Natural products and small molecules play a major role in drug development. However, using natural products as a source of medicine comes with many challenges, such as lack of natural abundance and difficulty in isolation. Consequently, synthetic organic chemistry is a solution in order to access these compounds in usable quantities. However, synthetic chemisty comes with its own challenges such as efficiency, chemoselectivity, stereoselectivity and enantioselectivity. Therefore, synthetic tools that addresses these challenges are required solve these limitations. This thesis discusses new methodologies using strained carbocycles (cyclopropanes and cyclopropenes) as the reactive subunit for the construction of different carbocyclic and heterocyclic compounds. The homo-Nazarov cyclization of alkenyl and heteroaryl cyclopropyl ketones was used in order to construct cyclohexenones, cyclohexenols, heteroaryl ring-fused cyclohexenones, dihydrofurans, furans and furanones in a mild and efficient manner. Benzofused heteroaromatic compounds were achieved via the Lewis acid-catalyzed cycloisomerization of cyclopropene-3,3-dicarbonyls and furan-3-carboxylates. These heteroaromatic compounds can be applied to medicinal chemistry and material science.

Chapter 2 In solution, py(mi)ridinols 1.33, 1.34 and 1.35 are 2-, 5- and 28-fold more reactive antioxidants, respectively, than α-TOH (the most potent lipid-soluble antioxidant in nature). In order to develop a highly-reactive fluorescent indicator of lipid peroxidation in cells, we sought to couple these antioxidants with boron-dipyrro- methene (BODIPY) dyes, such that the resulting conjugates will display a significant fluorecence enhancement upon oxidation. This chapter details efforts towards the synthesis of these compounds. Chapter 3 Lipoxygenases are a family of important enzymes that catalyze the dioxygenation of arachidonic acid to yield a variety of potent lipid mediators that have been implicated in the pathogenesis of numerous degenerative conditions. We have undertaken a preliminary study of the effect of replacing the unsaturation in the related polyunsaturated lipid linoleic acid with cyclopropane rings on both the oxidizability of the lipid, as well as lipoxygenase’s ability to utilize it as a substrate. We anticipate that these analogs will be useful in co-crystallization studies with the enzyme that will provide unique insight into substrate acquisition, binding and the necessary conformation for catalysis. / Thesis (Master, Chemistry) -- Queen's University, 2011-11-10 16:15:05.643

Le présent mémoire a pour sujet le développement d’une méthode rapide et efficace vers la production d’allènes hautement substitués à partir de dérivés cyclopropaniques électrophiles énantioenrichis. L’avancement de méthodes synthétiques intéressantes pour la production asymétrique de ces dérivés de cyclopropane-1,1-diesters sera également présenté. Dans un premier temps, les différentes méthodes de synthèses des cyclopropanes activés seront abordées, ainsi que leur utilisation dans la préparation de molécules plus complexes. Par la suite, les techniques précédentes de préparation asymétrique des allènes seront introduites, démontrant ainsi la difficulté de leur accessibilité. Le développement d’une méthode fiable pour la synthèse de cyclopropane-1,1-diesters utilisant les ylures d’iodonium sera présenté. Finalement, l’accessibilité à plusieurs types d’allènes hautement substitués par l’utilisation de cuprates sera détaillée. Dans une seconde partie, il sera davantage question de l’accessibilité des cyclopropane-1,1-diesters énantioenrichis. Ces derniers sont d’un intérêt particulier, car ils constituent le point de départ de notre méthodologie précédente. Le développement d’une méthode pouvant être utilisée à grande échelle et à faible coût a donc été explorée. Les deux derniers chapitres présenteront donc les tentatives de générer ces cyclopropanes activés par résolution cinétique ou encore par l’hydrogénation asymétrique des cyclopropènes correspondants. / The subject of this present M.Sc. thesis is the developpement of an efficient and fast methodology toward the production of highly substituted allenes using enantioenriched cyclopropanes derivatives. The development of new synthetic methodologies in the production of these enantioenriched cyclopropan-1,1-diesters will be presented. First, the various methodologies for the preparation of activated cyclopropanes will be discussed along with their uses in the synthesis of more complex molecules. Then, the precedents in the field of asymmetric allenes synthesis will be introduced. The developpement of a viable method for the synthesis of cyclopropane-1,1-diesters using iodonium ylides will be presented. Finally, the accessibility of different highly substituted allenes by the used of cuprates will be detailed. In a second part, we will elaborate on the accessibility of the enantioenriched cyclopropane-1,1-diesters derivatives. These compounds are interesting, because they are used as starting materials in the previous methodology of allenes synthesis. This methodology has to be usable in large scale and at small cost. The last two chapters of this thesis will present the alternatives strategies for the preparation of these activated cyclopropanes by either kinetic resolution or the asymmetric hydrogenation of cyclopropenes.

