Title: Study of Diradicals by Explicitly Correlated Multireference Coupled Cluster Methods Author: Matej Švaňa Department: Department of Physical and Macromelecular Chemistry Supervisor: Mgr. Jiří Pittner, Dr. rer. nat., J. Heyrovský Institute of Physical Chemistry Abstract: Total energies of cyclopropane, trimethylene, and propylidene were calculated with conventional post-HF CCSD(T), BWCCSD(T), MkCCSD(T) methods and their explicitly correlated alternatives. Main aims of the the- sis were to compare the basis set convergence of total energies and relative energies between cyclopropane and trimethylene/propylidene, both at the conventional and the explicitly correlated levels. It was shown that use of explicit correlation accelerates the convergence of the total energy by one or- der of basis set quality, resulting in considerable savings in computational times. Also, the MkCCSD(T)-F12/QZ and the BWCCSD(T)-F12/QZ calcula- tions belong to the most sophisticated approaches employed for estimation of the relative energies of cyclopropane and trimethylene/propylidene to date. Keywords: explicitly correlated, coupled cluster, multi-reference, cyclopropane isomerisation, trimethylene, propylidene 1

Les réactions multicomposants (MCR) constituent une réponse à deux grands défis rencontrés par la chimie pharmaceutique : la découverte de nouvelles molécules bioactives ainsi que leur production à moindre coût dans le respect de l’environnement. En effet, en combinant plusieurs réactifs de façon monotope, les MCR permettent de synthétiser une grande diversité de molécules complexes par des procédés simples et rapides, avec de bons rendements, et en limitant fortement les déchets de réaction. Dans le cadre de cette thèse, nous avons mis au point de nouvelles réactions multicomposants impliquant des isonitriles, composés à la réactivité exceptionnellement riche.Nous nous sommes d’abord intéressés à l’utilisation d’acides forts dans la réaction de Ugi. Les premiers essais ont été réalisés avec des acides sulfiniques, sulfoniques, phosphiniques et phosphoniques, sans succès. Mais grâce à l’introduction de l’acide nitrique comme composant acide dans la réaction de Ugi, nous avons décrit une synthèse monotope de nitramines hautement fonctionnalisées à partir d’un aldéhyde, un isonitrile et un nitrate d’ammonium. Nous avons ainsi développé la première réaction multicomposant conduisant à la formation d’une liaison N-N.Nous avons également proposé une nouvelle variante de la réaction de Passerini impliquant des dérivés thiocarbonylés. Ces derniers étant généralement peu stables, nous avons mis au point une stratégie pour générer un thiocarbénium in situ à partir d’un 3-sulfanyl phthalide, en présence de tétrachlorure de titane. Le couplage de ce thiocarbénium avec un isonitrile et un acide carboxylique a conduit à la synthèse divergente de deux types d’hétérocycles soufrés : les thiophthalides et les 3-amino-4-sulfanyl isocoumarines. Cette étude constitue la première approche formelle de la réaction de Thio-Passerini.Enfin, dans la continuité de notre intérêt pour les dérivés soufrés, nous avons décrit une nouvelle synthèse de thiovinyléthers. Ces composés, synthétiquement équivalents à des dérivés thiocarbonylés, ont été obtenus par l’ouverture palladocatalysée de thiocyclopropanes. Si le recours à des métaux de transition pour l’ouverture de cycles contraints est bien connue pour des dérivés oxygénés ou azotés, il s’agit de la première réaction de ce type pour des dérivés soufrés.Ainsi, trois méthodologies originales ont été développées. Elles donnent accès à différents types de composés fonctionnalisés, potentiellement utiles en pharmacie et en agrochimie. Ces travaux s’appuient fortement sur la réactivité unique des isonitriles et viennent compléter cette chimie particulièrement riche. / Multicomponent reactions (MCR) are a response to two big challenges faced by pharmaceutical chemistry : the discovery of new bioactive molecules and their production with reduced costs in a environmentally acceptable way. Indeed, by combining several reactants in one pot, MCR allow the synthesis of a wide diversity of complex molecules by simple and quick procedures, with good yields, and with limited amounts of reaction waste. In the framework of this thesis, we have developed new isocyanide-based multicomponent