Les monocytes classiques (cMo) sont des phagocytes mononucléés circulant dans le sang et capables de migrer vers les tissus enflammés pour s’y différencier en monocytes inflammatoires, cellules dendritiques dérivées de monocytes (MoDC), macrophages (MoM) ou cellules myéloïdes suppressives. Selon le contexte physiopathologique, les cellules dérivées de cMo peuvent être bénéfiques ou néfastes. Dans l’infection par le cytomégalovirus murin (MCMV) leur rôle est controversé. Les divergences apparentes dans la littérature pourraient s’expliquer par l’utilisation de souches distinctes de souris ou de virus, l’étude d’organes différents, et la confusion existante sur l’identité et la plasticité de différents sous-types de cellules dérivées de cMo. Par des analyses transcriptionnelles, morphologiques et fonctionnelles, mon travail de thèse montre que, dans la rate de souris infectées par MCMV, les cMo se différencient simultanément en monocytes inflammatoires, MoDC et MoM. Cette différenciation est abrogée lorsque les cMo sont incapables de répondre aux interférons de type I (IFN-I), massivement produits dans les infections virales, qui boostent l’immunité intrinsèque antivirale et promeuvent l’activation des cellules immunitaires innées et adaptatives. La déplétion des cMo compromet le contrôle de l’infection et les réponses des cellules Natural Killer et des lymphocytes T CD8+. Mon travail montre que, dans les souris infectées par MCMV, les cMo se différencient, de manière dépendante de l’IFN-I, en trois sous-types cellulaires distincts qui contribuent à la fois au contrôle de la réplication virale et à la promotion de réponses immunitaires innées et adaptatives protectrices. / Classical monocytes (cMo) are mononuclear phagocytes mainly localized in the blood at steady state. Upon inflammation cMo migrate into inflamed tissues where they can differentiate in inflammatory monocytes, monocyte-derived dendritic cells (MoDC), monocyte-derived macrophages (MoM) or myeloid derived suppressor cells (MDSC). Depending on the physiopathological context, cMo-derived cells can be beneficial or detrimental. There are major discrepancies between published reports on the role of cMo during MCMV infection. This may be due to the use of distinct strains of mice or of virus, to the study of different organs, or to the confusion existing in the field regarding the identity and the plasticity of the different types of cMo-derived cells. During my PhD, by combining gene expression profiling, morphological, phenotypical and functional studies, I have shown that splenic cMo in MCMV-infected mice encompass cells that had simultaneously differentiated in vivo into either inflammatory monocytes, MoDC or MoM. This cMo differentiation is abrogated in the absence of responsiveness to type I interferons (IFN-I), which are highly produced during viral infections and boosting cell-intrinsic anti-viral immunity as well as promoting the activation of innate and adaptive immune responses. cMo depletion compromises the control of MCMV replication and the antiviral responses of Natural Killer cells and CD8+ T lymphocytes. My PhD work demonstrates that, in MCMV-infected mice, cMo differentiate, via an IFN-I-dependent pathway, into three distinct cell subtypes that are involved both in the control of MCMV replication and in the induction of protective innate and adaptive immunity.

Chez la souris, les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) et natural killer (NK) contribuent à la résistance contre les infections systémiques par les virus herpétiques tels que le cytomégalovirus murin (MCMV). Les pDC représentent la source majeure d’interférons de type I (IFN-I) lors d’une infection par le MCMV. Cette réponse est dépendante de MyD88 et des récepteurs de type Toll 7 et 9. D’autre part, les cellules NK, qui expriment le récepteur d’activation Ly49H, peuvent détecter et lyser les cellules infectées par le MCMV. La perte de l’une de ces réponses augmente la sensibilité à l’infection. Cependant, la façon dont ces réponses antivirales interagissent est mal connue. Chez l’homme, bien que les réponses dépendantes des IFN-I soient essentielles, MyD88 semble superflu pour l’immunité antivirale. Cependant, les mécanismes susceptibles de compenser l’absence de MyD88 chez l’homme sont inconnus. Il a été supposé que les souris déficientes pour MyD88 ne parvenaient pas à monter de réponse protectrice dépendante des IFN-I lors d’infections par le MCMV. Afin d’évaluer cela, nous avons comparé la résistance de souris déficientes pour MyD88, les récepteurs aux IFN-I (IFNAR) et/ou Ly49H lors de cette infection. La déplétion sélective des pDC ou l’absence de MyD88 diminue drastiquement la production d’IFN-I, mais n’empêche pas l’établissement d’une forte réponse aux IFN-I dans la rate. De plus, l’absence de MyD88, mais pas celle d’IFNAR, peut être compensée par l’activité antivirale des cellules NK dépendant de Ly49H. Par conséquent, chez la souris, MyD88 est redondant pour l’établissement d’une réponse splénique aux IFN-I lors d’une infection systémique par le MCMV. / In mice, plasmacytoid dendritic cells (pDC) and natural killer (NK) cells both contribute to resistance to systemic infections with herpes viruses including mouse Cytomegalovirus (MCMV). pDCs are the major source of type I IFN (IFN-I) during MCMV infection. This response requires pDC-intrinsic MyD88-dependent signaling by Toll-Like Receptors 7 and 9. Provided that they express appropriate recognition receptors such as Ly49H, NK cells can directly sense and kill MCMV-infected cells. The loss of any one of these responses has been reported to increase susceptibility to infection. However, the relative importance of these antiviral immune responses and how they are related remain unclear. In humans, while IFN-I responses are essential, MyD88 appears to be dispensable for antiviral immunity. However, the mechanisms that could compensate MyD88 deficiency in humans have not been elucidated. Moreover, it has been assumed, but not proven, that MyD88-deficient mice fail to mount protective IFN-I responses to systemic herpes virus infections. To address these issues, we compared resistance to MCMV infection between mouse strains deficient for MyD88, the IFN-I receptor (IFNAR) and/or Ly49H. We show that selective depletion of pDC or genetic deficiencies for MyD88 drastically decreased production of IFN-I, but not the protective antiviral responses mediated by these cytokines. Moreover, MyD88, but not IFNAR, deficiency could be compensated by Ly49H mediated antiviral NK cell responses. Thus, contrary to the current dogma, but consistent with the situation in humans, we conclude that, in mice, MyD88 is redundant for splenic IFN-I responses against a systemic herpes virus infection.