Thesis (M.A. in Chemistry)--University of Texas at Austin, May 1992. / "May 1992." Description based on title screen as viewed on April 8, 2009. Includes bibliographical references (p. 94-101). Also available in print.

Gas chromatographic acquisition of representative 'Total' cellular fatty acid profiles from bacteria or bacteria-containing samples (e.g., environmental or clinical materials) tends to be dependent on the method used to released the fatty acids and convert them to derivatives suitable for analysis. Alkaline saponification or interesterification methods, while preserving acid-sensitive components such as cyclopropane fatty acids, are often insufficient to release amide-linked components, such as hydroxylated fatty acids. Acid-catalyzed hydrolyses or interesterifications, on the other hand, while more efficiently releasing the predominantly amide-linked hydroxylated components, have been shown to cause severe and unpredictable degradation of cyclopropane fatty acids. We report studies of a single-tube method involving sequential alkaline/acid release of fatty acids in which fatty acids released by the alkaline step are partitioned into an organic epiphase during the aqueous acid hydrolysis step. After hydrolysis, the epiphase and the released fatty acids are extracted into an hypophasic solvend and esterified at moderate temperature under relatively low acid concentrations. Under these conditions, cyclopropane as well as hydroxylated fatty acids are recovered in high yield.

The addition of lithium dienolate 130, formed from ethyl 2-bromocrotonate, to enones and aldehydes yielding vinylcyclopropanes and vinyloxiranes was optimized. Various methods, pyrolytic and nonpyrolytic, were examined for the rearrangement of the resulting vinylcyclopropanes to cyclopentenes in an overall [2+3] annulation sequence. During the course of these studies, a new rearrangement pathway of these vinylcyclopropanes to bridged [3.2.n] bicyclic systems was discovered thus establishing a new [3+4] annulation technology. The extension of the [2+3] annulation technology to oxygenated cyclopentanoids was addressed. Several ethyl 2-bromo-4-oxycrotonates were synthesized, and the reaction of their lithium dienolates (217) with enones was investigated. The rearrangement of the resulting enol ether terminated vinylcyclopropanes to oxygenated cyclopentenes was also examined. [see document for diagram of chemical reaction] The application of this methodology was expressed in a synthetic approach to (-)-specionin (109). The key steps in this synthesis involved the cyclopropanation of optically pure enone 147 with Iithium dienolate 155 to give vinylcyclopropanes 169-exo/endo and the rearrangement of 169 to the oxygenated cyclopentanoid 187-exo which possesses the correct stereochemistry for further elaboration to epoxy acetate 216, an intermediate in a reported synthesis of specionin. [see document for diagrams of chemical reactions] / Ph. D.