reactions, these compounds having an exceptionnaly rich reactivity.First, we were interested in the use of strong acids in the Ugi reaction. The first trials were made with sulfinic, sulfonic, phosphinic and phosphonic acids, and they failed. Nevertheless, thanks to the introduction of nitric acid as the acid component in the Ugi reaction, we described a one-pot synthesis of highly functionalized nitramines starting from an aldehyde, an isocyanide and an ammonium nitrate. This transformation is the first multicomponent reaction leading to a N-N bond formation.We also proposed a new variant for the Passerini reaction, involving thiocarbonyl derivatives. These compounds generally being quite unstable, we imagined a strategy in order to generate a thiocarbenium in situ from a 3-sulfanyl phthtalide, in the presence of titanium chloride. The coupling of this thiocarbenium with an isocyanide and a carboxylic acid leads to a divergent synthesis of two types of sulfur-containing heterocycles : thiophthalides and 3-amino-4-sulfanyl isocoumarines. This study represents the first formal approach of a Thio-Passerini reaction.Finally, as part of our continuing interest in in sulfur-containing derivatives, we described a new synthesis of thiovinylethers. These compounds, synthetically equivalent to thiocarbonyl derivatives, were obtained by the palladium-catalyzed ring opening of thiocyclopropanes.While the use of transition metals for constrained ring opening is well known for oxygen or nitrogen derivatives, this is the first reaction of this type for sulfur derivatives.Overall, we developed three original methodologies that give access to different types of functionalized compounds, potentially useful in pharmacy and agrochemistry. This work relies on the unique reactivity of isocyanides and adds on this especially rich chemistry.

Cycloisomerizations are powerful skeletal rearrangements that allow the construction of complex molecular architectures in an atom-economic way. We present here an unusual type of cyclopropyl enyne cycloisomerization that couples the process of a cycloisomerization with the activation of a C−C bond in cyclopropanes. A set of substituted non-canonical tricyclic cyclobutanes were synthesized under mild conditions using [(Ph₃P)₂Fe(CO)(NO)]BF₄ as catalyst in good to excellent yields with high levels of stereocontrol.

Cyclopropanes are strained molecules and undergo reactions, for example, through ring opening and rearrangements. Preparative methods and reactivities of cyclopropanes are known widely in organic synthesis. The high reactivities inherent in cyclopropanes allow them to be valuable building blocks in organic synthesis. The combination of cyclopropanes and carbohydrates has been explored in recent years. Carbohydrates, the naturally-occurring members of chiral pool, are attractive platforms for asymmetric synthesis. Cyclopropanation of, for example, unsaturated sugars affords [4.1.0] bicyclic systems, thereby combining the high reactivities of cyclopropanes together with optical purities of sugars. Chapter 1 of the Thesis describes (i) various types of cyclopropane ring opening reactions in general and (ii) known reactions of cyclopropanes in carbohydrates relevant to the work presented in the Thesis. Seven-membered cyclic sugars, namely, septanoses and septanosides, are less commonly known sugar homologues. Synthesis of septanoses arise interest, due to their configurational and conformational features and the attendant possibilities to explore their chemical, physical and biological properties. In a programme, it was desired to identify a new methodology for synthesis of septanosides. It was envisaged that 2-hydroxy glycals, namely, oxyglycals, would form as suitable substrates for ring expansion, leading to the formation of septanoside derivatives that are retained with hydroxyl groups in each carbon of the septanoside. In the event, a new methodology was identified. A carbene insertion of an oxyglycal substrate, nucleophilic ring opening of the cyclopropyl moiety, oxidation and reduction reactions were identified to expand the six membered pyranoses to seven membered septanosides (Scheme 1). The methodology was established through preparation of two configurationally different septanosides, namely, the methyl α-D-glycero-D-talo-septanoside and methyl