorine atoms or fluoroalkyl groups in bioactive molecules can indeed deeply modify their physical, chemical and biological properties. In addition to these outstanding properties common to many emerging fluorinated groups, the -CHF2 group has been shown to be an interesting bioisostere of hydroxyl, thiol and amine groups and a strong hydrogen bond donor. However, in contrast to enantioselective trifluoromethylation, the enantioselective introduction of a difluoromethyl group is still in its infancy. For instance only few examples in the literature describe the synthesis of enantioenriched α,α-difluoromethyl alcohols. As part of our study to overcome this scarcity, we envisaged two different strategies to synthesise these compounds. The first method aimed to access highly enantioenriched α,α-difluoromethyl alcohols by using an enantiopure aryl α,α-difluoromethyl sulfoxide as chiral and traceless auxiliary. Phase transfer catalysis was chosen as a second strategy for the enantioselective difluoromethylation of carbonyl derivatives in presence of chiral cyclopeptoïds. Those two methods and the results obtained are discussed in this manuscript.

Des résultats récents ont montré les premières preuves d’un effet multivalent puissant des iminosucres sur l’inhibition des glycosidases, avec des gains d’affinité allant jusqu’à 10000. Afin de comprendre les différentes caractéristiques de cet « effet de cluster » et d’en poursuivre l’optimisation, de nouvelles charpentes doivent être conçues. Le premier axe de recherche a donc consisté en la mise au point d’un ensemble de techniques d’ingénierie « click » pour la synthèse de systèmes multivalents, avec le développement d’une stratégie Sweet LEGO®. Cette approche permettrait un accès simple à une grande variété de néocyclodextrines préfonctionnalisées. Le second axe a consisté en une étude de relation structure-activité autour de charpentes moléculaires polyalcynes utilisées pour préparer de nouveaux clusters par chimie « click ». Une partie des clusters a été préparée en utilisant de nouvelles charpentes cyclopeptoïdes. Ils ont permis de poursuivre l’optimisation de l’effet multivalent des iminosucres sur l’inhibition de glycosidases. En particulier, un composé portant 30 ligands a montré le meilleur effet multivalent connu sur une enzyme modèle. / Recent reports have demonstrated the first pieces of evidence of a strong multivalent effect in glycosidase inhibition by iminosugars, with affinity enhancements close to 10000. In order to understand the different parameters of this “cluster effect” and to continue its optimization, new scaffolds must be designed. The first research topic was thus to develop a set of « Click » Chemistry engineering techniques for the synthesis of multivalent systems, with the development of a Sweet LEGO® strategy. In the end, it would allow an easy access to a broad range of prefunctionalized neocyclodextrins. The second research topic consisted in a structure-activity relationship study by varying the molecular polyalkyne scaffold used for the preparation of new clusters by way of « Click » Chemistry. They allowed to investigate the specific features of the iminosugar cluster effect in the inhibition of glycosidases. In particular, a compound of unprecedented valency bearing 30 iminosugar units demonstrated an unprecedented dramatic affinity enhancement for the inhibition of a model enzyme (Jack bean alpha-mannosidase).