L’intérêt des composés organiques fluorés est de nos jours de plus en plus important en raison de leur large domaine d’application (agrochimie, nucléaire, matériaux, chimie médicinale…). Par exemple, en chimie médicinale, la présence d’un ou plusieurs atomes de fluor au sein de biomolécules conduit très souvent à une amélioration de leur profil thérapeutique. Par ailleurs, le cyclopropane, le plus petit et le plus tendu des cycloalcanes, permet également de modifier les caractéristiques pharmacologiques de composés biologiques de par sa géométrie inhabituelle. En effet, la rigidification structurale apportée par ce motif influe sur la biodisponibilité d’une biomolécule en améliorant sa sélectivité et son affinité pour un récepteur biologique. Dans ce contexte, nous avons choisi d’associer les propriétés remarquables de l’atome de fluor à la contrainte structurale du cyclopropane dans le but d’élaborer deux nouvelles classes de fluoropeptidomimétiques.Tout d’abord, nous nous sommes intéressés à la modification de la chaîne latérale d’acides aminés naturels en développant la synthèse des analogues cyclopropaniques fluorés de la méthionine, de la leucine, de la lysine et de l’arginine. Nous avons ensuite appliqué l’un de nos acides aminés cyclopropaniques fluorés à la synthèse totale de l’analogue fluoré d’un inhibiteur de la sérineprotéase NS3/4A, le TMC 435.Enfin, dans le but de proposer une voie de synthèse générale permettant l’accès aux pseudopeptides fluorés comportant un monofluorocyclopropane à la place du lien peptidique, nous avons développé une nouvelle stratégie basée sur une étape d‘addition nucléophile de réactifs organométalliques sur des N-(tert-butanesulfinyl)-α-fluoroimines chirales. / Fluoroorganic compounds are increasingly popular owing to their wide range of applications. For instance, in the field of medicinal chemistry, fluorinated molecules often lead to an improvement of the therapeutic profile compared to non-fluorinated derivatives. Besides, with its unique bonding properties, the cyclopropane ring provides unusual physical and pharmacological properties to structures that incorporate it. Indeed, the structural constraint provided by the cyclopropane ring clearly alters the selectivity and the affinity for a binding site. In this context, we decided to combine the cyclopropane and the fluorine atom to develop two new classes of peptidomimetics. First, we focused on the modification of the side chain of natural aminoacids (methionine, leucine,lysine and arginine) and the synthesis of fluorinated cyclopropyl analogues was achieved. Then, we applied our strategy to the synthesis of the fluorinated analogue of the TMC 435, a NS3/4A serine protease inhibitor involved in the replication cycle of Hepatitis C virus. Finally, in our project aiming at proposing a general method to access pseudopeptides featuring a fluorinated cyclopropane moiety as the peptide bond isostere, we develop a new strategy based on the nucleophilic addition of organometallic reagents to N-(tert-butanesulfinyl)-α-fluoroimines. This methodology allows us to control the asymmetric center on the N-terminal side of the peptide.

Les dérivés cyclopropaniques di-accepteurs représentent des intermédiaires synthétiques précieux dans l’élaboration de structures moléculaires complexes, ayant des applications dans plusieurs domaines de la chimie. Au cours de cet ouvrage, nous nous sommes intéressés à la synthèse de ces unités sous forme énantioenrichie en utilisant la cyclopropanation d’alcènes par catalyse avec des complexes de Rh(II) utilisant des composés diazoïques di-accepteurs comme substrats. Suite au développement initial d’une méthode de cyclopropanation d’alcènes catalytique asymétrique utilisant des nitro diazocétones, de multiples études expérimentales quant au mécanisme de stéréoinduction dans ce type de réaction ont été effectuées. Nous avons alors pu identifier le groupement p-méthoxyphénylcétone du substrat et le catalyseur Rh2(S-TCPTTL)4 comme étant une combinaison clé pour l’atteinte de diastéréosélectivités et d’excès énantiomères élevés. Ceci a mené au développement de deux autres méthodes de cyclopropanation stéréosélectives distinctes, utilisant soit une cyano