α-D-glycero-L-altro-septanoside from D-glucose and D-galactose, respectively. Chapter 2 presents details of the methodology and the preparation of septanosides from precursors oxyglucal and oxygalactal. Scheme 1 Continuing the efforts to extend the methodology, preparation of a variety of septanosides, using phenoxides, sugars and azide were undertaken. It was found that ring opening with sugars were highly stereoselective, leading to an exclusive formation of the -anomer of sugar oxepines, whereas, the phenoxides and azide led to a mixture of anomers of the corresponding oxepines, in a ~1:1 ratio (Scheme 2). Scheme 2 An important observation was -anomer of the oxepine derived intermediates, having diketo-functionalities, underwent NaBH4 mediated conversion to diols with higher diastereoselectivities at the newly generated stereo-centers, whereas the -anomers lacked to retain the diastereoselectivities, in the case of aryl septanosides. This part of work consolidated further the generality of the oxyglycal ring-expansion method to prepare septanosides, possessing different substituents at their reducing ends. Chapter 3 describes the details of syntheses and characterization of various aryl septanosides, septanoside disaccharides and azido-septanoside derivatives. It was planned further to synthesize septanoside containing di-and trisaccharides from naturally-occurring disaccharides, through the oxyglycal route. Oxyglycals, derived from lactose and maltose, were expanded to septanoside-containing trisaccharides through a ring expansion method. Thus septanosides incorporated disaccharides and trisaccharides, with 6-7, 6-7-5 and 6-7-6 ring sizes, were prepared through the ring expansion method. The reaction not only led to a ring expansion, but also, to a concomitant glycoside formation, in a stereoselective manner (Scheme 3). Scheme 3 A conformational analysis of the galacto-septano-glucopyrano-configured 6-7-6 trisaccharide was undertaken with aid of NMR spectroscopy and computational methods. Spatial distances from NMR experiments were utilized while performing molecular dynamics with AMBER* force field and further optimizations using B3LYP/6-31+G* level. The study showed that septanoside ring in the trisaccharide adopted twist-chair conformation O,1TC5,6, as shown in Figure 1. Chapter 4 describes synthesis of septanoside containing di-and trisaccharides and conformational analysis of a 6-7-6 trisaccharide, through solution phase and computational methods. An effort was pursued to prepare septanoside-based amphiphiles with varying alkyl chain lengths, using our newly established methodology and to study their amphiphilicities. A series of septanoside amphiphiles, having C10 to C18 alkyl groups, were prepared as their -anomers as shown in Figure 2. The amphiphilic behavior of the alkyl septanosides was assessed through studies of their liquid crystalline (LC) properties. The LC properties were evaluated using polarizing optical microscopy, differential scanning calorimetry and powder X-ray diffraction methods. All the septanoside amphiphiles exhibited a smectic A phase in general. DSC thermograms showed crystal-crystal and crystal-mesophase phase transitions. Powder X-ray diffraction studies allowed to identify the lamellar structuring of the smectic A phase. Further, two distinct two layer spacings were observed. Such an observation is un-usual in carbohydrate liquid crystals. Chapter 5 details of synthesis and studies of the mesomorphic behavior of septanoside amphiphiles. In summary, the Thesis establishes a new route to synthesize septanoside derivatives, from oxyglycal sugar derivatives. Ring expansion of a pyranoside to a septanoside was achieved through key reactions of a cyclopropanation, ring opening, oxidation and reduction. Methyl α-D-glycero-septanoside derivatives were synthesized, from the corresponding oxyglycals. Cyclopropane ring opening ability of various nucleophiles were studied, it was found that ring-opening reactions with phenols, sugars, and azides are effective, which facilitated the synthesis of various aryl, glycosyl and azido-substituted septanosides. Synthesis of septanosides incorporated with di-and trisaccharides were accomplished. The detailed conformational analysis studies showed that the septanoside adopted twist-chair conformation in a trisaccharide molecule. Preparation and studies of septanoside based amphiphiles and their mesophase behavior were also accomplished. Overall, the studies presented in the Thesis provide a new insight to ring expanded sugars. The salient features of the present method are that the intermediates such as the seven membered vinyl halides, vinyl ethers, the diketones and the diols are potential sites for many other functionalizations. These features can be explored further in functionalizing the newly formed septanosides. (For structural formula pl see the pdf file)

