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Synthèse et études d'Oligonucléotides et de Peptides comportant un Complexe Photoactivable de Ruthénium(II).

Villien, Mathilde 16 March 2007 (has links) (PDF)
Les complexes de ruthénium(II) font l'objet d'un intérêt croissant en tant que photosondes du matériel génétique ou nouvelles drogues en photothérapie anti-cancéreuse. Les complexes contenant des ligands TAP (1,4,5,8-tétraazaphénanthrène) sont capables sous l'action d'une irradiation lumineuse, de génèrer spécifiquement un photoadduit avec la guanine. Cette photoréactivité constitue une stratégie prometteuse pour contrôler l'expression d'un gène. Toutefois, le manque de sélectivité de ce type de photoréaction bloque leur potentiel thérapeutique. <br />Afin de surmonter cet obstacle, nous avons attaché le complexe de ruthénium à l'extrémité d'un oligonucléotide. Cette approche repose sur l'utilisation des propriétés intrinsèques de reconnaissance spécifiques des oligonucléotides vis-à-vis d'une cible acide nucléique. Pour préparer les conjugués, nous avons utilisé la formation d'un lien éther d'oxime en mettant au point une méthode douce et efficace de conjugaison, optimisée dans des conditions conformes aux exigences physiologiques. Nous avons préparé différents conjugués à partir des complexes [Ru(TAP)3]2+ et [Ru(TAP)2Phen]2+, ancrés indifféremment à l'extrémité 3' ou 5' des oligonucléotides, afin d'en étudier le potentiel photochimique. En illuminant ces nouveaux conjugués dans le visible, nous avons mis en évidence la formation spécifique d'un photopontage entre une guanine de l'acide nucléique ciblé et le complexe de ruthénium. Nous avons également étendu notre procédé en ancrant le complexe [Ru(TAP)2Phen]2+ à des peptides vecteurs.
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Conception, Synthèse et Caractérisation de Nouveaux Systèmes de Guidage et de Vectorisation pour la Cancérologie

GARANGER, Elisabeth 27 June 2005 (has links) (PDF)
Sur-exprimée par les cellules endothéliales des néo-vaisseaux tumoraux, l'intégrine alphaV béta3 (aVb3) constitue une cible judicieuse pour atteindre les foyers tumoraux et empêcher la vascularisation des tumeurs. À ces fins, nos travaux ont été consacrés à la conception, la synthèse et la caractérisation biologique de nouveaux vecteurs synthétiques ciblant l'intégrine aVb3. Le squelette du vecteur est un cyclodécapeptide RAFT, présentant deux faces d'adressage indépendantes, permettant la séparation dans l'espace du domaine des ligands, assurant le ciblage du vecteur, de celui supportant les molécules à vectoriser. La fonction de ciblage est assurée par la présentation de quatre motifs cyclopentapeptidiques c[-RGDfK-], ligands de l'intégrine aVb3, greffés sur la face supérieure du RAFT. L'architecture multivalente a été synthétisée de manière convergente par formation de liens éthers d'oxime, stables in vitro et in vivo, grâce à des réactions chimiosélectives hautement efficaces. La conjugaison du vecteur RAFT(c[-RGDfK-])4 à diverses molécules de détection a permis d'étudier ses propriétés biologiques in vitro et in vivo. Son interaction avec les cellules HEK293(b3) induit le clustering des intégrines aVb3 et conduit à un phénomène d'endocytose récepteur-dépendante. Chez un modèle animal murin, le vecteur (Cy5)RAFT(c[-RGDfK-])4, administré par voie systémique, détecte des tumeurs localisées ou métastatiques. Pour accroître son efficacité anti-tumorale, nous avons conjugué notre vecteur à différentes drogues cytotoxiques. Le peptide (KLAKLAK)2, la doxorubicine et la chaîne A de la ricine ont été couplés par des liens disulfures favorisant leur libération intracellulaire.
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Conception de modèles de fibres amyloïdes et d'inhibiteurs de la fibrillogénèse