diazocétone ou un céto diazoester. Nous avons démontré l’utilité des dérivés cyclopropaniques énantioenrichis obtenus par ces trois méthodes dans une panoplie de manipulations synthétiques, dont l’addition nucléophile d’amines et de cuprates, la cycloaddition formelle avec un aldéhyde, et la synthèse de dérivés cyclopropaniques importants en chimie médicinale. Une étude structurelle approfondie des complexes de Rh(II) chiraux nous a permis de déterminer les facteurs responsables de leur pouvoir d’énantioinduction dans notre système réactionnel, ce qui a d’énormes implications dans d’autres méthodologies utilisant ces mêmes catalyseurs. Le dévoilement d’une conformation inattendue dite ‘All-up’, ainsi que de la présence d’interactions stabilisantes régissant la rigidité de cet arrangement se sont avérés cruciaux dans notre compréhension du mécanisme. Dans le cadre de cette investigation, nous avons développé une méthode générale pour la synthèse de complexes de Rh(II) hétéroleptiques, multipliant ainsi le nombre de catalyseurs accessibles dans l’élaboration éventuelle de nouvelles réactions stéréosélectives, et nous permettant d’effectuer une étude structurelle plus détaillée. De plus, nous avons développé une méthode particulièrement efficace pour la synthèse d’un autre type de dérivé cyclopropanique di-accepteur par catalyse avec des complexes de Rh(II), les cyano-cyclopropylphosphonates. Les produits de cette transformation sont obtenus avec des énantiosélectivités élevées, et sont des substrats intéressants pour des réactions tandem d’ouverture de cycle par addition nucléophile / oléfination de composés carbonylés. De plus, ces composés sont des précurseurs de molécules utiles en chimie médicinale tels que les acides aminocyclopropylphosphoniques. / Di-acceptor cyclopropane derivatives are valuable synthetic intermediates in the preparation of complex molecular structures, with applications in several fields of chemistry. During this work, we investigated the synthesis of these units in enantioenriched form via the Rh(II)-catalyzed cyclopropanation of alkenes using di-acceptor diazo compounds as substrates. Following the initial development of a method for the catalytic asymmetric cyclopropanation of alkenes using nitro diazoketones, many experimental studies on the mechanism of stereoinduction in this reaction were performed. We were able to identify the p-methoxyphenylketone group of the substrate and catalyst Rh2(S-TCPTTL)4 as a key combination for the obtention of high diastereoselectivities and enantiomeric excesses. This led to the development of two distinct stereoselective cyclopropanation methods, using either an cyano diazoketone or a keto diazoester. We demonstrated the utility of the enantioenriched cyclopropane derivatives obtained by these three methods in a variety of synthetic manipulations, including the nucleophilic addition of amines and cuprates, the formal cycloaddition with an aldehyde, and the synthesis of biologically relevant cyclopropane derivatives. A thorough structural study of chiral Rh(II) complexes allowed us to determine the factors responsible for their enantioinduction ability in our reaction system, which has enormous implications in other metal-carbene reactions using these catalysts. The unveiling of an unexpected conformation called 'All-up', and the presence of stabilizing interactions controlling the rigidity of this arrangement have been crucial in our understanding of the mechanism. As part of this investigation, we developed a general method for the synthesis of heteroleptic Rh(II) complexes, thus multiplying the number of catalysts available in the development of new stereoselective reactions, and allowing us to conduct a more detailed structural study. Moreover, we have developed a particularly efficient method for the synthesis of another type of di-acceptor cyclopropane derivative via Rh(II) catalysis, cyanocyclopropylphosphonates. The highly enantioenriched products obtained in this transformation are interesting substrates for tandem reactions of nucleophilic addition / olefination of carbonyl compounds, and are precursors of useful molecules in medicinal chemistry, such as aminocyclopropylphosphonic acids.