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La base phosphazène ButP4 associée au thiophénol ou au bis (2-mercaptoéthyl) éther a été utilisée avec succès pour amorcer quantitativement la polymérisation anionique par ouverture de cycle des monomères cyclopropane-1,1-dicarboxylates de dialkyle. Pour des températures comprises entre 30 et 60°C dans le THF ou entre 30 et 100°C dans le toluène, le mécanisme observé est celui d'une polymérisation anionique vivante qui conduit à des polymères présentant des indices de polymolécularité faibles et dont les Mn expérimentaux (mesurés par SEC et RMN 1H) sont en accord avec les valeurs théoriques. D'autres systèmes d'amorçage comme le carbazole ou des composés possédant un proton acide associés à ButP4 conduisent également à des polymères bien définis. Une étude cinétique montre que l'ordre interne en monomère est égal à 1 sur l'ensemble de la gamme de conversion. Le système d'amorçage thiophénol / ButP4 dans le THF présente une réactivité bien supérieure à celle du thiophénolate de sodium dans le DMSO qui est le système classique d'amorçage pour ce type de polymérisation. Différents agents de terminaison, comme l'acide chlorhydrique, le bromure d'allyle ou le bromure de propargyle, ont été utilisés pour terminer les réactions et ont conduit à l'obtention de polymères hétérotéléchéliques. D'autres dérivés de cyclopropanes présentant des substituants variés ont également été examinés. Ces résultats ouvrent de très intéressantes perspectives dans la préparation d'architectures complexes comme des copolymères à blocs, greffés ou en étoile. Les premières expériences de copolymérisation ont d'ailleurs été couronnées de succès. Afin d'obtenir de nouveaux canaux ioniques artificiels, différents monomères cyclopropane-1,1- dicarboxylates porteurs d'éthers-couronne ont été synthétisés. La polymérisation anionique par ouverture de cycle de ceux-ci a été étudiée en utilisant soit le thiophénolate de sodium soit le système thiophénol / ButP4 comme amorceur. Ces travaux ont également permis l'obtention d'un nouveau type de poly(éther-ester) qui s'est révélé intéressant comme perméabilisant membranaire. Les interactions des oligo(éther-ester)s avec des membranes modèles planes, des vésicules unilamellaires et des cellules ont été étudiées en collaboration avec des physiciens et des biologistes. Des résultats prometteurs en termes de transport d'ions ont été obtenus et sont présentés dans ce mémoire

Cette thèse décrit l’exploration de techniques de catalyse et de flux continu pour faciliter la fermeture de molécules cycliques tendues. En premier lieu, un catalyseur de palladium permet de fermer un hétérocycle aromatique tendu, la structure benzo[a]imidazo[2,1,5-c,d]indolizine.16 La tension de cycle contribue à donner au système  hautement délocalisé de ces molécules des propriétés photophysiques intéressantes, différentes de celles de leurs analogues non tendus.21,33 Il a été démontré que leur longueur d’onde d’émission maximale peut être modulée de manière prévisible en modifiant les groupes fonctionnels conjugués au système aromatique. Le potentiel d’application en biochimie de ces fluorophores à déplacement de Stokes élevé a été exploré en étiquetant deux protéines en milieu biocompatible. En second lieu, une version catalytique de la cycloaddition de Simmons-Smith a été optimisée. Dans cette transformation, une quantité catalytique d’un sel de zinc permet de former un carbénoïde hautement réactif à partir d’un composé aryldiazométhane. Ce carbénoïde peut réagir avec une grande variété d’alcènes pour former les arylcyclopropanes correspondants. Un catalyseur modifié permet même à la réaction d’avoir lieu en présence d’alcools primaires. Enfin, la manipulation des composés aryldiazométhanes utilisés dans la cyclopropanation