Ouberaï, Myriam 02 December 2008 (has links) (PDF)
Les peptides et protéines amyloïdes sont impliqués dans de nombreuses pathologies regroupées sous le terme d'amyloses. Ces protéines, dans des conditions encore mal connues, se replient en feuillets β croisés et s'assemblent en fibres. Afin de comprendre les principes physico-chimiques impliqués dans ce processus, nous avons conçu des modèles de fibres amyloïdes par la synthèse d'édifices peptidiques basés sur la séquence du peptide β amyloïde. Ils se composent de deux ou quatre fragments amyloïdes mutés, linéaires ou cyclisés, que nous avons liés à un châssis décapeptide cyclique. Ces édifices se replient en feuillets β croisés et s'assemblent en protofilaments de 5 à 6 nm de diamètre. A l'aide de la modélisation moléculaire, nous avons montré que le repliement en boucle de type brin β-boucle-brin β et la création d'un cœur hydrophobe sont nécessaires pour la formation des feuillets β croisés parallèles. Ces édifices sont des modèles très prometteurs pour la compréhension du mécanisme de formation des fibres amyloïdes.<br />Parmi les stratégies thérapeutiques développées récemment pour lutter contre les amyloses, l'inhibition de la formation des dépôts amyloïdes a été largement étudiée. Au cours de nos travaux, nous avons développé des inhibiteurs de la fibrillogénèse par la présentation de plusieurs exemplaires de molécules hydrophobes sur un cyclodécapeptide. Cette stratégie a pour but de créer une zone d'interaction avec le peptide β amyloïde suffisamment importante pour perturber son auto-association. Nous avons montré, par la réalisation d'expériences de polymérisation du peptide Aβ40, que ces composés sont des inhibiteurs très efficaces par comparaison avec les dérivés monomériques. Ces résultats confirment l'intérêt de cette stratégie pour interférer avec le phénomène de formation des fibres amyloïdes.
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Synthèse et caractérisation de mimes de surfaces d'interaction protéine-protéine par voie d'assemblage combinatoire sur châssis spatialement adressable

Plé, Sophie 12 January 2006 (has links) (PDF)
Le développement de molécules ciblant les surfaces d'interaction protéine-protéine constitue l'un des enjeux majeurs de la recherche scientifique académique et des industries pharmaceutiques de cette dernière décennie. A ces fins, nos travaux ont été consacrés à la conception, à la synthèse et à la caractérisation de nouveaux mimes de surfaces sur châssis. Le squelette de ce dernier est un cyclodécapeptide RAFT, pouvant présenter deux surfaces d'adressage indépendantes. La fonction de ciblage est assurée par la présentation de quatre peptides greffés par voie d'assemblage combinatoire sur la face supérieure du RAFT. De cette manière, il sera possible d'obtenir toutes les combinaisons de surfaces à partir des éléments constitutifs permettant un ciblage efficace des surfaces protéiques. L'architecture à présentation multiple a été synthétisée de manière convergente par formation hautement chimiosélective de liens éthers d'oximes, stables in vitro et in vivo. Nous avons synthétisé des substrats linéaires présentant certains motifs identiques ainsi que des substrats cycliques, contraints par la présence d'une liaison dissulfure, de séquences globalement identiques mis à part en deux positions où l'incorporation de résidus (Lys, Asp, Phe, Ser) leur confère des propriétés diverses (charges, natures...). L'utilisation de ces éléments s'inscrit dans deux approches de ciblage distinctes à savoir la réalisation de mimes de la surface de reconnaissance de l'hormone GnRH et la réalisation de surfaces pour un ciblage plus général de surfaces protéiques. L'utilisation des méthodes CLHP et LC-MS pour l'analyse des banques de produits obtenues a permis leur totale caractérisation. Enfin, la réalisation des premières évaluations biologiques sur ces mélanges vis-à-vis de plusieurs cibles (hormone GnRH, avidine, interface SHC-Grb2) a donné des résultats encourageants.

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