Les dérivés cyclopropaniques di-accepteurs représentent des intermédiaires synthétiques précieux dans l’élaboration de structures moléculaires complexes, ayant des applications dans plusieurs domaines de la chimie. Au cours de cet ouvrage, nous nous sommes intéressés à la synthèse de ces unités sous forme énantioenrichie en utilisant la cyclopropanation d’alcènes par catalyse avec des complexes de Rh(II) utilisant des composés diazoïques di-accepteurs comme substrats. Suite au développement initial d’une méthode de cyclopropanation d’alcènes catalytique asymétrique utilisant des nitro diazocétones, de multiples études expérimentales quant au mécanisme de stéréoinduction dans ce type de réaction ont été effectuées. Nous avons alors pu identifier le groupement p-méthoxyphénylcétone du substrat et le catalyseur Rh2(S-TCPTTL)4 comme étant une combinaison clé pour l’atteinte de diastéréosélectivités et d’excès énantiomères élevés. Ceci a mené au développement de deux autres méthodes de cyclopropanation stéréosélectives distinctes, utilisant soit une cyano diazocétone ou un céto diazoester. Nous avons démontré l’utilité des dérivés cyclopropaniques énantioenrichis obtenus par ces trois méthodes dans une panoplie de manipulations synthétiques, dont l’addition nucléophile d’amines et de cuprates, la cycloaddition formelle avec un aldéhyde, et la synthèse de dérivés cyclopropaniques importants en chimie médicinale. Une étude structurelle approfondie des complexes de Rh(II) chiraux nous a permis de déterminer les facteurs responsables de leur pouvoir d’énantioinduction dans notre système réactionnel, ce qui a d’énormes implications dans d’autres méthodologies utilisant ces mêmes catalyseurs. Le dévoilement d’une conformation inattendue dite ‘All-up’, ainsi que de la présence d’interactions stabilisantes régissant la rigidité de cet arrangement se sont avérés cruciaux dans notre compréhension du mécanisme. Dans le cadre de cette investigation, nous avons développé une méthode générale pour la synthèse de complexes de Rh(II) hétéroleptiques, multipliant ainsi le nombre de catalyseurs accessibles dans l’élaboration éventuelle de nouvelles réactions stéréosélectives, et nous permettant d’effectuer une étude structurelle plus détaillée. De plus, nous avons développé une méthode particulièrement efficace pour la synthèse d’un autre type de dérivé cyclopropanique di-accepteur par catalyse avec des complexes de Rh(II), les cyano-cyclopropylphosphonates. Les produits de cette transformation sont obtenus avec des énantiosélectivités élevées, et sont des substrats intéressants pour des réactions tandem d’ouverture de cycle par addition nucléophile / oléfination de composés carbonylés. De plus, ces composés sont des précurseurs de molécules utiles en chimie médicinale tels que les acides aminocyclopropylphosphoniques. / Di-acceptor cyclopropane derivatives are valuable synthetic intermediates in the preparation of complex molecular structures, with applications in several fields of chemistry. During this work, we investigated the synthesis of these units in enantioenriched form via the Rh(II)-catalyzed cyclopropanation of alkenes using di-acceptor diazo compounds as substrates. Following the initial development of a method for the catalytic asymmetric cyclopropanation of alkenes using nitro diazoketones, many experimental studies on the mechanism of stereoinduction in this reaction were performed. We were able to identify the p-methoxyphenylketone group of the substrate and catalyst Rh2(S-TCPTTL)4 as a key combination for the obtention of high diastereoselectivities and enantiomeric excesses. This led to the development of two distinct stereoselective cyclopropanation methods, using either an cyano diazoketone or a keto diazoester. We demonstrated the utility of the enantioenriched cyclopropane derivatives obtained by these three methods in a variety of synthetic manipulations, including the nucleophilic addition of amines and cuprates, the formal cycloaddition with an aldehyde, and the synthesis of biologically relevant cyclopropane derivatives. A thorough structural study of chiral Rh(II) complexes allowed us to determine the factors responsible for their enantioinduction ability in our reaction system, which has enormous implications in other metal-carbene reactions using these catalysts. The unveiling of an unexpected conformation called 'All-up', and the presence of stabilizing interactions controlling the rigidity of this arrangement have been crucial in our understanding of the mechanism. As part of this investigation, we developed a general method for the synthesis of heteroleptic Rh(II) complexes, thus multiplying the number of catalysts available in the development of new stereoselective reactions, and allowing us to conduct a more detailed structural study. Moreover, we have developed a particularly efficient method for the synthesis of another type of di-acceptor cyclopropane derivative via Rh(II) catalysis, cyanocyclopropylphosphonates. The highly enantioenriched products obtained in this transformation are interesting substrates for tandem reactions of nucleophilic addition / olefination of carbonyl compounds, and are precursors of useful molecules in medicinal chemistry, such as aminocyclopropylphosphonic acids.