décrite ci-haut peut s’avérer risquée vu la toxicité et l’instabilité de ces composés. Pour minimiser ces risques, une méthode pour générer et purifier ces réactifs en flux continu a été développée. De cette manière, le composé dangereux est consommé à mesure qu’il est généré, dans un système fermé. Un large éventail d’aryldiazométhanes peut être produit en solution dans un solvant non-coordinant. La compatibilité de ces solutions avec des systèmes catalytiques requérant des réactifs propres et secs a été démontrée. / This thesis describes the exploration of catalysis and continuous flow techniques towards the formation of strained cyclic molecules. First, a palladium catalyst enables the ring closure of a strained aromatic heterocycle, the benzo[a]imidazo[2,1,5-c,d]indolizine.16 Ring strain gives these molecule’s highly delocalized  system interesting photophysical properties that differ from those of unstrained analogs.21,33 Their emissive properties can be predictably modulated by modifying functional groups conjugated to the aromatic core. These high Stokes-shift fluorophores’ application potential in biochemistry was explored by the biocatalyzed labelling of two proteins in biocompatible media. Second, a catalytic version of the Simmons-Smith cycloaddition was optimized. In this transformation, a catalytic amount of zinc salt allows the formation of a highly reactive carbenoid from an aryldiazomethane precursor. This intermediate can then react with a variety of alkenes, forming the corresponding arylcyclopropanes. A modified catalyst even enables the reaction to proceed in the presence of a primary alcohol group. Finally, the handling of the aryldiazomethane precursors used in the above reaction can be hazardous due to these compound’s instability and toxicity. To minimise these risks, a method to synthesise and purify these reagents in continuous flow was developed. This way, the dangerous chemical is consumed as it is generated, in a closed system. A large array of aryldiazomethane solutions in a non-coordinating solvent can be produced. These solutions’ compatibility with sensitive catalytic systems requiring clean and dry reagents was demonstrated.

De par ses propriétés uniques, le motif cyclopropane est largement répandu dans les composés bioactifs et d’intérêt pharmaceutique. Des efforts d’envergure ont été déployés pour accéder directement à des cyclopropanes substitués. La recherche présentée dans cette thèse décrit de nouvelles méthodes de préparation de cyclopropanes polysubstitués et leur application pour la synthèse de bicyclo[1.1.0]butanes. Pour accéder à une variété de cis-iodocyclopropanes, une zinciocyclopropanation diastéréosélective a été développée en utilisant les réactifs hétéro-dihalocarbénoïdes récemment décrits par le groupe Charette. La procédure a été simplifiée, notamment en augmentant la concentration. L’utilisation de ces nouvelles conditions a permis d’élargir considérablement l’étendue et l’efficacité de la réaction. Bien que leur synthèse soit difficile, les petits systèmes carbobicycliques rigides possède une réactivité unique en tant qu'intermédiaires pour des molécules complexes. Les iodocyclopropanes cis issus du premier projet ont été utilisés pour la synthèse de bicyclo[1.1.0]butanes riches en électrons et substitués aux positions 2-, 2,2- et 2,4. Comme la nature et la position des substituants est opposées à celles des bicyclo[1.1.0]butanes précédemment développés, ces composés peu étudiés jusqu’à maintenant, ont une réactivité intéressante. À l'aide d'un précurseur de carbène diiodosilylméthylboronate, une gem-borosilylcyclopropanation organocatalysée et activée par la lumière visible a été développée et appliquée à de nombreux dérivés du styrène. Cette méthode a permis la préparation de borosilylcyclopropanes 1,1,2-tri- et 1,1,2,2-tétrasubstitués avec un excellent contrôle diastéréosélectif. Différentes réactions de post-fonctionnalisation soulignent la versatilité de cette nouvelle entité. En complément, une gem-borosilylcyclopropanation rapide et efficace médiée par micro-ondes sans catalyseur a été développée. Cette méthode est une alternative aux conditions développées en photochimie. / The cyclopropane moiety is prevalent in bioactive compounds and drug candidates due to its unique properties. Extensive effort has been made to develop