Les cyclopropanes sont des motifs d’une grande importance puisqu’ils sont présents dans plusieurs molécules biologiquement actives en plus d’être de puissants intermédiaires dans la synthèse de molécules complexes. Au cours de cet ouvrage, nous avons développé une nouvelle méthode générale pour la synthèse d’ylures d’iodonium de malonates, soit d’importants précurseurs d’esters cyclopropane-1,1-dicarboxyliques. Ainsi, à l’aide de ces ylures, une méthode très efficace pour la synthèse d’esters cyclopropane-1,1-dicarboxyliques racémiques a été développée. Des travaux ont aussi été entrepris pour la synthèse énantiosélective de ces composés. Par ailleurs, les esters cyclopropane-1,1-dicarboxyliques ont été utilisés dans le développement de deux nouvelles méthodologies, soit dans une réaction de cycloaddition (3+3) avec des imines d’azométhines et dans la formation d’allènes par l’addition-1,7 de cuprates. Nous avons aussi poursuivi l’étude synthétique du cylindrocyclophane F impliquant l’utilisation de cyclopropanes pour le contrôle des centres chiraux. Ainsi l’addition-1,5 d’un cuprate sur un ester cyclopropane-1,1-dicarboxylique a été utilisée comme l’une des étapes clés de notre synthèse. L’autre centre chiral a pu être contrôlé par l’hydrogénolyse sélective d’un cyclopropylméthanol. Ces études ont, par ailleurs, mené au développement d’une nouvelle réaction d’arylcyclopropanation énantiosélective utilisant des carbénoïdes de zinc générés in situ à partir de réactifs diazoïques. Cette méthode permet d’accéder très efficacement aux cyclopropanes 1,2,3-substitués. De plus, nous avons développé la première réaction de Simmons-Smith catalytique en zinc menant à un produit énantioenrichi. / Cyclopropanes are important scaffolds as they are present in many biologically actives compounds and they are useful intermediates in the synthesis of complex molecules. In this thesis, we developed a novel general method for the synthesis of iodonium ylides of malonates, which are important precursors in the synthesis of cyclopropane-1,1-dicarboxylic esters. From these ylides, a method to generate racemic cyclopropane-1,1-dicarboxylic esters very efficiently was developed. Further works was also achieved on an asymmetric version of this reaction. Cyclopropane-1,1-dicarboxylic esters were used to develop two new methods: a (3+3) cycloaddition reaction with azomethine imines and the formation of allenes by the 1,7-addition of cuprates. We also continued our studies towards the total synthesis of cylindrocyclophane F, which use the cyclopropanes to control all chiral centers. The 1,5-addition of a cuprate on a cyclopropane-1,1-dicarboxylic ester was utilized as one of the key steps of our synthesis. The other chiral centre was controlled by the hydrogenolysis of a cyclopropylmethanol. Moreover, these studies led to the development of a novel highly enantioselective arylcyclopropanation reaction using zinc carbenoids generated in situ from diazo compounds. This method allows the efficient access to 1,2,3-substituted cyclopropanes. Moreover, we developed the first Simmons-Smith reaction using a catalytic amount of zinc to produce an enantioenriched product.