straightforward access towards highly substituted cyclopropanes. The research presented in the thesis describes new methods for polysubstituted cyclopropanes and their application in the preparation of bicyclo[1.1.0]butanes. To access a variety of cis-iodocyclopropanes, a diastereoselective zincocyclopropanation using modified conditions was developed by applying hetero-dihalocarbenoids recently reported by the Charette group. The procedure increased the reaction concentration, streamlined the process, and improved the efficiency of the reaction. The substrate scope was significantly expanded using the newly developed conditions. Strained small carbobicyclic systems are valuable synthons for complex molecules despite their challenging synthesis. The cis-iodocyclopropanes resulting from the first project were applied in the synthesis of electron-rich 2–, 2,2– and 2,4–substituted bicyclo[1.1.0]butanes. Since the nature and the position of the substituents were opposite compared to previously developed bicyclo[1.1.0]butanes, the underexplored scaffolds exhibited different reactivity. The organocatalyzed visible-light mediated gem-borosilylcyclopropanation of styrene derivatives was developed using a diiodosilylmethylboronate carbene precursor. The method enabled the preparation of 1,1,2-tri– and 1,1,2,2–tetrasubstituted borosilylcyclopropanes with excellent diastereocontrol. Post-functionalization reactions highlighted the synthetic versatility of the novel entities. A catalyst-free microwave-assisted time-efficient gem-borosilylcyclopropanation reaction was complementary developed, offering an alternative to photochemistry.

Cycloisomerisierungen sind leistungsfähige Gerüstumlagerungen, die den atomökonomischen Aufbau komplexer molekularer Architekturen erlauben. Wir präsentieren hier eine ungewöhnliche Art der Cyclopropyl-Enin-Cycloisomerisierung, die den Prozess der Cycloisomerisierung mit der Aktivierung einer C-C Bindung in Cyclopropanen verbindet. Es wurde eine Vielzahl substituierter nicht-kanonischer tricyclischer Cyclobutane unter milden Bedingungen mit [(Ph3P)2Fe-(CO)(NO)]BF4 als Katalysator in guten bis exzellenten Ausbeuten und hoher Stereokontrolle synthetisiert.

Le développement ainsi que l’amélioration des différentes techniques de purification sont des défis importants pour la chimie d’aujourd’hui. Certaines des méthodes actuelles, tel que le greffage d’un réactif sur un support solide permettant d’accéder à un produit pur par simple filtration du milieu, comportent toutefois certains inconvénients. En effet, les propriétés de solubilité de ces polymères rendent la mise en œuvre des réactions plus difficiles. C’est dans ce contexte que le groupe du Pr. Charette a rapporté l’utilisation de réactifs liés à un sel de tétraarylphosphonium (TAP). Ces sels peuvent être solubilisés dans un solvant tel que le dichlorométhane et aisément retirés du milieu réactionnel par précipitation à l’aide d’éther diéthylique (Chapitre 1). L’un des objectifs de cette thèse a donc été lié à la découverte de deux méthodes complémentaires qui, jusqu’à présent, sont considérées comme des méthodes de choix pour la synthèse des sels de TAP fonctionnalisés (Chapitre 2). L’une d’entre elles est utilisée par Soluphase inc., une entreprise qui commercialise ces sels de TAP. L’efficacité des sels en tant que support dans la synthèse de petites molécules a été démontrée lors de la synthèse d’un produit naturel, la (–)-coniine (Chapitre 3). L’isolement des intermédiaires synthétiques instables par simple précipitation à l’aide d’un support de TAP a permis de rendre cette synthèse plus efficace que celle déjà connue. Dans le deuxième volet de cette thèse, plusieurs problèmes reliés à la synthèse de dérivés cyclopropaniques 1,1-disubstitués ont été étudiés. Ces derniers font partie intégrale de plusieurs produits naturels et de médicaments. Cependant, leur formation par une réaction de cyclopropanation d’alcènes utilisant des réactifs diazoïques possédant deux groupements de type accepteur n’est pas tâche facile (Chapitre 4). En effet, cette réaction souffre d’un faible contrôle diastéréosélectif. Par le fait même, très peu de méthodologies de synthèse ont rapporté l’utilisation de ce type de réactifs diazoïques dans des réactions de cyclopropanation stéréosélectives. L’étude du mécanisme de la réaction de cyclopropanation catalysée au Rh(II) a proposé des indices favorisant un modèle ayant des précédents dans la littérature (Chapitre 5). Ces études nous ont mené à la découverte de la «capacité trans-directrice» du groupement amide lors des réactions de cyclopropanation d’oléfines. Nous avons donc utilisé cette propriété afin de résoudre plusieurs problèmes rencontrés dans la littérature. Nous avons montré qu’elle permet l’accès à des dérivés cyclopropaniques possédant deux groupements carboxyliques géminaux avec des sélectivités élevées (Chapitre 6). Ces produits étaient accessibles que par des séquences synthétiques nécessitant plusieurs étapes. De plus, nous avons démontrés que ces nouveaux dérivés cyclopropaniques sont des outils synthétiques fort utiles dans la synthèse de produits naturels d’intérêt biologique. Cette formidable «capacité trans-directrice» du groupement amide nous a permi de résoudre le problème de la synthèse asymétrique de dérivés carboxyliques α-cyano cyclopropaniques (Chapitre 7). De plus, ce projet nous a menées à la découverte de l’effet de divers additif achiraux permettant d’augmenter la sélectivité dans certaines réactions. Cette réaction possède une vaste étendue et l’utilité de ces nouveaux dérivés cyclopropaniques a été démontrée par plusieurs transformations de groupements fonctionnels. / The development of new purification techniques is an important challenge for today’s academic and industrial chemists. Present methods in which a given reagent is linked to a solid support to facilitate recovery still have some issues. Indeed, the solubility properties of these supports, mainly polymers, are not always reliable. In this context, the group of Pr. Charette has recently reported the use of a tetraarylphosphonium salt (TAP) as a solubility control group. TAPs are soluble in solvents such dichloromethane and can be quantitatively precipitated by the addition of diethyl ether (Chapter 1). However, the preparation of these TAPs still remains a synthetic challenge. One of the goal of this thesis lead to the discovery of two complementary methods that are considered among the most versatile ways to access functionalized TAPs (Chapter 2). One of these methods is utilized by Soluphase Inc., which markets these salts. The efficiency of the TAP moiety as a solubility control group in the synthesis of small molecules has been demonstrated by the synthesis of (–)-coniine (Chapter 3). All of the synthetic intermediates were isolated by a simple precipitation/filtration sequence. The TAP-supported synthesis has proven to be more efficient than the unsupported one. The second part of this thesis has focused on the synthesis of different 1,1-disubstituted cyclopropanes. Such cyclopropanes are a common motif in many natural products and synthetic drugs. However, the cyclopropanation reaction between an alkene and a metal carbene bearing two acceptor groups still remains a synthetic challenge (Chapter 4). Indeed, this reaction suffers from a low level of diastereocontrol. Therefore, little data have been reported to date on the stereoselective cyclopropanation with such carbenes. Studying the Rh(II)-catalyzed cyclopropanation of alkenes, we have brought strong evidence in favor of a postulated model of this reaction (Chapter 5). This study has also led to the discovery of the «trans-directing ability» of the amide group in Rh(II)-catalyzed cyclopropanation. We have thus utilized this «trans-directing ability» of the amide group in the Rh(II)-catalyzed cyclopropanation to solve different problems observed in the literature. We first showed that it could enable the synthesis of 1,1-dicarboxy cyclopropanes (Chapter 6). Multi-step syntheses were previously necessary to access such products. We have also demonstrated that these new cyclopropanes are useful synthetic tools for the rapid synthesis of a variety of natural products and biologically active molecules. We have also used this «trans-directing ability» of the amide group in Rh(II)-catalyzed cyclopropanation to enable the synthesis of 1-cyano-1-carboxy cyclopropanes (Chapter 7). Achiral additives were found to increase the selectivity of different metal catalyzed cyclopropanation reactions. The wide scope and synthetic utility of these new cyclopropanes has been further demonstrated by several functional group transformations.